(Αναδημοσίευση με μετάφραση από: Fundación CANNA, “HHC. The past and the future of synthetic cannabinoid” https://www.fundacion-canna.es/en/hhc-past-and-future-synthetic-cannabinoid )
Ήταν ένα μακρύ ταξίδι μέχρι σήμερα, το 2023, αλλά μάθαμε πώς να αλλάξουμε μια προγονική σχέση με την Cannabis sativa L., σε μια αρθρωμένη, τεκμηριωμένη επιστήμη. Δεδομένου ότι τα πρώτα κανναβινοειδή απομονώθηκαν στη δεκαετία του ’40[1], προχωρήσαμε με μια αργή και σταθερή πρόοδο.
[1] US 2419937, Adams R, “Marihuana active compounds” (Ενεργά συστατικά της κάνναβης), issued 6 May 1947. https://patents.google.com/patent/US2419937A/en
Πρώτον, ο προσδιορισμός της δομής της THC και της CBD στη δεκαετία του ’70[2][3][4], και στη συνέχεια η ανακάλυψη και κωδικοποίηση του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος στα τέλη της δεκαετίας του ’80, η οποία τελειοποιήθηκε στις αρχές της δεκαετίας του ’90[5][6]. Στις μέρες μας, εγκαταλείπουμε οριστικά τα μαύρα χρόνια της κυβερνητικής απαγόρευσης και μπαίνουμε σε μια εποχή διαφάνειας και γνώσης.
[2] Sumner Burstein “Cannabidiol (CBD) and its analogs: a review of their effects on inflammation” (Κανναβιδιόλη (CBD) και τα ανάλογα της: ανασκόπηση των επιπτώσεών τους στη φλεγμονή) Bioorg Med Chem. 2015 Apr 1;23(7):1377-85.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25703248/
Περίληψη
“Απομονώθηκε για πρώτη φορά από την κάνναβη το 1940 από τον Roger Adams, η δομή της CBD δεν είχε αποσαφηνιστεί πλήρως μέχρι το 1963. Μεταγενέστερες μελέτες κατέληξαν στην δήλωση ότι η THC ήταν η ‘ενεργή’ αρχή της κάνναβης και η έρευνα στη συνέχεια επικεντρώθηκε κυρίως σε αυτήν προς τον εικονικό αποκλεισμό της CBD. Αυτό αναμφίβολα οφειλόταν στην πεποίθηση ότι η δραστηριότητα σήμαινε ψυχοδραστηριότητα που έδειξε η THC και όχι η CBD. Εκ των υστέρων, αυτό πρέπει να θεωρηθεί ατυχές, καθώς ορισμένες δράσεις της CBD με δυνητικό θεραπευτικό όφελος υποβαθμίστηκαν για πολλά χρόνια. Σε αυτήν την ανασκόπηση, η προσοχή θα επικεντρωθεί στις επιπτώσεις της CBD στην ευρεία περιοχή της φλεγμονής όπου φαίνεται πιθανό να αναπτυχθούν τέτοια οφέλη. Τα θέματα που καλύπτονται σε αυτήν την κριτική είναι: η φαρμακευτική χημεία της CBD, η δέσμευση υποδοχέα CBD που εμπλέκεται στον έλεγχο της φλεγμονής, τα γεγονότα σηματοδότησης που δημιουργούνται από την CBD, τα κατάντη συμβάντα που επηρεάζονται από την CBD (γονιδιακή έκφραση και μεταγραφή), λειτουργικές επιδράσεις που αναφέρθηκαν για CBD και συνδυασμένη θεραπεία THC συν CBD”.
[3] R Mechoulam, Y Gaoni “A total synthesis of dl-delta-1-tetrahydrocannabinol, the active constituent of hashish” (Συνολική σύνθεση της dl-δέλτα-1-τετραϋδροκανναβινόλης, το δραστικό συστατικό του χασίς) J Am Chem Soc. 1965 Jul 20;87:3273-5.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14324315/
[Δεν διατίθεται περίληψη]
[4] Roger G Pertwee “Cannabinoid pharmacology: the first 66 years” (Φαρμακολογία κανναβινοειδών: τα πρώτα 66 χρόνια) Br J Pharmacol. 2006 Jan;147(Suppl 1):S163–S171.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1760722/
Περίληψη
“Η έρευνα στη φαρμακολογία μεμονωμένων κανναβινοειδών που ξεκίνησε τη δεκαετία του ‘40, αρκετές δεκαετίες μετά την πρώτη ανίχνευση της παρουσίας ενός κανναβινοειδούς στην κάνναβη, εξετάζεται συνοπτικά. Περιγράφεται επίσης πώς αυτή η φαρμακολογική έρευνα οδήγησε στην ανακάλυψη κανναβινοειδών υποδοχέων CB1 και CB2 και ενδογενών συνδετών για αυτούς τους υποδοχείς, στην ανάπτυξη εκλεκτικών αγωνιστών και ανταγωνιστών CB1- και CB2 και στη συνειδητοποίηση ότι το ενδογενές κανναβινοειδές σύστημα έχει σημαντικούς ρόλους τόσο για την υγεία όσο και για τις ασθένειες και ότι οι ουσίες που μιμούνται, αυξάνουν ή εμποδίζουν τις δράσεις των ενδογενώς απελευθερωμένων κανναβινοειδών πρέπει να έχουν σημαντικές θεραπευτικές εφαρμογές. Προσδιορίζονται ορισμένοι στόχοι για μελλοντική έρευνα”.
[5] W A Devane, F A Dysarz 3rd, M R Johnson, L S Melvin, A C Howlett “Determination and characterization of a cannabinoid receptor in rat brain” (Προσδιορισμός και χαρακτηρισμός ενός κανναβινοειδούς υποδοχέα σε εγκέφαλο αρουραίου) Mol Pharmacol. 1988 Nov;34(5):605-13.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2848184/
Περίληψη
“Αναφέρεται ο προσδιορισμός και ο χαρακτηρισμός ενός υποδοχέα κανναβινοειδών από τον εγκέφαλο. Ένα βιολογικά ενεργό δικυκλικό κανναβινοειδές αναλγητικό CP-55,940 επισημάνθηκε με τρίτιο με υψηλή ειδική δραστηριότητα. Δημιουργήθηκαν συνθήκες σύνδεσης με μεμβράνες P2 εγκεφάλου αρουραίου και συναπτοσώματα. Το βέλτιστο pH ήταν μεταξύ 7 και 8 και η ειδική δέσμευση μπορούσε να εξαλειφθεί με θέρμανση των μεμβρανών στους 60 βαθμούς. Η σύνδεση με τις μεμβράνες Ρ2 ήταν γραμμική εντός της περιοχής από 10 έως 50 μικρογραμμάρια πρωτεΐνης/ml. Η ειδική δέσμευση (που ορίζεται ως ολική δέσμευση εκτοπισμένη από 1 μικροΜ δέλτα 9-τετραϋδροκανναβινόλης (δέλτα 9-THC) ή 100 ηΜ δεσακετυλλεβονανταδόλης) ήταν κορεσμένη. Η Kd που προσδιορίστηκε από την ανάλυση Scatchard ήταν 133 pM και η Bmax για τις μεμβράνες P2 του φλοιού αρουραίου ήταν 1,85 pmol/mg πρωτεΐνης. Ο συντελεστής Hill για [3H]CP-55,940 προσέγγιζε το 1, υποδεικνύοντας ότι, υπό τις συνθήκες της δοκιμασίας, προσδιορίστηκε μια μεμονωμένη κατηγορία θέσεων δέσμευσης που δεν εμφάνιζε συνεργατικότητα. Η δέσμευση ήταν ταχεία (kon περίπου 2,6 x 10(-4) pM-1 min-1) και αναστρέψιμη (koff περίπου 0,016 min-1) και (koff μεγαλύτερη από 0,06 min-1). Οι δύο τιμές Kd υπολογίστηκαν από τις κινητικές σταθερές περίπου 55 pM και ξεπέρασαν τα 200 pM, αντίστοιχα. Η δέσμευση του συνδέτη αγωνιστή [3H]CP-55,940 μειώθηκε από το μη υδρολυόμενο ανάλογο GTP γουανυλυλιμιδοδιφωσφορικό. Το νουκλεοτίδιο γουανίνης προκάλεσε μια πιο γρήγορη διάσταση του συνδέτη από τη θέση δέσμευσης, σύμφωνα με μια αλλοστερική ρύθμιση του υποτιθέμενου υποδοχέα από μια πρωτεΐνη G. Η δέσμευση ήταν επίσης ευαίσθητη σε MgCl2 και CaCl2. Η δέσμευση του [3H]CP-55,940 αντικαταστάθηκε από τα κανναβινοειδή φάρμακα με την ακόλουθη σειρά ισχύος: CP-55,940 μεγαλύτερη από ή ίση με δεσακετυλλεβοναντραδόλη μεγαλύτερη από 11-OH-δέλτα 9-THC = δέλτα 9-THC μεγαλύτερη από κανναβινόλη. Η κανναβιδιόλη και η κανναβιγερόλη εκτόπισαν το [3H]CP-55,940 κατά λιγότερο από 50% σε συγκεντρώσεις 1 μικροΜ. Το (-)-ισομερές του CP-55,940 εκτοπίστηκε με 50 φορές μεγαλύτερη ισχύ από το (+)-ισομερές. Αυτή η φαρμακολογία είναι συγκρίσιμη τόσο με την αναστολή της αδενυλικής κυκλάσης in vitro όσο και με την αναλγητική δράση αυτών των ενώσεων in vivo. Τα κριτήρια για έναν υψηλής συγγένειας, στερεοεκλεκτικό, φαρμακολογικά διακριτό κανναβινοειδή υποδοχέα στον εγκεφαλικό ιστό έχουν εκπληρωθεί”.
