Second Edition, Revised and Expanded / Δεύτερη έκδοση, αναθεωρημένη και εκτεταμένη

edited by

Catherine A. Rice-Evans

King’s College London

London, England

Lester Packer

University of Southern California School of Pharmacy

Los Angeles, California

Εισαγωγή σειράς

Το οξυγόνο είναι ένας επικίνδυνος φίλος. Τα συντριπτικά στοιχεία δείχνουν ότι το οξειδωτικό στρες μπορεί να οδηγήσει σε τραυματισμό κυττάρων και ιστών. Ωστόσο, οι ίδιες ελεύθερες ρίζες που δημιουργούνται κατά τη διάρκεια του οξειδωτικού στρες παράγονται κατά τον φυσιολογικό μεταβολισμό και έτσι εμπλέκονται τόσο στην ανθρώπινη υγεία όσο και στην ασθένεια.

Οι ελεύθερες ρίζες είναι μόρια με περιττό αριθμό ηλεκτρονίων. Το περιττό ή ασύζευκτο ηλεκτρόνιο είναι εξαιρετικά αντιδραστικό καθώς προσπαθεί να ζευγαρώσει με ένα άλλο ελεύθερο ηλεκτρόνιο.

Οι ελεύθερες ρίζες παράγονται κατά τον οξειδωτικό μεταβολισμό και την παραγωγή ενέργειας στο σώμα.

Οι ελεύθερες ρίζες εμπλέκονται σε:

* Αντιδράσεις που καταλύονται από ένζυμα

* Μεταφορά ηλεκτρονίων στα μιτοχόνδρια

* Μεταβίβαση σήματος και γονιδιακή έκφραση

* Ενεργοποίηση πυρηνικών μεταγραφικών παραγόντων

* Οξειδωτικές βλάβες σε μόρια, κύτταρα και ιστούς

* Αντιμικροβιακή δράση ουδετερόφιλων και μακροφάγων

* Γήρανση και ασθένεια

Ο φυσιολογικός μεταβολισμός εξαρτάται από το οξυγόνο, μια ελεύθερη ρίζα. Μέσω της εξέλιξης, το οξυγόνο επιλέχθηκε ως ο τελικός δέκτης ηλεκτρονίων για την αναπνοή. Τα δύο ασύζευκτα ηλεκτρόνια του οξυγόνου περιστρέφονται προς την ίδια κατεύθυνση. Επομένως, το οξυγόνο είναι διριζικό, αλλά δεν είναι πολύ επικίνδυνη ελεύθερη ρίζα. Άλλα είδη ελεύθερων ριζών που παράγονται από οξυγόνο, όπως οι ρίζες υπεροξειδίου ή υδροξυλίου, που σχηματίζονται κατά τον μεταβολισμό ή από την ιονίζουσα ακτινοβολία είναι ισχυρότερα οξειδωτικά και επομένως είναι πιο επικίνδυνα.

Εκτός από την έρευνα για τις βιολογικές επιδράσεις αυτών των δραστικών ειδών οξυγόνου, η έρευνα για τα δραστικά είδη αζώτου έχει συγκεντρώσει δυναμική. Το ΝΟ ή το μονοξείδιο του αζώτου (νιτρικό οξείδιο), είναι μια ελεύθερη ρίζα που παράγεται από τη συνθάση του ΝΟ (NOS). Αυτό το ένζυμο ρυθμίζει τις φυσιολογικές αποκρίσεις όπως η αγγειοδιαστολή ή η σηματοδότηση στον εγκέφαλο. Ωστόσο, κατά τη διάρκεια της φλεγμονής, προκαλείται σύνθεση NOS (iNOS). Αυτό το iNOS μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την υπερπαραγωγή ΝΟ, προκαλώντας ζημιά. Πιο ανησυχητικό, ωστόσο, είναι το γεγονός ότι η περίσσεια του ΝΟ μπορεί να αντιδράσει με το υπεροξείδιο για να παράγει το πολύ τοξικό προϊόν υπεροξυνιτρίτη. Μπορεί να προκύψει οξείδωση λιπιδίων, πρωτεϊνών και DNA, αυξάνοντας έτσι την πιθανότητα τραυματισμού των ιστών.

