Μενού

Διαμόρφωση του ανοσοποιητικού από πέντε κύρια μανιτάρια: Εφαρμογή στην Ολοκληρωμένη Ογκολογία
b00 Immune Modulation

Alena G Guggenheim, Kirsten M Wright, Heather L Zwickey “Immune Modulation From Five Major Mushrooms: Application to Integrative Oncology” (Διαμόρφωση του ανοσοποιητικού από πέντε κύρια μανιτάρια: Εφαρμογή στην Ολοκληρωμένη Ογκολογία) Integr Med (Encinitas). 2014 Feb;13(1):32–44.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4684115/

Περίληψη

Αυτή η ανασκόπηση συζητά τους ανοσολογικούς ρόλους 5 κύριων μανιταριών στην ογκολογία: Agaricus blazei, Cordyceps sinensis, Grifola frondosa, Ganoderma lucidum και Trametes versicolor. Αυτά τα μανιτάρια επιλέχθηκαν με βάση το σύνολο της έρευνας που διεξήχθη για την ανοσολογία των μανιταριών σε ένα ογκολογικό μοντέλο. Πρώτα, αυτό το άρθρο εστιάζει στον τρόπο με τον οποίο τα μανιτάρια τροποποιούν τις κυτοκίνες σε συγκεκριμένα μοντέλα καρκίνου και σε αυτές τις κυτοκίνες πώς επηρεάζουν τη διαδικασία της νόσου. Δεύτερον, αυτό το άρθρο εξετάζει την άμεση επίδραση των μανιταριών στον καρκίνο. Τέλος, αυτό το άρθρο παρουσιάζει μια ανάλυση του τρόπου με τον οποίο τα μανιτάρια αλληλεπιδρούν με χημειοθεραπευτικούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των επιπτώσεων τους στην αποτελεσματικότητα τους και στη μυελοκαταστολή που προκύπτει από αυτό. Για αυτά τα 5 μανιτάρια, υπάρχουν πολλά in vitro στοιχεία που διευκρινίζουν τους αντικαρκινικούς ανοσολογικούς μηχανισμούς. Προκαταρκτική έρευνα σε ανθρώπους που είναι επίσης διαθέσιμη και είναι πολλά υποσχόμενη για θεραπεία”.

Η Alena G. Guggenheim, ND, είναι assistant professor. Η Kirsten M. Wright, BS, είναι φοιτήτρια ιατρικής και η Heather L. Zwickey, PhD, είναι dean των research and graduate studies, director του Helfgott Research Institute και professor. Όλες βρίσκονται στο Helfgott Research Institute στο National College of Natural Medicine στο Πόρτλαντ του Όρεγκον.

Ανταποκρίτρια συγγραφέας: Alena G. Guggenheim, ND e-mail: [email protected]

Τα φαρμακευτικά μανιτάρια έχουν προταθεί ως μια νέα θεραπεία που μπορεί να βελτιώσει τη θεραπεία του καρκίνου και την επιβίωση των ασθενών. Έχουν χρησιμοποιηθεί για ιατρική χρήση τουλάχιστον από το 3000 π.Χ. Αναφέρεται ότι τα μανιτάρια έχουν αντιμικροβιακές, αντιφλεγμονώδεις, καρδιαγγειακές-προστατευτικές, αντιδιαβητικές, ηπατοπροστατευτικές και αντικαρκινικές ιδιότητες. Είναι καλά τεκμηριωμένο ότι τα μανιτάρια είναι ικανά στη ρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος και επηρεάζουν τα αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα, τα λεμφοκύτταρα, τα μακροφάγα, τα Τ κύτταρα, τα δενδριτικά κύτταρα (dendritic cells, DCs) και τα φυσικά κύτταρα φονείς (Natural killer cells, NK)[1]. Εκτεταμένη έρευνα τα τελευταία 40 χρόνια έχει δείξει ότι τα μανιτάρια έχουν ισχυρές αντινεοπλασματικές ιδιότητες που επιβραδύνουν την ανάπτυξη των όγκων, ρυθμίζουν τα γονίδια του όγκου, μειώνουν την νεοαγγειογένεση του όγκου και αυξάνουν τη φαγοκυττάρωση κακοηθών κυττάρων. Επιπλέον, τα στοιχεία δείχνουν ότι τα φαρμακευτικά μανιτάρια μπορούν να ενισχύσουν με ασφάλεια τη χημειοθεραπευτική αποτελεσματικότητα και ταυτόχρονα να προστατεύσουν από την καταστολή του μυελού των οστών.