[6] W A Devane, L Hanus, A Breuer, R G Pertwee, L A Stevenson, G Griffin, D Gibson, A Mandelbaum, A Etinger, R Mechoulam “Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor” (Απομόνωση και δομή ενός συστατικού του εγκεφάλου που συνδέεται με τον κανναβινοειδή υποδοχέα) Science. 1992 Dec 18;258(5090):1946-9.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1470919/
Περίληψη
“Το αραχιδονυλαιθανολαμίδιο, ένα παράγωγο αραχιδονικού οξέος στον εγκέφαλο χοίρου, αναγνωρίστηκε σε μια εξέταση για ενδογενείς συνδέτες για τον κανναβινοειδή υποδοχέα. Η δομή αυτής της ένωσης, η οποία έχει ονομαστεί ‘ανανδαμίδιο’, προσδιορίστηκε με φασματοσκοπία μάζας και φασματοσκοπία πυρηνικού μαγνητικού συντονισμού και επιβεβαιώθηκε με σύνθεση. Το ανανδαμίδιο ανέστειλε την ειδική δέσμευση ενός ραδιοσημασμένου κανναβινοειδούς ανιχνευτή σε συναπτοσωμικές μεμβράνες με τρόπο χαρακτηριστικό των ανταγωνιστικών υποκαταστατών και παρήγαγε μια εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση αναστολή της ηλεκτρικά προκαλούμενης απόκρισης σύσπασης στο αγγείο του ποντικού, μια χαρακτηριστική επίδραση των ψυχοτρόπων κανναβινοειδών. Αυτές οι ιδιότητες υποδηλώνουν ότι το ανανδαμίδιο μπορεί να λειτουργεί ως φυσικός συνδέτης για τον κανναβινοειδή υποδοχέα”.
Εικ.1 Χρονοδιάγραμμα της σχετικής προόδου στην κατανόηση των κανναβινοειδών
Σήμερα, μπορούμε να κατανοήσουμε το σύστημα κανναβινοειδών με μεγάλη λεπτομέρεια. Γνωρίζουμε τη δομή, την κατανομή και, εν μέρει, τον ρόλο των υποδοχέων CB1 και CB2[7], και μπορούμε να παράγουμε και να δοκιμάσουμε έναν ατελείωτο αριθμό ενώσεων ικανών να τους δεσμεύουν ή/και να τους ενεργοποιούν.
[7] “The Endocannabinoid System” (Το Ενδοκανναβινοειδές Σύστημα) https://www.fundacion-canna.es/en/endocannabinoid-system
Τα συνθετικά κανναβινοειδή και οι κανναβομιμητικές ενώσεις έχουν δοκιμαστεί εκτενώς τα τελευταία 15 χρόνια και η τοξικότητα τους αναφέρεται σε όλο τον κόσμο[8].
[8] “Synthetic cannabinoids” (Συνθετικά κανναβινοειδή) https://www.fundacion-canna.es/en/synthetic-cannabinoids
Ίσως να γνωρίζεις / θυμάσαι την περίπτωση των “Spice” και “K2”: μείγματα βοτάνων ή φυτικού υλικού που διατέθηκαν στο εμπόριο στην ΕΕ και τις ΗΠΑ στα τέλη της δεκαετίας του ’00. Το μείγμα που βρέθηκε στο Spice, το οποίο δεν περιελάμβανε καν Cannabis Sativa L. ήταν ντοπαρισμένο με ένα ευρύ φάσμα συνθετικών ενώσεων όπως CP 47,497, HU-210 και JWH-018[9].
[9] “Συνθετική κάνναβη (K2/Spice)” https://cannalib.eu/sintetiki-kannabi-k2-spice/
Εικ. 2 Μερικές από τις ψυχοδραστικές ενώσεις που απομονώνονται στο Spice και άλλα εμποτισμένα με συνθετικά μείγματα βοτάνων
Αυτές οι ενώσεις έχουν ιδιότητες που ξεπερνούν αυτές της THC και μπορούν να δημιουργήσουν μακροχρόνια ψυχεδελικά αποτελέσματα. Η κατανάλωση μιγμάτων τύπου Spice προκαλεί δυσάρεστους εθισμούς, χειρότερους από την σχετικά απλή ψυχοεπίδραση της THC και αυτοί οι εθισμοί έχουν ως συνέπεια επίμονα ψυχιατρικά και νευρικά προβλήματα[9].
[9] Max Spaderna, Peter H Addy, Deepak Cyril D’Souza “Spicing thing up: Synthetic cannabinoids” (Spice: Συνθετικά κανναβινοειδή) Psychopharmacology (Berl). 2013 Aug;228(4):525–540.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3799955/
Περίληψη
“Λογική: Πρόσφατα, προϊόντα που περιέχουν συνθετικά κανναβινοειδή, τα οποία συλλογικά αναφέρονται ως Spice, χρησιμοποιούνται όλο και περισσότερο για ψυχαγωγία.
Στόχοι: Εξετάζονται η διαθεσιμότητα, οι οξείες υποκειμενικές επιδράσεις – συμπεριλαμβανομένων των αυτοαναφορών που δημοσιεύονται στο Erowid – η εργαστηριακή ανίχνευση, η πιθανότητα εθισμού και οι ρυθμιστικές προκλήσεις του φαινομένου Spice.
Αποτελέσματα: Το Spice πωλείται με το πρόσχημα του ποτ πουρί ή του θυμιάματος. Σε αντίθεση με την THC, τα συνθετικά κανναβινοειδή που υπάρχουν στο Spice είναι υψηλής δραστικότητας, υψηλής αποτελεσματικότητας, πλήρεις αγωνιστές με υποδοχείς κανναβινοειδών. Δεδομένου ότι η τυπική τοξικολογία ούρων δεν εξετάζει τα συνθετικά κανναβινοειδή στο Spice, χρησιμοποιείται συχνά από όσους θέλουν να αποφύγουν τον εντοπισμό χρήσης ουσιών. Αυτές οι ενώσεις δεν έχουν ακόμη υποβληθεί σε αυστηρές δοκιμές σε ανθρώπους. Οι οξείες ψυχοδραστικές επιδράσεις περιλαμβάνουν αλλαγές στη διάθεση, το άγχος, την αντίληψη, τη σκέψη, τη μνήμη και την προσοχή. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν άγχος, διέγερση, πανικό, δυσφορία, ψύχωση και παράξενη συμπεριφορά. Τα αποτελέσματα της ψύχωσης που σχετίζονται με το Spice παρέχουν πρόσθετα δεδομένα που συνδέουν τα κανναβινοειδή και την ψύχωση. Τα ανεπιθύμητα συμβάντα που απαιτούν παρέμβαση από τα Κέντρα Ελέγχου Δηλητηριάσεων, τις αρχές επιβολής του νόμου, τους ανταποκριτές έκτακτης ανάγκης και τα νοσοκομεία, αυξάνονται. Παρά τους νόμους που απαγορεύουν την παρασκευή, διανομή και πώληση προϊόντων Spice, οι παρασκευαστές αντικαθιστούν τις απαγορευμένες ενώσεις με νεότερα συνθετικά κανναβινοειδή που δεν απαγορεύονται.
Συμπεράσματα: Υπάρχει επείγουσα ανάγκη για καλύτερη έρευνα σχετικά με τις επιδράσεις των συνθετικών κανναβινοειδών για να βοηθηθούν οι κλινικοί γιατροί να διαχειριστούν τις ανεπιθύμητες ενέργειες και να κατανοήσουν καλύτερα τη φαρμακολογία των κανναβινοειδών στους ανθρώπους. Τα αναφερόμενα αποτελέσματα ψύχωσης που σχετίζονται με συνθετικά κανναβινοειδή συμβάλλουν στη συνεχιζόμενη συζήτηση σχετικά με τη συσχέτιση μεταξύ κανναβινοειδών και ψύχωσης. Τέλος, τα τεστ ανίχνευσης φαρμάκων για συνθετικά κανναβινοειδή πρέπει να γίνουν κλινικά διαθέσιμα”.