Τόσο τα δραστικά είδη οξυγόνου όσο και τα είδη αζώτου εμπλέκονται στη φυσιολογική κυτταρική ρύθμιση στην οποία τα οξειδωτικά και η οξειδοαναγωγική κατάσταση είναι σημαντικά στη μεταγωγή σήματος. Το οξειδωτικό στρες θεωρείται όλο και περισσότερο ως κύριο συστατικό ανάντη στον καταρράκτη σηματοδότησης που εμπλέκεται στις φλεγμονώδεις αποκρίσεις, διεγείροντας το μόριο προσκόλλησης και την παραγωγή χημειοελκυστικών. Το υπεροξείδιο του υδρογόνου, το οποίο διασπάται για να παράγει ρίζες υδροξυλίου, μπορεί επίσης να ενεργοποιήσει τον NF-nB, έναν μεταγραφικό παράγοντα που εμπλέκεται στη διέγερση των φλεγμονωδών αποκρίσεων. Η υπερβολική παραγωγή αυτών των δραστικών ειδών είναι τοξική, ασκεί κυτταροστατικά αποτελέσματα, προκαλεί βλάβη στη μεμβράνη και ενεργοποιεί μονοπάτια κυτταρικού θανάτου (απόπτωση ή/και νέκρωση).

Σχεδόν όλες οι ασθένειες που έχουν εξεταστεί μέχρι στιγμής περιλαμβάνουν ελεύθερες ρίζες. Στις περισσότερες περιπτώσεις, οι ελεύθερες ρίζες είναι δευτερεύουσες στη διαδικασία της νόσου, αλλά σε ορισμένες περιπτώσεις οι ελεύθερες ρίζες είναι αιτιολογικές. Έτσι, υπάρχει μια λεπτή ισορροπία μεταξύ οξειδωτικών και αντιοξειδωτικών στην υγεία και τις ασθένειες. Η σωστή ισορροπία τους είναι απαραίτητη για τη διασφάλιση της υγιούς γήρανσης.

Ο όρος οξειδωτικό στρες υποδηλώνει ότι η αντιοξειδωτική κατάσταση των κυττάρων και των ιστών μεταβάλλεται από την έκθεση σε οξειδωτικά. Η κατάσταση οξειδοαναγωγής εξαρτάται επομένως από τον βαθμό στον οποίο τα συστατικά ενός κυττάρου βρίσκονται σε οξειδωμένη κατάσταση. Γενικά, το αναγωγικό περιβάλλον μέσα στα κύτταρα βοηθά στην πρόληψη της οξειδωτικής βλάβης. Σε αυτό το αναγωγικό περιβάλλον, οι δισουλφιδικοί δεσμοί (S-S) δεν σχηματίζονται αυθόρμητα, επειδή οι ομάδες σουλφυδρυλίου (SH) που διατηρούνται σε ανηγμένη κατάσταση εμποδίζουν την λανθασμένη αναδίπλωση ή τη συσσώρευση πρωτεΐνης. Αυτό το αναγωγικό περιβάλλον διατηρείται από τον οξειδωτικό μεταβολισμό και από τη δράση αντιοξειδωτικών ενζύμων και ουσιών όπως η γλουταθειόνη, η θειορεδοξίνη, οι βιταμίνες Ε και C και ένζυμα όπως η υπεροξειδική δισμουτάση (SOD), η καταλάση και οι εξαρτώμενες από το σελήνιο υδροϋπεροξειδάσες γλουταθειόνης και θειορεδοξίνης. που χρησιμεύουν για την απομάκρυνση των ενεργών ειδών οξυγόνου.