Τα μανιτάρια αντιπροσωπεύουν έναν μοναδικό κλάδο της βοτανικής ιατρικής και κατατάσσονται στο βασίλειο των Μυκήτων. Αναπαράγονται ως σπόρια. Το σώμα του μύκητα μπορεί να είναι ένα μόνο κύτταρο ή μια δομή που ονομάζεται υφή ή μυκηλιακά νήματα. Το καρποφόρο σώμα αναπτύσσεται από τις υφές και παράγει σπόρια για αναπαραγωγή (Εικ. 1). Τα κοινά και επιστημονικά ονόματα των μανιταριών που συζητούνται σε αυτό το άρθρο βρίσκονται στον Πιν. 1. Τα 5 μανιτάρια που διερευνώνται σε αυτό το άρθρο έχουν πολλά ενεργά συστατικά, συμπεριλαμβανομένων, μεταξύ άλλων, πολυσακχαριτών, πεπτιδίων πολυσακχαριτών, πρωτεϊνών, τερπενοειδών και νουκλεοτιδίων (Πιν. 1). Πολλές από τις ενώσεις που μελετήθηκαν δεν έχουν ακόμη ονομαστεί και συχνά αναφέρονται με κλάσμα χρωματογραφίας γέλης όταν μελετώνται. Το πιο κοινό ιατρικά δραστικό συστατικό μεταξύ των μανιταριών είναι η β-γλυκάνη.

Ανοσολογία καρκίνου

Μία από τις μυριάδες επιδράσεις των μανιταριών συμβαίνει μέσω της ικανότητας τους να διεγείρουν την παραγωγή κυτοκίνης. Οι κυτοκίνες είναι μικρές, διαλυτές πρωτεΐνες που δρουν ως ενδοκυτταρικοί μεσολαβητές σε μια ανοσοαπόκριση. Στην προσπάθεια να κατανοηθούν οι αποκρίσεις κυτοκινών και οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ των κυτοκινών, μια προσέγγιση ήταν να χαρακτηριστεί ένα συγκεκριμένο σύνολο κυτοκινών για αποκρίσεις σε διαφορετικές καταστάσεις. Οι κυτοκίνες που εμπλέκονται σε διαφορετικούς τύπους αποκρίσεων ορίζονται ως πρότυπα κυτοκινών. Μοτίβα σπουδαιότητας στην έρευνα για τον καρκίνο περιλαμβάνουν TH1, TH2, TH3/T ρυθμιστικά κύτταρα (Treg) και τις προφλεγμονώδεις οδούς. Καθένα από αυτά τα καθορισμένα πρότυπα μπορεί να έχει διαφορετική φυσιολογική επίδραση σε έναν ασθενή με καρκίνο (Πιν. 2). Οι κυτοκίνες είναι διασταυρούμενες ρυθμιστικές και η έκφραση ενός προτύπου κυτοκινών μπορεί να τροποποιήσει άλλα σχήματα κυτοκινών. Για να αξιολογηθεί ο ρόλος των κυτοκινών στη νόσο, είναι απαραίτητο να αξιολογηθούν αρκετές κυτοκίνες από κάθε οδό, επειδή το συνολικό πρότυπο μπορεί να έχει μεγάλο αντίκτυπο στο σώμα από οποιαδήποτε μεμονωμένη κυτοκίνη.

Διαμόρφωση του ανοσοποιητικού από πέντε κύρια μανιτάρια: Εφαρμογή στην Ολοκληρωμένη Ογκολογία

Διαμόρφωση του ανοσοποιητικού από πέντε κύρια μανιτάρια: Εφαρμογή στην Ολοκληρωμένη Ογκολογία

Το μοτίβο κυτοκίνης που σχετίζεται με μια ευεργετική ανοσοαπόκριση στον καρκίνο είναι η ΤΗ1. Η κυρίαρχη κυτοκίνη TH1 είναι η IFN-γ, η οποία είναι υπεύθυνη για τη διέγερση της κυτταρικής ανοσοαπόκρισης. Η κυτταρική ανοσία είναι σημαντική σε μια αντικαρκινική απόκριση, καθώς τα Τ κύτταρα ΝΚ και CD8+, καθώς και τα ογκοκτόνα μακροφάγα, μπορούν να καταστρέψουν τα καρκινικά κύτταρα. Επιπλέον, ένας αριθμός κυτταρικών λειτουργιών, όπως η παρουσίαση αντιγόνων ειδικών για τον όγκο και η παραγωγή ογκοκτόνων κυτοκινών, αυξάνονται από την IFN-γ. Έτσι, οι θεραπείες, συμπεριλαμβανομένης της χρήσης μανιταριών, που αυξάνουν την IFN-γ και οδηγούν σε απόκριση TH1, είναι ευεργετικές για τους ασθενείς με καρκίνο.