Έτσι, μεταξύ 2009 και 2012, οι περισσότερες χώρες της ΕΕ και οι ΗΠΑ ενέκριναν νόμους για τον περιορισμό ή την απαγόρευση των συνθετικών κανναβινοειδών και, στις μέρες μας, τα μείγματα τύπου Spice περιορίζονται στις ψηφιακές παράνομες αγορές.
Η απαγόρευση του Spice έχει επισημάνει μια αδυναμία στο διεθνές σύστημα: τα κανναβινοειδή μπορεί να απαγορευθούν ένα προς ένα, αλλά είναι σχεδόν αδύνατο να γενικευτούν οι δομές τους (υπάρχουν τουλάχιστον 5 ομάδες κανναβιμιμητικών ενώσεων) και να αποτραπεί η σύνθεση νέων ενώσεων που αλληλεπιδρούν με τους CB1 και CB2. Εν τω μεταξύ, οι αγορές εξελίχθηκαν αλλά, το 2022, η κατάσταση άρχισε να επαναλαμβάνεται.
Τι είναι η HHC;
Η HHC (hexahydrocannabinol / εξαϋδροκανναβινόλη) είναι ένα σπάνιο φυτοκανναβινοειδές, που απομονώθηκε και χαρακτηρίστηκε στις πρώτες μελέτες της δεκαετίας του ’40.
Παράλληλα με την προσπάθεια εκχύλισης και συμπύκνωσης της HHC σε εκχυλίσματα κανναβινοειδών, η HHC είναι προϊόν άμεσης υδρογόνωσης των ισομερών THC (Δ8-Δ9-Δ10) που συγκλίνουν σε ένα μόνο ρακεμικό μείγμα[10].
[10] “Racemic mixture” (Ρακεμικό μείγμα): Στη χημεία, ένα ρακεμικό μείγμα ή ρακεμικό, είναι ένα που έχει ίσες ποσότητες αριστερόστροφων και δεξιόστροφων εναντιομερών ενός χειρόμορφου μορίου ή άλατος. Τα ρακεμικά μείγματα είναι σπάνια στη φύση, αλλά πολλές ενώσεις παράγονται βιομηχανικά ως ρακεμικά. https://en.wikipedia.org/wiki/Racemic_mixture
Η διαφορά μεταξύ HHC και THC ως προς τον βασικό τύπο είναι ελάχιστη, αλλά η προσθήκη ενός μορίου υδρογόνου (2 άτομα) αφαιρεί το ακόρεστο στον δευτερεύοντα δακτύλιο, επιτρέποντας μια πιο εύκαμπτη δομή.
Εικ.3 HHC και μερικά κοινά παράγωγα σε σύγκριση με το THCA
Η ίδια η υδρογόνωση έχει κωδικοποιηθεί σε πολυάριθμα διπλώματα ευρεσιτεχνίας[11][12] και έγγραφα και βασίζεται στις καταλυτικές ιδιότητες των μετάλλων πλούσιων σε ηλεκτρόνια, ικανά για αναστρέψιμες προσθήκες και απαλοιφές red/ox.
[11] US 9694040B2, Scialdone MA, “Hydrogenation of cannabis oil” (Υδρογόνωση του ελαίου κάνναβης), Research Grow Labs. https://patents.google.com/patent/US9694040B2/en
[12] US 10071127B2, Scialdone MA, “Hydrogenation of cannabis oil” (Υδρογόνωση του ελαίου κάνναβης), Research Grow Labs. https://patents.google.com/patent/US10071127B2/en
Στις κατάλληλες συνθήκες, οι ενώσεις Ni, Pt, Pd κλπ., μπορούν να σπάσουν τον δεσμό H-H του μορίου διυδρογόνου (οξειδωτική προσθήκη), να συνδεθούν στο υπόστρωμα (στην περίπτωσή μας ισομερές THC), να μεταφέρουν τα άτομα υδρογόνου στο δεσμευμένο υπόστρωμα και αποσπώνται μέσω αναγωγικής εξάλειψης.
Ανάλογα με την καθαρότητα του μίγματος αντίδρασης (φανταζόμαστε ένα μίγμα ισομερών THC) και την επιλογή του συγκεκριμένου καταλύτη (PtO2 και Pt/C), η αντίδραση προχωρά, δημιουργώντας καθαρά ένα ρακεμικό μείγμα εναντιομερών: 9R και 9S HHC.
Τα 9R-HHC και 9S-HHC έχουν την ίδια ακριβώς βασική δομή, διαφέροντας μόνο στον τρισδιάστατο προσανατολισμό (διαμόρφωση) μιας μεθυλικής ομάδας στον δευτερεύοντα δακτύλιο.
Η απουσία του τυπικού διπλού δεσμού της THC αυξάνει τη σταθερότητα του HHC έναντι των αντιδράσεων UV και των οξειδωτικών αντιδράσεων, αυξάνοντας τους χρόνους αποθήκευσης και επιτρέποντας πιο επιθετικές επεξεργασίες καθαρισμού.
Δείγματα επισημασμένα με HHC, που αναλύθηκαν σε όλο τον κόσμο, αναφέρθηκε ότι περιέχουν όχι μόνο εναντιομερή HHC αλλά και μερικά παράγωγα HHC και εναλλακτικά διαλύματα όπως το HHCA εξαϋδροκανναβινολικό οξύ / HHCA hexahydrocannabinol acid (το ίδιο που ξέρουμε για το THCA για την THC), η οξική εξαϋδροκανναβινόλη HHCO / HHCO hexahydrocannabinol acetate (όπως με την THCO για την THC ) και άλλες ενώσεις που διαφέρουν ως προς το μήκος της αλκυλικής αλυσίδας στον πυρήνα του αρωματικού δακτυλίου όπως η εξαϋδροκανναβιφορόλη HHCP / HHCP hexahydrocannabiphorol (με 7μελή αλκυλική αλυσίδα αντί για 5).
Η HHC και το Ενδοκανναβινοειδές σύστημα
Όπως μπορεί να συναχθεί από τις παραπάνω αναφορές, η HHC μπορεί να αλληλεπιδράσει με τους υποδοχείς CB1 και CB2 και να δημιουργήσει ψυχοδραστικά αποτελέσματα όπως αυτά που δημιουργούνται από την Δ9-THC. Αν θεωρήσουμε με μια βαθμολογία τις επιδράσεις της Δ9-THC ως 1, μπορούμε να πούμε ότι τη 9R-HHC έχει τα 3/4 της δραστηριότητας Δ9-THC (η 9S-HHC είναι λιγότερο ενεργή), η Δ8-THC έχει 1/2 και η CBN έχει 1/10.
Εικ.4 Σχετικές ψυχοδραστικές επιδράσεις που προκαλούνται από κοινά κανναβινοειδή
Το φαινόμενο HHC έχει στρέψει την προσοχή του επιστημονικού κόσμου προς τα συνθετικά κανναβινοειδή. Η αύξηση των μελετών γύρω από δομές που μοιάζουν με HHC έχει αυξηθεί σε σημείο να απαιτεί ταχεία ανταπόκριση από διεθνείς οργανισμούς, με αποκορύφωμα μια έκθεση από την ΕΕ[13].
[13] “Hexahydrocannabinol (HHC) and related substances” (Η εξαϋδροκανναβινόλη και συγγενείς ουσίες) [βλ. παράθεση παρακάτω] https://www.emcdda.europa.eu/publications/technical-reports/hhc-and-related-substances_en
Σε αυτές τις σελίδες, η Επιτροπή συμβουλεύει κατά της εμπορευματοποίησης της HHC στην ελεύθερη αγορά και για τη φαρμακολογική διερεύνηση των πιθανών ιατρικών ιδιοτήτων της.
Οι τελευταίες ανασκοπήσεις[14] δείχνουν πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα: Η HHC υποβάλλεται στις ίδιες δοκιμές που επισημοποίησαν τις ιδιότητες της CBD και της THC. Σε αυτές τις δοκιμές, η δράση του HHC περιγράφεται ως πιο κοντά σε αυτή της THC από ότι η CBD, συμπεριλαμβανομένης της αντικαρκινικής δραστηριότητας και των αναλγητικών ιδιοτήτων.