Αλλαγές στην κατάσταση οξειδοαναγωγής και εξάντληση των αντιοξειδωτικών συμβαίνουν κατά τη διάρκεια του οξειδωτικού στρες. Η κατάσταση οξειδοαναγωγής της θειόλης είναι ένας χρήσιμος δείκτης οξειδωτικού στρες, κυρίως επειδή ο μεταβολισμός και τα ένζυμα που εξαρτώνται από το NADPH διατηρούν την κυτταρική γλουταθειόνη (GSH) σχεδόν πλήρως σε μειωμένη κατάστασή της. Η οξειδωμένη γλουταθειόνη (δισουλφίδιο γλουταθειόνης, GSSG) συσσωρεύεται υπό συνθήκες έκθεσης σε οξειδωτικά, και αυτό αλλάζει την αναλογία οξειδωμένης προς ανηγμένη γλουταθειόνη, μια αυξημένη αναλογία υποδηλώνει οξειδωτικό στρες. Πολλοί ιστοί περιέχουν μεγάλες ποσότητες γλουταθειόνης, 2–4mM σε ερυθροκύτταρα ή νευρικούς ιστούς και έως 8mM στους ηπατικούς ιστούς. Τα αντιδραστικά είδη οξυγόνου και αζώτου μπορούν να αντιδράσουν άμεσα με τη γλουταθειόνη για να μειώσουν τα επίπεδα αυτής της ουσίας, του κύριου προληπτικού αντιοξειδωτικού του κυττάρου.

Οι τρέχουσες υποθέσεις ευνοούν την ιδέα ότι η μείωση του οξειδωτικού στρες μπορεί να έχει κλινικό όφελος. Οι ελεύθερες ρίζες μπορεί να υπερπαραχθούν ή να εξασθενήσουν οι άμυνες του φυσικού αντιοξειδωτικού συστήματος, με αποτέλεσμα πρώτα το οξειδωτικό στρες και στη συνέχεια να οδηγήσει σε οξειδωτικές βλάβες και ασθένειες. Παραδείγματα αυτής της διαδικασίας περιλαμβάνουν καρδιακές παθήσεις και καρκίνο. Η οξείδωση των ανθρώπινων λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας θεωρείται το πρώτο βήμα στην εξέλιξη και την τελική ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης, που οδηγεί σε καρδιαγγειακή νόσο. Η οξειδωτική βλάβη του DNA ξεκινά την καρκινογένεση.

Η επιτακτική υποστήριξη για τη συμμετοχή των ελεύθερων ριζών στην ανάπτυξη ασθενειών προέρχεται από επιδημιολογικές μελέτες που δείχνουν ότι η ενισχυμένη αντιοξειδωτική κατάσταση σχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο αρκετών ασθενειών. Η βιταμίνη Ε και η πρόληψη των καρδιαγγειακών παθήσεων είναι ένα αξιοσημείωτο παράδειγμα. Η αυξημένη αντιοξειδωτική κατάσταση σχετίζεται επίσης με μειωμένη συχνότητα καταρράκτη και καρκίνου και ορισμένες πρόσφατες αναφορές έχουν προτείνει αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ της αντιοξειδωτικής κατάστασης και της εμφάνισης ρευματοειδούς αρθρίτιδας και σακχαρώδους διαβήτη. Πράγματι, ο αριθμός των ενδείξεων στις οποίες τα αντιοξειδωτικά μπορεί να είναι χρήσιμα για την πρόληψη ή/και τη θεραπεία ασθενειών αυξάνεται.