Διαμόρφωση του ανοσοποιητικού από πέντε κύρια μανιτάρια: Εφαρμογή στην Ολοκληρωμένη Ογκολογία

Σε αντίθεση με μια απόκριση ΤΗ1, μια απόκριση ΤΗ2 τυπικά δεν σχετίζεται με μια ανοσολογική απόκριση στον καρκίνο. Οι αποκρίσεις TH2 σχετίζονται με αλλεργίες και άσθμα και περιλαμβάνουν τις κυτοκίνες IL-4, IL-5, IL-13 και μερικές φορές IL-10. Το πιο σημαντικό, η IL-4 και η IFN-γ αλληλορυθμίζονται μεταξύ τους. Η IFN-γ μειώνει την παραγωγή της IL-4 και η IL-4 μειώνει την παραγωγή της IFN-γ. Έτσι, μια απόκριση TH2 μπορεί να είναι επιζήμια για τους καρκινοπαθείς επειδή μειώνει την IFN-γ και μειώνει την κυτταρική ανοσολογική απόκριση στον καρκίνο.

Η ρύθμιση της απόκρισης των Τ-κυττάρων επιτυγχάνεται από τα κύτταρα Treg, που ονομάζονται επίσης κύτταρα TH3 ή Treg. Ενώ υπάρχουν πολλές κατηγορίες κυττάρων Treg, τα περισσότερα Treg παράγουν TGF-β (μετασχηματιστικός αυξητικός παράγοντας β). Αυτή η κυτοκίνη ανακαλύφθηκε μέσω της ικανότητάς της να αυξάνει την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων, με τη μεσολάβηση της μείωσης της απόκρισης ΤΗ1. Ο TGF-β μπορεί επίσης να μειώσει τις αποκρίσεις ΤΗ2. Επειδή μπορεί να μειώσει τόσο την ΤΗ1 όσο και την ΤΗ2, o TGF-β συνδέεται συχνότερα με την ανοχή και βρίσκεται σε υψηλά επίπεδα στο έντερο και στους πνεύμονες, όπου εισάγονται συχνά μεγάλες δόσεις αβλαβών αντιγόνων. Αν και είναι ωφέλιμο να έχουμε μια απόκριση Treg στα αυτο-αντιγόνα, οι αποκρίσεις Treg δεν οδηγούν σε κάθαρση του καρκίνου[2].

Όταν σχετίζονται με καρκίνο, οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες μπορούν να συμβάλουν σε φλεγμονώδη συμπτώματα. Αυτές οι κυτοκίνες απελευθερώνονται νωρίς στην ανοσολογική απόκριση σε μολυσματικούς παράγοντες και είναι υπεύθυνες για την πρόκληση πυρετού και την τόνωση του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος. Πολλά συμπτώματα που σχετίζονται με την ασθένεια, αδιαθεσία, άγχος και εχθρότητα, που παρατηρούνται κατά τη διάρκεια της μόλυνσης είναι αποτέλεσμα αυτών των κυτοκινών[3-10]. Για παράδειγμα, η ακτινοθεραπεία αυξάνει την IL-1, IL-6 και TNF-α[11,12]. Πρόσφατη ποσοτική ανασκόπηση 1037 ασθενών με σχετιζόμενη με τον καρκίνο κόπωση που προέκυψε εν μέρει από ακτινοθεραπεία έδειξε ότι η IL-6 και η IL-1RA συσχετίστηκαν με κόπωση. Ωστόσο, η IL-1β και ο TNF-α δεν συνδέθηκαν με την κόπωση[13].

Συνοπτικά, όταν εξετάζονται οι ανοσοτροποποιητικές επιδράσεις των μανιταριών, αυτά που διεγείρουν τις αποκρίσεις ΤΗ1 μπορεί να είναι ευεργετικά στη θεραπεία του καρκίνου, όπως και εκείνα που μειώνουν τις αποκρίσεις TH2 και Treg. Τα μανιτάρια που μειώνουν τη φλεγμονή μπορεί να έχουν το πρόσθετο πλεονέκτημα της μείωσης της κόπωσης, του άγχους και άλλων συμπτωμάτων μειώνοντας τις φλεγμονώδεις κυτοκίνες.

Ανοσοτροποποιητικές επιδράσεις των μανιταριών

Πολλές μελέτες έχουν διεξαχθεί για την αποσαφήνιση των αντικαρκινικών μηχανισμών των μανιταριών. Αντί να παρέχει μια περίληψη για κάθε μελέτη στο κείμενο, αυτό το άρθρο παρέχει τον Πιν. 3, ο οποίος συνοψίζει τη διαμόρφωση κυτοκίνης και το προκύπτον μοτίβο που παράγεται από τα μανιτάρια Agaricus, Maitake, Reishi, Cordyceps και Turkey Tail. Με τον τρόπο που τα απαριθμεί κάθε μελέτη, ο Πιν. 3 και οι επόμενοι πίνακες είναι οργανωμένοι έτσι ώστε οι μελέτες σε ανθρώπους και οι in vivo μελέτες να έχουν προτεραιότητα έναντι των in vitro ή/και των μελετών σε ζώα. Συνολικά, οι μελέτες δείχνουν μια τάση που δείχνει ότι κάθε ένα από αυτά τα είδη μανιταριών αυξάνει την παραγωγή κυτοκίνης TH1 τόσο σε μοντέλα in vitro όσο και in vivo. Σε αυτό το στάδιο της ανοσολογικής έρευνας, είναι εμφανής μια αξιοσημείωτη έλλειψη τυχαιοποιημένων, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο δοκιμών. Μια άλλη σημαντική δυσκολία με τα δεδομένα έγκειται στις μεθόδους παράδοσης και τους τύπους εκχυλίσματος μανιταριών που χρησιμοποιούνται. Μελέτες σε ζώα συχνά, αν και όχι αποκλειστικά, χρησιμοποιούν μια ενδοπεριτοναϊκή (IP) ένεση του καθαρισμένου εκχυλίσματος μανιταριού. Η φαρμακοδυναμικη της ένεσης IP έναντι της από του στόματος κατάποσης μανιταριών δεν έχει ερευνηθεί καλά και, επομένως, είναι δύσκολο να μεταφραστεί η δόση και η μορφή σε μελέτες σε ανθρώπους.