[14] István Ujváry “Hexahydrocannabinol and closely related semi-synthetic cannabinoids: A comprehensive review” (Εξαϋδροκανναβινόλη και στενής συγγένειας ημι-συνθετικά κανναβινοειδή: Μια ολοκληρωμένη ανασκόπηση) Drug Test Anal. 2023 Jun 2.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37269160/
Περίληψη
“Από τις αρχές της δεκαετίας του ‘00, υπήρξε μια αναταραχή στην παγκόσμια αγορά παράνομων κανναβινοειδών. Παράλληλα με τις νομοθετικές αλλαγές σε ορισμένες δικαιοδοσίες σχετικά με τη φυτική κάνναβη, έχουν εμφανιστεί μη ελεγχόμενα και φθηνά συνθετικά κανναβινοειδή με εκπληκτική δομική ποικιλομορφία. Πρόσφατα, τα ημι-συνθετικά κανναβινοειδή που παρασκευάζονται από εκχυλίσματα κάνναβης με απλούς χημικούς μετασχηματισμούς έχουν επίσης εμφανιστεί ως ψυχαγωγικές ουσιες. Η έκρηξη αυτών των ημι-συνθετικών κανναβινοειδών στην αγορά πυροδοτήθηκε από νομοθετικές αλλαγές στις ΗΠΑ, όπου ξεκίνησε και πάλι η καλλιέργεια βιομηχανικής κάνναβης. Μέχρι τώρα, η κανναβιδιόλη που προέρχεται από κάνναβη (CBD), αρχικά ένα προϊόν υπερπαραγωγής από μόνη της, έγινε ‘πρόδρομος’ των ημισυνθετικών κανναβινοειδών όπως η εξαϋδροκανναβινόλη (HHC), τα οποία εμφανίστηκαν στην αγορά ουσιων το 2021. Η σύνθεση και η κανναβιμιμητική δραστηριότητα της HHC αναφέρθηκαν για πρώτη φορά πριν από οκτώ δεκαετίες σε αναζήτηση των ψυχοδραστικών αρχών της κάνναβης και του χασίς. Η τρέχουσα μεγάλης κλίμακας παραγωγή HHC βασίζεται σε εκχύλισμα CBD που προέρχεται από κάνναβη, η οποία μετατρέπεται πρώτα με κυκλοποίηση σε μίγμα Δ8/Δ9-THC, ακολουθούμενο από καταλυτική υδρογόνωση για να δώσει ένα μείγμα (9R)-HHC και (9S)- HHC επιμερών. Οι προκλινικές μελέτες δείχνουν ότι η (9R)-HHC έχει φαρμακολογικές ιδιότητες παρόμοιες με την THC. Ο ζωικός μεταβολισμός της HHC έχει αποσαφηνιστεί εν μέρει. Η ανθρώπινη φαρμακολογία, συμπεριλαμβανομένου του μεταβολισμού της HHC, δεν έχει ακόμη διερευνηθεί και δεν υπάρχουν (ανοσο)αναλυτικές μέθοδοι για την ταχεία ανίχνευση της HHC ή των μεταβολιτών της στα ούρα. Στο παρόν, εξετάζεται το νομικό υπόβαθρο για την αναζωογόνηση της καλλιέργειας κάνναβης και οι διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τη χημεία, την ανάλυση και τη φαρμακολογία της HHC και των σχετικών αναλόγων, συμπεριλαμβανομένου του οξικού HHC (HHC-O)”.
Αντίθετα, η HHC αναφέρεται επίσης και για αρκετές ανεπιθύμητες ενέργειες που αντιπροσωπεύουν ένα μείγμα από αυτές που σχετίζονται με τα φυτοκανναβινοειδή και τα συνθετικά:
και σοβαρές, που συνδέονται με τη βαριά κατάχρηση κανναβινοειδών γενικά, όπως:
Η HHC και η αγορά
Η πρόσφατη αύξηση της ευαισθητοποίησης για τα κανναβινοειδή δεν αντικατοπτρίστηκε σε μια προσεκτική αντίδραση εκ μέρους των παραγωγών και των μεταπωλητών που έχουν εισβάλει στην αγορά με μια πληθώρα προϊόντων HHC, HHCO και HHCP.
Η HHC εξακολουθεί να μην είναι παράνομη στις περισσότερες χώρες, ακόμη και σε εκείνες με περιοριστικούς κανόνες για την THC και την CBD.
Στην Ευρώπη, η HHC δεν είναι τοποθετημένη στην Πράσινη Λίστα της ΕΕ (EU Green List), στον Κατάλογο των Ψυχοτρόπων Ουσιών υπό Διεθνή Έλεγχο (List of Psychotropic Substances Under International Control)[15], αλλά, από το 2023, η HHC παρακολουθείται επίσημα από το European Monitoring Center for Drugs and Drug Addiction (Ευρωπαϊκό Κέντρο Παρακολούθησης Ναρκωτικών και Τοξικομανίας)[16] που υποσχέθηκε μια ρύθμιση σύντομα.
[15] “Green List – List of Psychotropic Substances Under International Control (International Narcotics Control Board (INCB))” (Πράσινη Λίστα – Κατάλογος Ψυχοτρόπων ουσιών υπό διεθνή έλεγχο (Διεθνές Συμβούλιο Ελέγχου Ναρκωτικών)) https://www.emcdda.europa.eu/drugs-library/green-list-%E2%80%93-list-psychotropic-substances-under-international-control-international-narcotics-control-board-incb_en
[16] European Monitoring Center for Drugs and Drug Addiction https://www.emcdda.europa.eu/index_en
Στις ΗΠΑ, η νομική υπόσταση της HHC και άλλων κανναβινοειδών, συμπεριλαμβανομένης της Δ8-THC, είναι ασαφής. Πολλοί προμηθευτές υποστηρίζουν ότι επιτρέπεται επειδή συμβαίνει φυσικά και κανένας κανονισμός δεν το απαγορεύει.
Η πραγματικότητα είναι ότι η φυσική εκχύλιση HHC δεν είναι εμπορική (πολύ σπάνια) καθώς σε φυσική μορφή είναι σπάνια και περιέχεται σε πολύ μικρές ποσότητες, αλλά λόγω του ότι υπάρχει σε φυσική μορφή, οι παραγωγοί μπορούν να την αντλήσουν από άλλα φυτοκανναβινοειδή όπως την CBD και την THC μέσω ημι-σύνθεσης (η εντελώς συνθετική HHC εξακολουθεί να απαγορεύεται)[17].
[17] Χημεία: Αρκετές ερευνητικές ομάδες έχουν συνθέσει με επιτυχία (+)-HHC και (-)-HHC χρησιμοποιώντας σιτρονελλάλη και ολιβετόλη, καθώς και άλλες σχετικές ενώσεις. Η αποσαφήνιση του HHC και των σχετικών υδρογονωμένων κανναβινοειδών επιμερών διευκρινίστηκε χρησιμοποιώντας διάφορες φασματοσκοπικές τεχνικές NMR (δηλαδή, NOSY, COSY, 1Η) και τα διαστερομερή απομονώθηκαν χρησιμοποιώντας LC-MS και SCFC. Ενώ παρόμοιες ενώσεις έχουν προηγουμένως εντοπιστεί στην κάνναβη, η ίδια η εξαϋδροκανναβινόλη σπάνια έχει απομονωθεί από το φυτό. Η ομάδα de Las Heras το 2020 πήρε λιπιδικό εκχύλισμα από σπόρους Cannabis sativa και ανακάλυψε 43 κανναβινοειδή στο ακατέργαστο εκχύλισμα, ένα από αυτά ήταν η εξαϋδροκανναβινόλη. Έχει δύο διαστερεομερή στη θέση μεθυλίου. Η HHC συνήθως παρασκευάζεται από CBD. Δεν υπάρχουν διπλοί δεσμοί στον κυκλοεξυλικό δακτύλιο όπως στις D8/D9, έχουν αφαιρεθεί από τη δομή και έχουν προστεθεί υδρογόνα στην ένωση. Παρόμοια δομικά ανάλογα της HHC έχει αποδειχθεί ότι συνδέονται με τον υποδοχέα CB1 και παράγουν κανναβινοειδείς επιδράσεις στα ζώα, με το εναντιομερές 9β-HHC να είναι πολύ πιο δραστικό από το 9α-HHC. Ενώ η HHC έχει αποδειχθεί ότι συνδέεται με τον υποδοχέα CB1, συνδέεται με ασθενέστερη συγγένεια από την THC, κάτι που τυπικά ήταν μια ένδειξη ότι δεν είναι τόσο μεθυστική όσο η τυπική THC. Αρκετά δομικά σχετικά ανάλογα HHC έχουν βρεθεί ότι απαντώνται φυσικά στην κάνναβη, συμπεριλαμβανομένων των cannabiripsol, 9α-hydroxyhexahydrocannabinol, 7-oxo-9α-hydroxyhexa-hydrocannabinol, 10α-hydroxyhexahydrocannabinol, 10aR-hydroxyhexahydrocannabinol και 1′S-hydroxycannabinol, 10α-hydroxy-Δ(9,11)-hexahydrocannabinol και 9β,10β-epoxyhexahydrocannabinol. Η ίδια η HHC έχει βρεθεί ως υποπροϊόν αποικοδόμησης της THC με παρόμοιο τρόπο που η κανναβινόλη και η Delta-8-THC μπορούν να σχηματιστούν από το φυτό κάνναβης από την αποικοδόμηση της Δέλτα-9-THC. Η αποικοδόμηση της Δ9-THC που σχηματίζει την HHC είναι η μείωση των διπλών δεσμών άνθρακα που θα αποτελούσαν τυπικά τη θέση του ισομερούς δέλτα στη δομή των THCs. Η Δέλτα-9-THC ανακαλύφθηκε ότι μεταβολίζεται εν μέρει σε 11-Υδροξυ-THC και alpha,10 alpha-epoxy-hexahydrocannabinol μαζί με 1,2-epoxy-hexahydrocannabinol. Η κανναβιδιόλη ανακαλύφθηκε ότι μεταβολίζεται εν μέρει σε 9α-υδροξυ-HHC και 8-υδροξυ-ισο-HHC μέσα στο σώμα. Παρουσία αλκοόλης, μπορούν να σχηματιστούν τα μεθοξυ ή αιθοξυ ανάλογα όπως 9-μεθοξυ-HHC, 10-μεθοξυ-HHC, 9-αιθοξυ-HHC και 10-αιθοξυ-HHC. Η εξαϋδροκανναβινόλη δεν πρέπει να συγχέεται με τις σχετικές ενώσεις 9-Nor-9β-hydroxyhexahydrocannabinol (9-Nor-9Beta-HHC) ή 9-Hydroxyhexahydrocannabinol (9-OH-HHC) ή 11-Hydroxyhexahydrocannabinol (11-OH-HHC και 7-OH-HHC), όλα τα οποία έχουν επίσης αναφερθεί μερικές φορές ως “HHC”. https://en.wikipedia.org/wiki/Hexahydrocannabinol
Κατά την έρευνα αυτού του άρθρου, βρήκαμε όλα τα είδη ανεπιβεβαίωτων ισχυρισμών για την HHC: πολλοί ήταν απλώς μεταγραφές από άλλες ιδιότητες κανναβινοειδών και άλλοι ήταν εντελώς παράξενοι. Ένας μας ανησύχησε, καθώς υποστήριξε, χωρίς καμία απόδειξη, ότι η κατανάλωση της HHC δεν πρέπει να αναλύεται ως θετική στα τεστ ελέγχου ουσιών, εισάγοντας πιθανό κίνδυνο για τη δημόσια υγεία.