Το οξειδωτικό στρες, αντί να είναι η κύρια αιτία της νόσου, είναι συχνότερα μια δευτερεύουσα επιπλοκή σε πολλές διαταραχές. Οι ασθένειες του οξειδωτικού στρες περιλαμβάνουν φλεγμονώδεις ασθένειες του εντέρου, ισχαιμία αμφιβληστροειδούς, καρδιαγγειακές παθήσεις και επαναστένωση, AIDS, ARDS και νευροεκφυλιστικές ασθένειες όπως το εγκεφαλικό επεισόδιο, η Νόσος του Parkinson και η Νόσος του Alzheimer. Τέτοιες ενδείξεις μπορεί να αποδειχθούν επιδεκτικές αντιοξειδωτικής αγωγής επειδή υπάρχει σαφής συμμετοχή οξειδωτικής βλάβης σε αυτές τις διαταραχές.

Σε αυτή τη νέα σειρά βιβλίων, θα είναι η σημασία του οξειδωτικού στρες σε ασθένειες που σχετίζονται με τα συστήματα οργάνων του σώματος τονίζεται με τη διερεύνηση των επιστημονικών στοιχείων και των ιατρικών εφαρμογών αυτής της γνώσης. Η σειρά θα τονίσει επίσης τα κύρια φυσικά αντιοξειδωτικά ένζυμα και αντιοξειδωτικές ουσίες όπως βιταμίνες E, A και C, φλαβονοειδή, πολυφαινόλες, καροτενοειδή, λιποϊκό οξύ και άλλα θρεπτικά συστατικά που υπάρχουν στα τρόφιμα και τα ποτά.

Το οξειδωτικό στρες είναι ένας υποκείμενος παράγοντας για την υγεία και τις ασθένειες. Όλο και περισσότερα στοιχεία δείχνουν ότι η σωστή ισορροπία μεταξύ οξειδωτικών και αντιοξειδωτικών εμπλέκεται στη διατήρηση της υγείας και της μακροζωίας και ότι η αλλαγή αυτής της ισορροπίας προς όφελος των οξειδωτικών μπορεί να οδηγήσει σε παθολογικές αποκρίσεις που προκαλούν λειτουργικές διαταραχές και ασθένειες. Αυτή η σειρά προορίζεται για ερευνητές στις βασικές βιοϊατρικές επιστήμες και κλινικούς γιατρούς. Η δυνατότητα για υγιή γήρανση και πρόληψη ασθενειών απαιτεί την απόκτηση περαιτέρω γνώσεων σχετικά με το πώς τα οξειδωτικά και τα αντιοξειδωτικά επηρεάζουν τα βιολογικά συστήματα.

Τα φλαβονοειδή και τα πλούσια σε φλαβονοειδή βοτανικά εκχυλίσματα αποτελούν όλο και περισσότερο αντικείμενο ενδιαφέροντος για επιστημονική έρευνα, συνέδρια στην επιστημονική κοινότητα, στη βιομηχανία φυτικών προϊόντων και συμπληρωμάτων διατροφής και στον καταναλωτή. Αυτό το ενδιαφέρον οδήγησε σε έρευνα που διερευνά τη μοριακή βάση της δράσης τους στην υγεία. Αυτό το βιβλίο “Flavonoids in Health and Disease, Second Edition, Revised and Expanded” υπογραμμίζει τις πρόσφατες εξελίξεις σε αυτόν τον ταχέως αναπτυσσόμενο τομέα μελέτης.