Η τροποποίηση των μη-TH1 κυτοκινών δεν είναι τόσο ξεκάθαρη. Για παράδειγμα, ο TNF-α είναι συχνά αυξημένος σε μελέτες in vitro, αλλά όταν μετράται in vivo, μειώνεται. Αυτό το αποτέλεσμα είναι δύσκολο να ερμηνευτεί και αποτελεί παράδειγμα του γεγονότος ότι οι ερευνητές δεν μπορούν απλώς να μελετήσουν την ανοσολογική δραστηριότητα μιας ουσίας έξω από τον οργανισμό. Τα μανιτάρια Agaricus, Maitake, Reishi, Cordyceps και Turkey Tail συχνά μειώνουν τις κυτοκίνες TH2, κάτι που υποδηλώνει και πάλι όφελος στη θεραπεία του καρκίνου. Στην Εικ. 2 απεικονίζονται πιθανές θέσεις δράσης για τα συστατικά των μανιταριών που επηρεάζουν τις ανοσολογικές οδούς σε ένα μοντέλο καρκίνου.

Η κυτταρική ανοσία που διεγείρεται μέσω των αποκρίσεων ΤΗ1 μπορεί να μετρηθεί με διάφορους τρόπους. Εκτός από την εξέταση των μοτίβων κυτοκινών, ορισμένες μελέτες με μανιτάρια εξέτασαν απευθείας την κυτταρική ανοσία αξιολογώντας τη δραστηριότητα των κυττάρων ΝΚ και των μακροφάγων. Η αυξημένη θανάτωση των ΝΚ κυττάρων και η φαγοκυττάρωση μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένη καταστροφή του όγκου. Μια έμμεση μέθοδος αξιολόγησης της κυτταρικής διέγερσης είναι η εξέταση δεικτών κυτταρικής ενεργοποίησης. Για παράδειγμα, όταν ενεργοποιούνται τα κύτταρα ΝΚ, αυξάνουν την ποσότητα των CD56 και CD69 στην επιφάνεια τους. Επομένως, τα αυξημένα CD56 και CD69 υποδεικνύουν μια ευεργετική απόκριση στον καρκίνο. Η αύξηση του CD3 υποδηλώνει αύξηση της δραστηριότητας των Τ-κυττάρων, ενώ η αύξηση του CD19 είναι ενδεικτική της αύξησης των Β κυττάρων. Ο δείκτης MMP-9 είναι αυξημένος σε πολλούς καρκίνους και σχετίζεται με κακή πρόγνωση. Έτσι, τα μανιτάρια που μειώνουν την έκφραση της MMP-9 αναμένεται να είναι ωφέλιμα για ασθενείς με καρκίνο. Ο Πιν. 4 δείχνει ευρήματα από μελέτες που χρησιμοποιούν αξιολογήσεις βιοδεικτών κυτταρικής επιφάνειας και κυτταρικής δραστηριότητας για να προσδιοριστεί πώς τα μανιτάρια ενεργοποιούν διαφορετικούς τύπους κυττάρων.

Τα μανιτάρια μπορούν να επηρεάσουν τον καρκίνο μέσω ανοσοτροποποίησης με αποτέλεσμα την καταστροφή του όγκου ή μπορεί να έχουν άμεση επίδραση στον όγκο. Οι μελέτες που μετρούν τους άμεσους δείκτες όγκου μπορεί να μετρούν έμμεσα το τελικό αποτέλεσμα της ανοσοτροποποίησης ή να μετρούν άμεσα άλλους παράγοντες, όπως η διακοπή του κυτταρικού κύκλου που επηρεάζεται από τα μανιτάρια. Στον Πιν. 5, παρουσιάζονται οι επιδράσεις των μανιταριών στον όγκο (μέγεθος) του όγκου, την αγγειογένεση, την απόπτωση και την επιβίωση. Αξίζει να σημειωθεί ότι ένα παράγωγο του μανιταριού Turkey Tail, ο πολυσακχαρίτης Κ (PSK), όταν χορηγήθηκε σε ασθενείς με καρκίνο παχέος εντέρου σταδίου ΙΙ/ΙΙΙ, βρέθηκε να είναι αποτελεσματικό.14 Το PSK χορηγήθηκε στα 3 g/ημέρα για 2 χρόνια σε συνδυασμό με την τυπική θεραπεία και αξιολογήθηκε η επιβίωση. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η ομάδα ελέγχου είχε ποσοστό επιβίωσης 60% σε σύγκριση με 86,8% στην ομάδα θεραπείας με PSK, εύρημα που ήταν στατιστικά σημαντικό.