Καθώς είμαστε επιφυλακτικοί σχετικά με αυτόν τον ισχυρισμό, θέλουμε να επαναλάβουμε ότι ο μόνος τρόπος για να διασφαλιστεί ένα αρνητικό αποτέλεσμα σε ένα τεστ ελέγχου ουσιών είναι να αποφευχθούν εντελώς τα κανναβινοειδή και ο μόνος υπεύθυνος τρόπος κατανάλωσης οποιουδήποτε τύπου κανναβινοειδούς απέχει πολύ από κάθε πιθανό κίνδυνο (και έλεγχο).
Επανάληψη της ιστορίας
Μετά από πολλά χρόνια παρακολούθησης των νόμιμων και παράνομων αγορών στην Ευρώπη, δεν μπορούμε πραγματικά να χορηγούμε την HHC ως μια ρεαλιστική εναλλακτική λύση είτε της CBD είτε της THC για ψυχαγωγική χρήση στις χώρες που το απαγορεύουν. Τα δεδομένα εξακολουθούν να είναι σπάνια και ο κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών είναι απτός.
Όπως συνέβη με την προηγούμενη γενιά συνθετικών κανναβινοειδών, η ΕΕ θα αποφανθεί σύντομα σχετικά με το θέμα και αναμένουμε μια ξεκάθαρη ρύθμιση για την HHC, τα ανάλογα της και οποιεσδήποτε άλλες κανναβομιμητικές ενώσεις που εμφανίζονται ήδη στον ορίζοντα, όπως τα THCP και CBDP ή THCB και CBDB (αλκυλική αλυσίδα με 7 και 4 μέλη αντί για 5).
Αυτό το επερχόμενο μπλοκ δεν θα σταματήσει κανένα νόμιμο φαρμακολογικό και κτηνιατρικό ενδιαφέρον για αυτήν την κατηγορία ενώσεων, η οποία αυξάνεται με απίστευτη ταχύτητα. Τα ημι-συνθετικά και συνθετικά κανναβινοειδή είναι πολύ πιο ελεγχόμενα (καθώς συντίθενται και δεν καλλιεργούνται) από τα THC και CBD και προορίζονται να υποκαταστήσουν και να ξεπεράσουν και τα δύο.
Ευρωπαϊκό Κέντρο Παρακολούθησης Ναρκωτικών και Τοξικομανίας
Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και συναφείς ουσίες
(Αναδημοσίευση με μετάφραση από: European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction “Hexahydrocannabinol (HHC) and related substances” https://www.emcdda.europa.eu/publications/technical-reports/hhc-and-related-substances_en Lisbon, Pub. Date 17.04.2023, Series type: Technical reports)
Εισαγωγή
Οι αγορές για την εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και τα σχετικά ημι-συνθετικά κανναβινοειδή (semi-synthetic cannabinoids, SSC) είναι ταχέως εξελισσόμενες περιοχές με σχετικά περιορισμένες διαθέσιμες πληροφορίες επί του παρόντος. Η ευρωπαϊκή κατάσταση που παρουσιάζεται στην ενότητα 1 μπορεί να προσφέρει μόνο μια επισκόπηση και θα είναι αναγκαστικά ελλιπής, χρησιμεύει επίσης για να τονίσει την ανάγκη για στενή παρακολούθηση. Κατά τη διάρκεια του 2023, ορισμένες εξελίξεις, όπως αναφορές για σημαντικές κατασχέσεις από την επιβολή του νόμου και αλλαγές στο νομικό καθεστώς, έχουν ήδη λάβει χώρα σε ορισμένες χώρες και, όπου είναι δυνατόν, έχουν συμπεριληφθεί ενημερώσεις.
Λήψη ως PDF:
Αγγλικά (en): https://www.emcdda.europa.eu/system/files/documents/2023-05/emcdda-technical-report-hhc-and-related-substances.pdf
Πίνακας περιεχομένων
Ενότητα 1. Η HHC και η ευρωπαϊκή αγορά ουσιών
Ενότητα 2. Τεχνική ανασκόπηση για την HHC και τις σχετικές ουσίες
Συνθετικά κανναβινοειδή
(Αναδημοσίευση με μετάφραση από: Fundación CANNA “Synthetic cannabinoids” https://www.fundacion-canna.es/en/synthetic-cannabinoids)
Τα συνθετικά κανναβινοειδή αποτελούν μια διαφορετική ομάδα ουσιών. Αρχικά σχεδιάστηκαν και αναπτύχθηκαν από ερευνητές σε πανεπιστήμια και φαρμακευτικές εταιρείες για να βοηθήσουν στη μελέτη του ενδογενούς κανναβινοειδούς συστήματος και ως πιθανά θεραπευτικά εργαλεία.
Σε γενικές γραμμές, αυτές οι πρώιμες ενώσεις προσπάθησαν να μιμηθούν τη χημική δομή της Δ9-THC προκειμένου να προσπαθήσουν να αναπαράγουν τις φυσιολογικές επιδράσεις της φυσικής κάνναβης. Ωστόσο, είναι σημαντικό να γίνει σαφές ότι αυτές οι ουσίες δεν είναι κάνναβη, ούτε είναι φυσικές ουσίες. Οι πιθανοί χρήστες θα πρέπει επίσης να γνωρίζουν ότι είναι συνήθως πολύ πιο ισχυρές από τη φυσική κάνναβη ή τα παράγωγα της. Αυτό συμβαίνει επειδή έχουν υψηλότερη συγγένεια με τους κανναβινοειδείς υποδοχείς του εγκεφάλου από τις φυσικές ενώσεις και είναι ικανές να ενεργοποιούν άλλους υποδοχείς στους οποίους δεν δρουν τα φυσικά συστατικά του φυτού. Αυτές οι ενώσεις τείνουν να έχουν ταχύτερη δράση από τη φυσική κάνναβη, αν και σε ορισμένες περιπτώσεις τα αποτελέσματα δεν διαρκούν τόσο πολύ. Τόσο η έναρξη των επιδράσεων όσο και η διάρκειά τους θα εξαρτώνται συνήθως από την οδό χορήγησης. Τα συνθετικά κανναβινοειδή συνήθως καπνίζονται, εισπνέονται ή λαμβάνονται από το στόμα.