Lester Packer

Enrique Cadenas

Πρόλογος

Τα στοιχεία για συστατικά τροφίμων πλούσια σε φλαβονοειδή ως καρδιοπροστατευτικούς, νευροπροστατευτικούς και χημειοπροληπτικούς παράγοντες συσσωρεύονται σταθερά. Ωστόσο, οι μηχανισμοί δράσης τους δεν έχουν ακόμη διευκρινιστεί. Αν και υπάρχουν εκατοντάδες μόρια φλαβονοειδών στα διαιτητικά φυτά, τα κύρια συστατικά που ενδιαφέρουν σήμερα για τις ευεργετικές τους επιδράσεις στην υγεία είναι μέλη των οικογενειών φλαβονολών, φλαβανόλης, φλαβανόνης, ανθοκυανίνης και υδροξυκινναμικών, καθώς και ειδικές δομές στιλβενίου και χαλκόνης. Βασικά μόρια κοινού ενδιαφέροντος είναι τα συστατικά φλαβανόλης των σταφυλιών, του κρασιού και του τσαγιού (οικογένεια επικατεχινών / κατεχινών με τα ολιγομερή προκυανιδίνης και τους γαλατικούς εστέρες τους) σε σχέση με την καρδιοπροστασία, τα φλαβονοειδή των φρούτων των μούρων, ειδικά στο πλαίσιο της νευροπροστασίας. και φλαβανόνες εσπεριδοειδών και τις χημειοπροληπτικές ιδιότητες μιας ποικιλίας μορίων, συμπεριλαμβανομένων των συστατικών του πράσινου τσαγιού ρεσβερατρόλη και κερσετίνη. Επιπλέον, μια σειρά από πιο ασυνήθιστες πηγές φλαβονοειδών παρουσιάζονται και συζητούνται ως πιθανά μόρια μολύβδου ή προ-θρεπτικά για το μέλλον.

Το “Flavonoids in Health and Disease, Second Edition, Revised and Expanded”, αντικατοπτρίζει τις σημαντικές προόδους που έγιναν σε αυτόν τον συναρπαστικό τομέα έρευνας τα τελευταία 5 χρόνια και τη συμμετοχή των φλαβονοειδών και των φαινολικών ενώσεων σε βιοχημικές, φυσιολογικές και φαρμακολογικές διεργασίες που εμπλέκονται σε ασθένειες πρόληψη. Συγκεκριμένα, το πεδίο έχει αποκτήσει μεγάλη δυναμική μέσω της γνώσης ότι τα φλαβονοειδή τροποποιούνται κατά την απορρόφηση από το λεπτό έντερο, μέσω της σύζευξης και του μεταβολισμού και από το παχύ έντερο, μέσω των δράσεων της μικροχλωρίδας του παχέος εντέρου και από τον επακόλουθο ηπατικό μεταβολισμό των συστατικών που απορροφώνται. Έτσι, οι φλαβονοειδείς μορφές που φτάνουν στα κύτταρα και τους ιστούς μετά την έξοδο από το γαστρεντερικό σωλήνα είναι χημικά, βιολογικά και, σε πολλές περιπτώσεις, λειτουργικά διακριτές από τις διατροφικές μορφές, τέτοια χαρακτηριστικά στα οποία βασίζονται οι βιοδραστηριότητες τους. Αυτή η νέα έκδοση εξετάζει και ενημερώνει διεξοδικά αυτές τις πτυχές. Επιπλέον, εξετάζεται η τρέχουσα σκέψη και τα στοιχεία για τους τρόπους δράσης των in vivo μορφών μεταβολιτών φλαβονοειδών, ιδιαίτερα υπό συνθήκες οξειδωτικού στρες. Είναι σαφές από τις μελέτες που αναφέρονται στη βιβλιογραφία από την πρώτη έκδοση ότι το όραμα των φλαβονοειδών που λειτουργούν ως αντιοξειδωτικά που δωρούν υδρογόνο in vivo υποχωρεί και ότι η “αντιοξειδωτική τους ικανότητα” να προστατεύει κύτταρα και ιστούς από το οξειδωτικό στρες είναι πιο πιθανό να μέσω των επιρροών τους στα μονοπάτια μεταγωγής σήματος και στην έκφραση γονιδίων, τους βασικούς πιθανούς τρόπους δράσης αυτών των συναρπαστικών φυσιολογικών μορίων. Όλες αυτές οι πτυχές διερευνώνται σε αυτόν τον τόμο.

Επιπλέον, το βιβλίο παρέχει μια διεξοδική ενημέρωση σχετικά με τα φλαβονοειδή και φαινολικά προφίλ των διαιτητικών φυτών και βοτάνων και τις προόδους που έγιναν στην ανάλυση αυτών των μορίων στο περιβάλλον του φυτού, στα χημικά συστήματα, στην αλληλεπίδραση με τα κύτταρα και in vivo σε βιολογικά υγρά.