Διαμόρφωση του ανοσοποιητικού από πέντε κύρια μανιτάρια: Εφαρμογή στην Ολοκληρωμένη Ογκολογία

Διαμόρφωση του ανοσοποιητικού από πέντε κύρια μανιτάρια: Εφαρμογή στην Ολοκληρωμένη Ογκολογία
Διαμόρφωση του ανοσοποιητικού από πέντε κύρια μανιτάρια: Εφαρμογή στην Ολοκληρωμένη Ογκολογία

Διαμόρφωση του ανοσοποιητικού από πέντε κύρια μανιτάρια: Εφαρμογή στην Ολοκληρωμένη Ογκολογία
Διαμόρφωση του ανοσοποιητικού από πέντε κύρια μανιτάρια: Εφαρμογή στην Ολοκληρωμένη Ογκολογία

Διαμόρφωση του ανοσοποιητικού από πέντε κύρια μανιτάρια: Εφαρμογή στην Ολοκληρωμένη Ογκολογία
Διαμόρφωση του ανοσοποιητικού από πέντε κύρια μανιτάρια: Εφαρμογή στην Ολοκληρωμένη Ογκολογία

Διαμόρφωση του ανοσοποιητικού από πέντε κύρια μανιτάρια: Εφαρμογή στην Ολοκληρωμένη Ογκολογία

Λίγες μελέτες που εξετάζουν τα ανοσολογικά αποτελέσματα έχουν διεξαχθεί εντός του πλαισίου κλινικών δοκιμών. Αυτό το πλαίσιο είναι το κλειδί για τη μεταφορά της γνώσης της ανοσολογίας των μανιταριών από το εργαστήριο και τα ζωικά μοντέλα και σε σωματικά καλά και πληθυσμούς ασθενών ανθρώπων. Μια πρόσφατη φάσης 1, κλιμάκωσης δόσης, κλινική δοκιμή του μανιταριού Turkey Tail αξιολόγησε την ασφάλεια της δόσης και την ανοσοποιητική λειτουργία σε γυναίκες με καρκίνο του μαστού[47]. Το εκχύλισμα μανιταριού Turkey Tail ήταν καλά ανεκτό και ήταν ανοσοτροποποιητικό σε μεγάλες δόσεις (6 g ή 9 g) αυξάνοντας τα CD8+ Τ κύτταρα και CD19+ Β κύτταρα. Οι ερευνητές διαπίστωσαν επίσης ότι η προκαλούμενη από την ακτινοβολία μείωση στα κύτταρα ΝΚ βελτιώθηκε με μια δόση 6 γραμμαρίων την ημέρα μανιταριού Turkey Tail.

Το Agaricus έχει επίσης δοκιμαστεί από τους Ohno et al. σε μια κλινική μελέτη ασφάλειας φάσης Ι με συμμετέχοντες σε ύφεση καρκίνου[53]. Σε όλες τις δόσεις, 1,8, 3,6 και 5,4 g/ημέρα για 6 μήνες, το Agaricus ήταν καλά ανεκτό, με 12 % ποσοστό ανεπιθύμητων ενεργειών που είχαν πεπτικό χαρακτήρα, όπως ναυτία. Ενώ το Agaricus κρίθηκε ασφαλές, η μελέτη δεν ακολούθησε ανοσολογικά αποτελέσματα για τους εγγεγραμμένους ασθενείς.

Οι Gao et al. μελέτησαν τη χρήση πολυσακχαριτών μανιταριού Reishi σε ασθενείς με καρκίνο όψιμου σταδίου και σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα σε όψιμο στάδιο. Η IL-2, η IL-6 και η IFN-γ αυξήθηκαν. Παρουσιάστηκε μεγάλη μεταβλητότητα στις ανταποκρίσεις των ασθενών, με ορισμένους συμμετέχοντες να έχουν πολύ σημαντική αύξηση ενώ άλλοι είχαν ελάχιστες αλλαγές. Αυτό το εύρημα υποδηλώνει ότι υποομάδες ασθενών μπορεί να ανταποκρίνονται ευνοϊκότερα στο μανιταριού Reishi, αν και οι μηχανισμοί μιας τέτοιας διαφοράς δεν έχουν μελετηθεί αυτή τη στιγμή. Όταν το Ganopoly μελετήθηκε σε ασθενείς με καρκίνο τελευταίου σταδίου, διαπιστώθηκε ότι μια δόση 5,4 g/ημέρα αύξησε την IL-2, IL-6 και IFN-γ και μείωσε τους TNF-α και IL-1. Αυτή η δόση αύξησε επίσης τα κύτταρα ΝΚ (κύτταρα CD56+) και τη δραστηριότητα ΝΚ.