Στις αρχές του εικοστού πρώτου αιώνα, μια σειρά από μαφίες ναρκωτικών χρησιμοποίησαν δημοσιευμένο επιστημονικό υλικό για αυτές τις ενώσεις για να τις συνθέσουν σε μυστικά εργαστήρια. Στη συνέχεια τις κυκλοφόρησαν σε σκευάσματα στη μαύρη αγορά ως “νόμιμες” ή “ασφαλείς” εναλλακτικές λύσεις αντί της κάνναβης. Μόλις συντεθούν, τα συνθετικά κανναβινοειδή διαλύονται σε αιθανόλη ή ακετόνη και ψεκάζονται σε ένα μείγμα ξηρών φυτών (φυτικό υλικό), έτσι ώστε να μπορούν να διατεθούν ψευδώς στο εμπόριο ως θυμίαμα ή φυτικά προϊόντα. Μπορούν επίσης να πωληθούν σε υγρή μορφή για να ατμιστούν ή να εισπνευστούν σε ηλεκτρονικά τσιγάρα και άλλες συσκευές (υγρά λιβάνια). Αυτά τα συνθετικά κανναβινοειδή πωλούνται σε ιστότοπους και εξειδικευμένα καταστήματα με διάφορες ονομασίες, όπως “Spice”, “Black Mamba”, “Joker”, “K2” και άλλες. Για να καλυφθούν νομικάα, οι παρασκευαστές του συνήθως προσθέτουν μια προειδοποιητική ειδοποίηση ότι τα προϊόντα δεν είναι “για ανθρώπινη κατανάλωση”. Παρόλα αυτά, τόσο οι πωλητές όσο και οι αγοραστές γνωρίζουν πολύ καλά ότι για αυτό ακριβώς πρόκειται να χρησιμοποιηθούν. Συχνά, οι ετικέτες αναφέρουν επίσης ότι περιέχουν “φυσικά” υλικά από μια ποικιλία φυτών. Στην πραγματικότητα, το μόνο φυσικό μέρος του προϊόντος είναι το μείγμα ξηρών φυτών στα οποία έχουν προστεθεί τα συνθετικά κανναβινοειδή. Η μίξη και συμπύκνωση των χημικών ενώσεων που χρησιμοποιούνται σε κάθε προϊόν ποικίλλει τόσο πολύ που είναι αδύνατο να προβλεφθούν τα τελικά αποτελέσματα με βεβαιότητα. Ένα μεμονωμένο προϊόν μπορεί συχνά να περιέχει ένα μείγμα τριών ή τεσσάρων διαφορετικών συνθετικών κανναβινοειδών. Σε ορισμένες περιπτώσεις, μπορεί ακόμη και να περιλαμβάνει άλλες ψυχοδραστικές ουσίες όπως μεφεδρόνη, μεθαμφεταμίνη και πιπεραζίνη. Επιπλέον, η λαθραία φύση της διαδικασίας παρασκευής μπορεί να οδηγήσει σε άνιση κατανομή των συνθετικών ουσιών στο μείγμα των βοτάνων. Μπορεί να υπάρχει πολύ υψηλότερη συγκέντρωση του συνθετικού κανναβινοειδούς σε ένα μέρος, με αποτέλεσμα υψηλότερες από τις αναμενόμενες δόσεις και μεγαλύτερο κίνδυνο σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών.
Διάφοροι παράγοντες εξηγούν την επιτυχία αυτών των ενώσεων και την εξάπλωση της χρήσης τους τα τελευταία χρόνια. Αυτά περιλαμβάνουν το γεγονός ότι μπορούν να διατεθούν στην αγορά “νόμιμα” (ως νόμιμα προϊόντα), εκμεταλλευόμενοι τα νομικά κενά σε διαφορετικές δικαιοδοσίες, την χαμηλότερη τιμή σε σύγκριση με τη φυσική κάνναβη, την εσφαλμένη εικόνα που παρουσιάζουν στους καταναλωτές ως ασφαλείς ή ακόμη και ως φαρμακευτικές ουσίες, την ευκολία με την οποία μπορούν να παραγγελθούν μέσω διαδικτύου και τη δυσκολία ανίχνευσης τους σε αναλύσεις ρουτίνας. Τα τελευταία χρόνια, ωστόσο, έχουν δρομολογηθεί νομοθετικές πρωτοβουλίες σε ευρωπαϊκό και παγκόσμιο επίπεδο, που πυροδοτήθηκαν από εκατοντάδες περιπτώσεις σοβαρών δηλητηριάσεων και δεκάδες θανάτους που συνδέονται με τη χρήση αυτών των ουσιών. Ως αποτέλεσμα, πολλά συνθετικά κανναβινοειδή έχουν προστεθεί στον κατάλογο των απαγορευμένων ουσιών. Ωστόσο, ο μεγάλος αριθμός συνθετικών κανναβινοειδών, η χημική τους ποικιλομορφία και η ταχύτητα με την οποία εμφανίζονται τα νέα, καθιστά την ανίχνευση, τον έλεγχο και την απόκριση σε αυτήν την ομάδα ενώσεων ιδιαίτερα δύσκολη. Όταν ένα συνθετικό κανναβινοειδές πρόκειται να ελεγχθεί νομικά, οι παρασκευαστές έχουν ήδη μία ή περισσότερες ουσίες αντικατάστασης έτοιμες να κυκλοφορήσουν στην αγορά. Μεταξύ 2008 και 2015, το σύστημα έγκαιρης προειδοποίησης της ΕΕ εντόπισε 160 διαφορετικά συνθετικά κανναβινοειδή.
Τα συνθετικά κανναβινοειδή έχουν διαφορετικούς βαθμούς συγγένειας με τους κανναβινοειδείς υποδοχείς CB1 και CB2 και στις περισσότερες περιπτώσεις τους ενεργοποιούν. Αυτές οι ενώσεις έχουν παρόμοια αποτελέσματα με την Δ9-THC, αλλά είναι μεταξύ 2 και 100 φορές πιο ισχυρές. Μπορούν να προκαλέσουν οξεία δηλητηρίαση, ακόμη και να θέσουν σε κίνδυνο τη ζωή του χρήστη. Μελέτες έχουν δείξει ότι οι χρήστες διατρέχουν 14 έως 30 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο να χρειαστούν επείγουσα ιατρική περίθαλψη μετά τη λήψη συνθετικών κανναβινοειδών σε σχέση με τη φυσική κάνναβη. Μια πρόσφατη διαδικτυακή έρευνα σε χρήστες συνθετικών κανναβινοειδών έδειξε ότι το 2,5% χρειάστηκε επείγουσα θεραπεία ως αποτέλεσμα των δυσμενών συνεπειών τους. Η ανάγκη για ιατρική βοήθεια είναι τρεις φορές μεγαλύτερη με τα συνθετικά κανναβινοειδή παρά με την κάνναβη και άλλες ουσίες όπως η κοκαΐνη, η κεταμίνη και το αλκοόλ. Σε ορισμένες περιπτώσεις, ο μεταβολισμός αυτών των νέων συνθετικών κανναβινοειδών είναι ικανός να παράγει ενεργούς μεταβολίτες που διατηρούν την επίδραση που ενεργοποιείται στους κανναβινοειδείς υποδοχείς CB1. Αυτό μπορεί να παρατείνει τη διάρκεια των επιπτώσεων τους και να αυξήσει τον κίνδυνο δηλητηρίασης.
Σε γενικές γραμμές, οι χρήστες συνθετικών κανναβινοειδών αναζητούν παρόμοια αποτελέσματα με τη φυσική κάνναβη, κυρίως μια συγκεκριμένη αίσθηση ευφορίας, διέγερσης, ευθυμίας ή χαλάρωσης. Ωστόσο, αυτές οι ουσίες έχουν συχνά καρδιαγγειακές, γαστρεντερικές και νευρολογικές παρενέργειες και μπορεί να προκαλέσουν ακόμη και ψυχιατρικές διαταραχές. Τεκμηριωμένες περιπτώσεις δηλητηρίασης από συνθετικά κανναβινοειδή δείχνουν την εμφάνιση πολλών σημείων και συμπτωμάτων, όπως: ναυτία, έμετος, αναπνευστικές δυσκολίες, υπέρταση, ταχυκαρδία, υπερθερμία, νεφροτοξικότητα, οξεία εγκεφαλική ισχαιμία, επιληπτικές κρίσεις, άγχος, διέγερση και ψυχωτικά επεισόδια.