Catherine A. Rice-Evans

Lester Packer

Περιεχόμενα

Μέρος Ι. Εμφάνιση και ανάλυση

• 1. Φαινολικά οξέα σε φρούτα και λαχανικά, Annie Fleuriet and Jean-Jacques Macheix
• 2. Φλαβονοειδή σε βότανα, Piergiorgio Pietta, Claudio Gardana and Annamaria Pietta
• 3. Η σχέση μεταξύ της φαινολικής σύνθεσης και της αντιοξειδωτικής δράσης των φρούτων και των λαχανικών, Anna R. Proteggente, Sheila Wiseman, Frans H. M. M. van de Put and Catherine A. Rice-Evans

Μέρος II. Χαρακτηρισμός, χημικές και βιολογικές ιδιότητες

• 4. Εφαρμογές τεχνικών ανάλυσης και αναγνώρισης φλαβονοειδών: Ισοφλαβόνες (Phytoestrogens) και 3-δεοξυανθοκυανίνες, Ewald E. Swinny and Kenneth R. Markham
• 5. Σύνθεση, ταυτοποίηση, ποσοτικοποίηση και χημική αντιδραστικότητα μεθυλιωμένων φλαβαν-3-ολών, Cecile Cren-Olive and Christian Rolando
• 6. Διερεύνηση των φλαβονοειδών και των μορφών του μεταβολίτη in vivo με χρήση φασματομετρίας μάζας σε συνδυασμό, Gunter G. C. Kuhnle
• 7. Επιδράσεις των φλαβονοειδών στην οξείδωση των λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας και της αθηροσκλήρωσης, Michael Aviram and Bianca Fuhrman

Μέρος III. Κυτταρικές αλληλεπιδράσεις in vivo και in vitro

• 8. Φυτοχημικά και γήρανση του εγκεφάλου: Μια πολλαπλότητα επιδράσεων, Kuresh A. Youdim and James A. Joseph
• 9. Φλαβονοειδή: Νευροπροστατευτικοί παράγοντες, διαμόρφωση μετατροπής σήματος κινάσης MAP που προκαλείται από οξειδωτικό στρες, Hagen Schroeter and Jeremy P. E. Spencer
• 10. Μιτοχονδριακές Δράσεις Φλαβονοειδών και Ισοφλαβονοειδών, Clinton S. Boyd and Enrique Cadenas
• 11. Γονιδιακή διαμόρφωση των κυττάρων HaCaT που προκαλείται από εκχύλισμα φλοιού πεύκου, Bertrand Henri Rihn and Claude Saliou
• 12. Κυτοπροστατευτικά και κυτταροτοξικά αποτελέσματα των φλαβονοειδών, Jeremy P. E. Spencer, Hagen Schroeter and Catherine A. Rice-Evans

Μέρος IV. Απορρόφηση, μεταβολισμός και βιοδιαθεσιμότητα

• 13. Κατανόηση της βιοδιαθεσιμότητας των φλαβονοειδών μέσω μελετών σε κύτταρα Caco-2, Thomas Walle, Richard A. Walgren, U. Kristina Walle, Alema Galijatovic, and Jaya b. Vaidyanathan
• 14. Μεταβολισμός στο λεπτό έντερο και στον γαστρεντερικό σωλήνα, Jeremy P. E. Spencer, Surjit Kaila Singh Srai and Catherine A. Rice-Evans
• 15. Απορρόφηση γλυκοσιδών κερσετίνης, Andrea J. Day and Gary Williamson
• 16. Βιοδιαθεσιμότητα των μονομερών φλαβανόλης, Jennifer L. Donovan and Andrew L. Waterhouse
• 17. Απορρόφηση και μεταβολισμός των υδροξυκινναμικών, Andreas R. Rechner

(το βιβλίο σε μορφή αρχείου PDF)