Ο ανοσοδιεγερτικός αντίκτυπος που μπορούν να ασκήσουν τα μανιτάρια στα ΝΚ κύτταρα, τα μακροφάγα και τα Τ κύτταρα μπορεί επίσης να προσφέρει προστατευτική δράση έναντι της χημειοθεραπευτικής μυελοκαταστολής, μιας από τις πιο σοβαρές επιβλαβείς επιδράσεις της χημειοθεραπείας. Επειδή η σοβαρή ουδετεροπενία μυελοκαταστολής συχνά περικόπτει τη θεραπεία και απαιτεί νοσηλεία προτού επιτευχθούν πλήρη θεραπευτικά αποτελέσματα, η μείωση της μυελοκαταστολής θα επέτρεπε καλύτερη ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία[54,55]. Μια πολλά υποσχόμενη μελέτη εξέτασε την επίδραση του MD-fraction από το μανιτάρι Maitake στην επαγόμενη από σισπλατίνη μυελοκαταστολή σε μοντέλο ποντικού. Τα ποντίκια που έλαβαν 8 mg/kg/ημέρα ενώ έλαβαν σισπλατίνη δεν παρουσίασαν μείωση στα κύτταρα ΝΚ, τα DCs και τα μακροφάγα. Αυτά τα ποντίκια διατήρησαν επίσης το σωματικό βάρος και το βάρος σπλήνας σε σύγκριση με εκείνα που έλαβαν θεραπεία μόνο με σισπλατίνη[28]. Μια άλλη μελέτη έδειξε ότι ποντίκια που είχαν ανοσοκατασταλθεί με κυκλοφωσφαμίδη και στη συνέχεια έλαβαν θεραπεία με υδατοδιαλυτό εκχύλισμα από μανιτάρι Rreishi είχαν αύξηση στα ερυθρά αιμοσφαίρια (RBCs ), λευκά αιμοσφαίρια (WBCs), ΝΚ Τ κύτταρα, σπληνικά ΝΚ κύτταρα και ορισμένα κύτταρα μυελού των οστών[56] Δεδομένης της ανάγκης να βρεθούν θεραπείες για αυτή τη δύσκολη παρενέργεια, απαιτούνται μελέτες σε ανθρώπους αυτή τη στιγμή που θα εξετάσουν εάν τα μανιτάρια είναι προστατευτικό έναντι της μυελοκαταστολής κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας.

Μανιτάρια με αντινεοπλασματικά μέσα

Εκτός από τη θεραπεία της χημειοθεραπευτικής μυελοκαταστολής, μελέτες έχουν δείξει ότι τα φαρμακευτικά μανιτάρια μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε συνδυασμό με αντινεοπλασματικά φάρμακα για την αύξηση της αποτελεσματικότητας των χημειοθεραπευτικών παραγόντων και της ακτινοβολίας, των βασικών θεραπειών για τους περισσότερους καρκίνους.

Η χημειοθεραπεία πρέπει να διεισδύσει στον όγκο και να συσσωρευτεί μέσα σε κάθε κύτταρο για να προκαλέσει διακοπή του κυτταρικού κύκλου και απόπτωση. Καθένα από τα μανιτάρια που συζητήθηκαν σε αυτήν την ανασκόπηση έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει τα αποτελέσματα της χημειοθεραπείας, συνήθως αυξάνοντας τη δόση του χημειοθεραπευτικού παράγοντα που συσσωρεύεται μέσα σε ένα κύτταρο (Πιν. 6). Για παράδειγμα, όταν ένα εκχύλισμα Agaricus με υψηλή περιεκτικότητα σε β-γλυκάνη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με δοξορουβικίνη, έναν χημειοθεραπευτικό παράγοντα, η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου αυξάνεται[48]. Η δοξορουβικίνη σε συνδυασμό με το Agaricus συσσωρεύεται σε υψηλότερες δόσεις στα κύτταρα ηπατοκυτταρικού καρκινώματος και αυξάνει την απόπτωση σε σύγκριση με δοξορουβικίνη μόνο.