Ένα άλλο από τα πιο εντυπωσιακά χαρακτηριστικά των συνθετικών κανναβινοειδών είναι η ικανότητά τους να οδηγούν σε μαζικές δηλητηριάσεις. Σε ορισμένες περιπτώσεις, εκατοντάδες άνθρωποι έχουν πληγεί σε σύντομο χρονικό διάστημα, δημιουργώντας σοβαρά προβλήματα τα τελευταία χρόνια σε μια σειρά από χώρες. Το 2014, το συνθετικό κανναβινοειδές MDMB-FUBINACA προκάλεσε περισσότερες από 600 δηλητηριάσεις και 15 θανάτους στη Ρωσία μέσα σε διάστημα δύο εβδομάδων. Το 2016, αναφέρθηκε ένα “Zombie outbreak” (ξέσπασμα ζόμπι) στη Νέα Υόρκη, που προκλήθηκε από το συνθετικό κανναβινοειδές AMB-FUBINACA. Τα άτομα που επλήγησαν παρουσίασαν σοβαρές ψυχικές αλλοιώσεις με ακανόνιστη συμπεριφορά, που περιγράφεται από μάρτυρες ως μια κατασταση “ζόμπι”. Το μαζικό ξέσπασμα έπληξε 33 άτομα από τα οποία οι 18 χρειάστηκαν να νοσηλευτούν. Τελικά, 11 ημέρες μετά τη δηλητηρίαση, ένας μεταβολίτης αυτού του συνθετικού κανναβινοειδούς εντοπίστηκε σε δείγματα σε οκτώ από τους ασθενείς.
Η κλινική προσέγγιση για τη δηλητηρίαση από συνθετικά κανναβινοειδή είναι κυρίως συμπτωματική και περιλαμβάνει βασική υποστήριξη της ζωής με χορήγηση ενδοφλέβιας ορού και σε ορισμένες περιπτώσεις βενζοδιαζεπινών. Η σωστή διάγνωση και θεραπεία αυτού του τύπου δηλητηρίασης εμποδίζεται σε μεγάλο βαθμό από τη συνεχώς μεταβαλλόμενη σύνθεση των προϊόντων και την έλλειψη τακτικών τοξικολογικών εξετάσεων για τον γρήγορο και ακριβή προσδιορισμό της ταυτότητας της ένωσης ή των ενώσεων που καταναλώνονται. Ένα από τα κύρια προβλήματα που σχετίζονται με τη δηλητηρίαση από αυτές τις ενώσεις είναι ότι δεν μπορούν να ανιχνευθούν χρησιμοποιώντας τον συνήθη έλεγχο με το τεστ ουσιών που γίνονται σε εργαζόμενους σε νοσοκομεία και κέντρα υγείας. Απαιτούνται πιο σύνθετες μέθοδοι ανίχνευσης, όπως η αέρια χρωματογραφία και η φασματομετρία μάζας, που μπορεί να καθυστερήσει την ταυτοποίηση της συγκεκριμένης ένωσης που ευθύνεται για τη δηλητηρίαση κατά αρκετές ημέρες. Γενικά, η περίοδος ανίχνευσης στο αίμα ή τα στοματικά υγρά των διαφόρων συνθετικών κανναβινοειδών κυμαίνεται μεταξύ 12-48 ωρών, ενώ στα δείγματα ούρων μπορεί να χρειαστούν έως και 72 ώρες για να εμφανιστούν.
Η χρήση συνθετικών κανναβινοειδών μπορεί επίσης να οδηγήσει σε εθιστική συμπεριφορά και μπορεί να αλληλεπιδράσουν με άλλα φάρμακα κατάχρησης, αυξάνοντας τον κίνδυνο και τη σοβαρότητα των περιστατικών δηλητηρίασης. Μελέτες αναφέρουν την ύπαρξη συμπτωμάτων στέρησης στους συνήθεις χρήστες συνθετικών κανναβινοειδών. Το σύνδρομο εμφανίζεται γρήγορα μετά τη διακοπή της χρήσης από τα άτομα και έχει συσχετιστεί με σοβαρά συμπτώματα όπως αναπνευστική δυσκολία, επιληπτικές κρίσεις και σοβαρές καρδιαγγειακές επιπλοκές.
Ορισμένες επιστημονικές μελέτες έχουν επίσης προειδοποιήσει για τις συνέπειες της χρήσης συνθετικών κανναβινοειδών στην οδήγηση. Τα άτομα που οδηγούν υπό την επήρεια ενός συνθετικού κανναβινοειδούς έχει αποδειχθεί ότι έχουν λιγότερο κινητικό συντονισμό και μεγαλύτερο χρόνο αντίδρασης. σε πολλές περιπτώσεις, ήταν πιο επιθετικοί πίσω από το τιμόνι. Όλα αυτά αυξάνουν κατά πολύ τον κίνδυνο να υποστούν τροχαίο ατύχημα.
Συμπερασματικά, τα συνθετικά κανναβινοειδή είναι δυνητικά επικίνδυνες ουσίες που είναι πολύ πιο ισχυρές από τη φυσική κάνναβη και στις περισσότερες περιπτώσεις οι τοξικές τους επιδράσεις στον άνθρωπο είναι άγνωστες.
Βιβλιογραφικές αναφορές:
[1] Marisol S. Castaneto, David A. Gorelick, Nathalie A. Desrosiers, Rebecca L. Hartman, Sandrine Pirard, Marilyn A. Huestis “Synthetic Cannabinoids: Epidemiology, Pharmacodynamics, and Clinical Implications” (Συνθετικά κανναβινοειδή: Επιδημιολογία, φαρμακοδυναμική και κλινικές επιπτώσεις) Drug Alcohol Depend. 2014 Nov 1;0:12–41.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4253059/
Περίληψη
“Ιστορικό: Τα συνθετικά κανναβινοειδή (Synthetic cannabinoids, SC) είναι μια ετερογενής ομάδα ενώσεων που αναπτύχθηκαν για να διερευνήσουν το ενδογενές κανναβινοειδές σύστημα ή ως πιθανά θεραπευτικά μέσα. Τα μυστικά εργαστήρια χρησιμοποίησαν στη συνέχεια δημοσιευμένα δεδομένα για να αναπτύξουν παραλλαγές των SC που διατίθενται στο εμπόριο ως καταχρηστικά ‘designer drugs’. Στις αρχές της δεκαετίας του 2000, τα SC έγιναν δημοφιλή ως ‘νόμιμη ευφορικότητα’ με εμπορικές ονομασίες όπως ‘Spice’ και ‘K2’, εν μέρει λόγω της ικανότητάς τους να διαφεύγουν τον εντοπισμό από τα τυπικά τεστ ελέγχου κανναβινοειδών. Η πλειονότητα των SC που ανιχνεύονται σε φυτικά προϊόντα έχουν μεγαλύτερη συγγένεια δέσμευσης με τον υποδοχέα κανναβινοειδούς CB1 από ότι η Δ9-τετραϋδροκανναβινόλη (THC), η κύρια ψυχοδραστική ένωση στο φυτό κάνναβης, και μεγαλύτερη συγγένεια στον CB1 από τον υποδοχέα CB2. Μελέτες in vitro και in vivo σε ζώα δείχνουν φαρμακολογικές επιδράσεις SC 2 με 100 φορές πιο ισχυρές από την THC, συμπεριλαμβανομένων αναλγητικών, αντισπασμωδικών, απώλειας βάρους, αντιφλεγμονώδους και αντικαρκινικής ανάπτυξης. Τα SC παράγουν φυσιολογικά και ψυχοδραστικά αποτελέσματα παρόμοια με την THC, αλλά με μεγαλύτερη ένταση, με αποτέλεσμα ιατρικά και ψυχιατρικά επείγοντα περιστατικά. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες στον άνθρωπο περιλαμβάνουν ναυτία και έμετο, δύσπνοια ή καταθλιπτική αναπνοή, υπέρταση, ταχυκαρδία, πόνο στο στήθος, μυϊκές συσπάσεις, οξεία νεφρική ανεπάρκεια, άγχος, διέγερση, ψύχωση, αυτοκτονικό ιδεασμό και γνωστική εξασθένηση. Οι μακροπρόθεσμες ή υπολειπόμενες επιδράσεις είναι άγνωστες. Λόγω αυτών των συνεπειών για τη δημόσια υγεία, πολλά SC ταξινομούνται ως ελεγχόμενες ουσίες. Ωστόσο, η συχνή δομική τροποποίηση από μυστικά εργαστήρια έχει ως αποτέλεσμα μια ροή νέων SC που μπορεί να μην ελέγχονται νομικά ή να μην ανιχνεύονται από συνήθεις εργαστηριακούς ελέγχους.
Μέθοδοι: Παρουσιάζουμε εδώ μια ολοκληρωμένη ανασκόπηση, βασισμένη σε μια συστηματική ηλεκτρονική αναζήτηση βιβλιογραφίας, της επιδημιολογίας και της φαρμακολογίας των SC και των κλινικών τους επιπτώσεων”.