Ομοίως, ο PSK που εξάγεται από το μανιτάρι Turkey Tail αυξάνει την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου docetaxel στη θεραπεία του ανθρώπινου γαστρικού καρκινώματος. Σε ένα μοντέλο in vitro και in vivo, οι Kinoshita et al. διαπίστωσαν ότι ο PSK ανέστειλε το NF-κB και το survivin, ένα αντιαποπτωτικό μόριο[58]. Οι ερευνητές μπόρεσαν να χρησιμοποιήσουν χαμηλότερη δόση του φαρμάκου για να προκαλέσουν παρόμοια επίπεδα απόπτωσης. Άλλες μελέτες επιβεβαιώνουν αυτή την παρατήρηση σε μοντέλο ανθρώπινου καρκίνου του προστάτη[59]. Εκχυλίσματα από το μανιτάρι Reishi με τη μορφή γανοδερικού οξέος Α βρέθηκε πρόσφατα ότι αυξάνουν τη συσσώρευση του χημειοθεραπευτικού παράγοντα σισπλατίνη μέσα στα καρκινικά κύτταρα. Συγκεκριμένα, το γανοδερικό οξύ Α ευαισθητοποίησε την καρκινική κυτταρική σειρά HepG2 στη σισπλατίνη καταστέλλοντας τους μετατροπείς κινάσης/σημάτων Janus και τους ενεργοποιητές της μεταγραφής (JAK/STAT3), επιτρέποντας στη σισπλατίνη να ενισχύει τον ρυθμό απόπτωσης[57].

Παρόμοια με τις επιδράσεις του μανιταριού Reishi, η κυτταροτοξικότητα από τη σισπλατίνη αυξήθηκε επίσης σημαντικά όταν προστέθηκε εκχύλισμα μανιταριού Cordyceps[60]. Για να κατανοήσουν τον μηχανισμό αυτής της αυξημένης κυτταροτοξικότητας, οι ερευνητές μπορούν να εξετάσουν μια μελέτη στην οποία το μανιτάρι Cordyceps χρησιμοποιήθηκε σε ένα in vitro μοντέλο μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC), μια ανθεκτική στη θεραπεία μορφή καρκίνου που αντιπροσωπεύει το 80% αυτού του καρκίνου. Το εκχύλισμα μανιταριού Cordyceps μείωσε τον αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα (VEGF) και τον βασικό παράγοντα ανάπτυξης ινοειδών (bFGF) in vitro. Έτσι, το μανιτάρι Cordyceps μπορεί να μειώσει την παροχή αίματος στο καρκινικό κύτταρο και να αυξήσει την ικανότητα της σισπλατίνης να ασκεί κυτταροτοξικές επιδράσεις.

Ορισμένες αντικαρκινικές θεραπείες εξαρτώνται από τη λειτουργία των ΝΚ-κυττάρων για την πρόκληση απόπτωσης. Ένα τέτοιο φάρμακο είναι η τραστουζουμάμπη, μια θεραπεία με μονοκλωνικά αντισώματα στοχευμένη στο HER2. Όταν ο PSK από το μανιτάρι Turkey Tail χορηγήθηκε με τραστουζουμάμπη, η κυτταροτοξικότητα που προκαλείται από κύτταρα αυξήθηκε σημαντικά[37]. Είναι ενδιαφέρον ότι όταν ο PSK και η τραστουζουμάμπη χρησιμοποιήθηκαν μόνα τους, είχαν παρόμοια ποσοστά αναστολής του όγκου. Σε συνδυασμό, αυτές οι 2 θεραπείες μείωσαν την κυτταρική ανάπτυξη σε όγκους κατά 96%.

Εκτός από τη χημειοθεραπεία, οι ερευνητές επιδιώκουν να βελτιώσουν τις επιβλαβείς παρενέργειες της ακτινοθεραπείας χρησιμοποιώντας μανιτάρια. Η β-γλυκάνη που απομονώθηκε από το μανιτάρι Reishi βελτιώνει σημαντικά την επιβίωση των ποντικών μετά την ακτινοβολία. Οι Pillai & Devi μελέτησαν επιβίωση ποντικών, αιματολογία, ηπατική GSH (μειωμένη γλουταθειόνη), ηπατική μηλονοδιαλδεΰδη (MDA) και χρωμοσωμικές ανωμαλίες του μυελού των οστών σε ποντικούς που εκτέθηκαν σε δόση ακτινοβολίας 4-Gy ή 8-Gy με ή χωρίς β-γλυκάνη[61]. Βρήκαν ότι η β-γλυκάνη έσωσε το 66% των ποντικών από το θάνατο, σε σύγκριση με 100% θνησιμότητα όταν δεν χρησιμοποιήθηκε ραδιοπροστατευτικός παράγοντας. Όταν συνδυάστηκε με το ραδιοπροστατευτικό φάρμακο αμιφοστίνη, η επιβίωση αυξήθηκε στο 83%. Βρήκαν επίσης σημαντική μείωση στις εκτροπές του μυελού των οστών σε ποντίκια που έλαβαν προηγουμένως β-γλυκάνη.