[2] Ziva D. Cooper “Adverse Effects of Synthetic Cannabinoids: Management of Acute Toxicity and Withdrawal” (Ανεπιθύμητες επιπτώσεις των συνθετικών κανναβινοειδών: Διαχείριση οξείας τοξικότητας και απόσυρσης) Curr Psychiatry Rep. 2016 May;18(5):52.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4923337/
Περίληψη
“Αν και αρκετές χημικές δομικές κατηγορίες συνθετικών κανναβινοειδών (SCs) ταξινομήθηκαν πρόσφατα ως ουσίες του Πίνακα Ι, τα ποσοστά χρήσης και οι περιπτώσεις σοβαρών τοξικών επιδράσεων παραμένουν υψηλά. Ενώ οι αναφορές περιπτώσεων και τα μέσα ενημέρωσης εφιστούν την προσοχή στη σοβαρή τοξικότητα των SC, η καθημερινή χρήση SC που οδηγεί σε εξάρτηση και απόσυρση είναι μια σημαντική ανησυχία που συχνά παραβλέπεται όταν συζητούνται οι κίνδυνοι αυτών των ουσιών. Υπάρχει μια πλούσια βιβλιογραφία σχετικά με τεκμηριωμένες προσεγγίσεις για τη θεραπεία των διαταραχών χρήσης ουσιών που σχετίζονται με τις περισσότερες ουσίες σε κατάχρηση, ωστόσο ελάχιστα έχουν δημοσιευτεί σχετικά με τον καλύτερο τρόπο αντιμετώπισης των συμπτωμάτων που σχετίζονται με την εξάρτηση από SC, δεδομένης της πρόσφατης αναδυόμενης κλινικής σημασίας ζητήματος. Αυτή η ανασκόπηση παρέχει ένα υπόβαθρο της φαρμακολογίας των SC, πρόσφατα ευρήματα ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται τόσο με την οξεία δηλητηρίαση όσο και με τη στέρηση ως συνέπεια της καθημερινής χρήσης και θεραπευτικές προσεγγίσεις που έχουν εφαρμοστεί για την αντιμετώπιση αυτών των θεμάτων, με έμφαση στις φαρμακοθεραπείες για τη διαχείριση της αποτοξίνωσης. Προκειμένου να προσδιοριστεί ο επιπολασμός της χρήσης σε καπνιστές κάνναβης, έναν πληθυσμό υψηλού κινδύνου για χρήση SC, λάβαμε δεδομένα σχετικά με τα δημογραφικά στοιχεία των χρηστών SC, τη συχνότητα χρήσης και τις δυσμενείς επιπτώσεις σε μια περίοδο 3,5 ετών (2012–2015) στη μητροπολιτική περιοχή της Νέας Υόρκης, μια περιοχή με πρόσφατη ιστορία υψηλής χρήσης SC. Ενώ λείπουν ελεγχόμενες μελέτες σχετικά με τις φυσιολογικές και συμπεριφορικές επιδράσεις των SCs, είναι σαφές ότι οι κίνδυνοι που σχετίζονται με τη χρήση αυτών των ουσιών αφορούν όχι μόνο την απρόβλεπτη και σοβαρή φύση της οξείας δηλητηρίασης αλλά και τις επιπτώσεις της μακροχρόνιας, χρόνιας χρήσης. Πρόσφατες αναφορές στη βιβλιογραφία παράλληλα ευρήματα από την έρευνά μας, υποδεικνύοντας ότι υπάρχει ένα υποσύνολο ατόμων που χρησιμοποιούν SC καθημερινά. Αν και η απόσυρση δεν έχει χαρακτηριστεί συστηματικά και δεν έχουν ακόμη διευκρινιστεί αποτελεσματικές θεραπείες, έχει αναφερθεί κάποια ανακούφιση των συμπτωμάτων με τις βενζοδιαζεπίνες και το άτυπο αντιψυχωτικό, την κουετιαπίνη. Δεδομένης της συνεχιζόμενης χρήσης και κατάχρησης των SCs, απαιτούνται επειγόντως εμπειρικές μελέτες που χαρακτηρίζουν (1) οξείες επιδράσεις των SC, (2) απόσυρση μετά τη διακοπή της χρήσης και (3) αποτελεσματικές θεραπευτικές στρατηγικές για τη διαταραχή χρήσης SC”.
[3] Danièle Debruyne, Reynald Le Boisselier “Emerging drugs of abuse: current perspectives on synthetic cannabinoids” (Αναδυόμενες ουσίες κατάχρησης: Τρέχουσες προοπτικές για τα συνθετικά κανναβινοειδή) Subst Abuse Rehabil. 2015;6:113–129.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4622447/
Περίληψη
“Τα νέα ψυχοδραστικά φάρμακα που εμφανίστηκαν την τελευταία δεκαετία κυριαρχούνται συνήθως από καθινόνες και συνθετικά κανναβινοειδή (SC). Τα SC έχουν αναδειχθεί ως ψυχαγωγικές ουσίες επειδή μιμούνται την επίδραση ευφορίας της κάνναβης ενώ εξακολουθούν να είναι νόμιμα. Ψεκασμένα σε μείγματα φυσικών βοτάνων, τα SC έχουν πωληθεί κυρίως ως ‘μείγμα βοτάνων για κάπνισμα’ ή ‘θυμίαμα βοτάνων’ με εμπορικές ονομασίες όπως ‘Spice’ ή ‘K2’. Επί του παρόντος, οι καθαρές ενώσεις SC είναι διαθέσιμες από ιστοσελίδες για συνδυασμό με φυτικά υλικά ή για χρήση σε ηλεκτρονικά τσιγάρα. Τα τελευταία 5 χρόνια, ένας διαρκώς αυξανόμενος αριθμός ενώσεων, αντιπροσωπευτικών διαφορετικών χημικών κατηγοριών, έχει προωθηθεί και αντιπροσωπεύει τώρα μια μεγάλη ποικιλία νέων δημοφιλών ουσιών κατάχρησης, τα οποία είναι δύσκολο να αναγνωριστούν σωστά. Το νομικό τους καθεστώς διαφέρει ανά χώρα, με πολλούς κυβερνητικούς θεσμούς να πιέζουν επί του παρόντος για τον έλεγχό τους. Η in vitro δέσμευση με τους υποδοχείς CB1/CB2 είναι συνήθως πολύ γνωστή και έχουν βρεθεί σημαντικές διαφορές στην εκλεκτικότητα και την ισχύ CB1 έναντι CB2 εντός των διαφορετικών SCs, με αρκετές σχέσεις δομής-δραστικότητας να είναι εμφανείς. Οι επιθυμητές επιδράσεις από τους χρήστες αγωνιστών CB1 είναι χαλάρωση/αναψυχή, ωστόσο, συχνά αναφέρονται καρδιαγγειακές, γαστρεντερικές ή ψυχιατρικές/νευρολογικές παρενέργειες. Προς το παρόν δεν υπάρχει συγκεκριμένο αντίδοτο εάν επρόκειτο να συμβεί υπερδοσολογία επώνυμων ουσιών και καμία θεραπευτική θεραπεία δεν έχει εγκριθεί από τις υγειονομικές αρχές. Η διαχείριση των οξέων τοξικών επιδράσεων είναι κυρίως συμπτωματική και προκύπτει από την εμπειρία με την κάνναβη”.
[4] Ann M Kemp, Molly S Clark, Thomas Dobbs, Robert Galli, Justin Sherman, Robert Cox “Top 10 Facts You Need to Know About Synthetic Cannabinoids: Not So Nice Spice” (Κορυφαία 10 γεγονότα που πρέπει να γνωρίζεις για τα συνθετικά κανναβινοειδή: Μερικά όχι και τόσο ωραία “μπαχαρικά”) Am J Med. 2016 Mar;129(3):240-4.e1.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26522795/
Περίληψη
“Τον Απρίλιο και τον Μάιο του 2015, η πολιτεία του Μισισίπι γνώρισε ένα άνευ προηγουμένου ξέσπασμα σοβαρών αντιδράσεων στην ουσία που συνήθως αναφέρεται ως ‘Spice’. Μετά από πολλές κλήσεις στο Κέντρο Ελέγχου Δηλητηριάσεων, κατέστη σαφές ότι οι πάροχοι υγειονομικής περίθαλψης δεν ήταν εξοικειωμένοι με την κατηγορία των συνθετικών κανναβινοειδών. Αυτό το άρθρο ανασκόπησης υπογραμμίζει εν συντομία τις επιδράσεις των κανναβινοειδών, τα χημικά χαρακτηριστικά και τη θεραπεία αυτής της συχνά επικίνδυνης κατηγορίας ουσιών κατάχρησης”.
[5] “Synthetic cannabinoids in Europe” (Συνθετικά κανναβινοειδή στην Ευρώπη) https://www.emcdda.europa.eu/topics/pods/synthetic-cannabinoids_en