Συζήτηση

Η βάση στοιχείων για τη χρήση μανιταριών στη θεραπεία του καρκίνου έχει αυξηθεί σημαντικά τα τελευταία 5 χρόνια. Πολλοί ερευνητές εργάζονται για να καθαρίσουν και να μελετήσουν μεμονωμένα συστατικά των μανιταριών για να κατανοήσουν τις επιπτώσεις τους στην απόπτωση, τη διακοπή του κυτταρικού κύκλου και τη διαμόρφωση του ανοσοποιητικού[62]. Αυτή η έρευνα επιτρέπει στους ερευνητές να μετακινούνται από το εργαστήριο στον ασθενή. Όπως έδειξε αυτή η ανασκόπηση, τα μανιτάρια υπόσχονται πολλά ως συμπληρωματική θεραπεία που χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με την τυπική φροντίδα για ασθενείς με καρκίνο, καθώς και θεραπεία για την τόνωση της ανοσολογικής απόκρισης στον καρκίνο. Έρευνες μέχρι σήμερα έχουν δείξει υψηλό προφίλ ασφάλειας για τα μανιτάρια και έλλειψη αρνητικών αλληλεπιδράσεων. Καθώς η επιστήμη συνεχίζει να αναδύεται, είναι πιθανό ότι η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια θα δικαιολογήσουν τα φαρμακευτικά μανιτάρια ως συμπληρωματική θεραπεία. Ο Πιν. 7 συνοψίζει πιθανές κλινικές εφαρμογές.

Διαμόρφωση του ανοσοποιητικού από πέντε κύρια μανιτάρια: Εφαρμογή στην Ολοκληρωμένη Ογκολογία

Τα μανιτάρια που συζητούνται σε αυτήν την ανασκόπηση προκαλούν επιδράσεις στην παραγωγή κυτοκίνης. Οι συγγραφείς γνωρίζουν ότι η διέγερση του ανοσοποιητικού κατά τη διάρκεια του καρκίνου μπορεί να είναι ευεργετική όσον αφορά την υποχώρηση του όγκου και την επιβίωση των ασθενών[2]. Μετά τη διάγνωση, οι περισσότεροι ασθενείς αντιμετωπίζονται με αντινεοπλασματική θεραπεία και είναι ανοσοκατασταλμένοι. Τα αναδυόμενα στοιχεία υποδηλώνουν ότι τα μανιτάρια μπορεί να αντιστρέψουν τη μυελοκαταστολή, γεγονός που τα καθιστά μια πολλά υποσχόμενη συμπληρωματική θεραπεία για τη βελτιστοποίηση των συνολικών αποτελεσμάτων της θεραπείας.

Κάθε φορά που προστίθεται μια συμπληρωματική θεραπεία σε μια συμβατική θεραπεία, πρέπει να αντιμετωπίζεται η αλληλεπίδραση φαρμάκου-βοτάνου. Είναι ενδιαφέρον ότι τα μανιτάρια φαίνεται να αυξάνουν τα αποτελέσματα της χημειοθεραπείας. Αυτό το σημαντικό εύρημα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν οι ασθενείς χρησιμοποιούν μανιτάρια για μυελοκαταστολή ή άλλα συμπτώματα.

Ενώ τα ανοσολογικά ευρήματα είναι πολλά υποσχόμενα, τελικά αυτές οι πληροφορίες πρέπει να εφαρμόζονται στους ασθενείς και στα κλινικά αποτελέσματα, καθώς ο στόχος όταν εργαζόμαστε με οποιονδήποτε ασθενή με καρκίνο είναι η βελτίωση της ποιότητας ζωής και τελικά η βελτίωση της επιβίωσης. Για το σκοπό αυτό, η μετα-ανάλυση του μανιταριού Turkey Tail από τους Eliza et al. έδειξε αυξημένο ποσοστό επιβίωσης για καρκινοπαθείς που πήραν αυτό το μανιτάρι, ειδικά για συμμετέχοντες με καρκίνο του μαστού, του στομάχου και του παχέος εντέρου[63]. Τα άρθρα που εξετάστηκαν σε αυτή τη μετα-ανάλυση και δεν είχαν ανοσολογικά αποτελέσματα, δεν συμπεριλήφθηκαν στο τρέχον άρθρο. Ομοίως, μια αναδρομική σειρά περιπτώσεων ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία για ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα με συνδυασμό 11 διαφορετικών ολοκληρωμένων θεραπειών, οι οποίες περιελάμβαναν μανιτάρι Cordyceps και β-γλυκάνη από το μανιτάρι Agaricus, έδειξε σημαντική συσχέτιση μεταξύ του αριθμού των θεραπειών που χρησιμοποιήθηκαν και της επιβίωσης. Οι ασθενείς που έλαβαν 0,4 παράγοντες είχαν επιβίωση 40,2 έναντι 6,4 μηνών για αυτούς που έλαβαν 0,3 παράγοντες (P < 0,001). Από αυτά τα άτομα, οι συμμετέχοντες των οποίων η συνδυαστική θεραπεία περιελάμβανε το μανιτάρι Cordyceps είχαν τη μεγαλύτερη επιβίωση[64].

Συμπεράσματα

Καθώς η θεραπεία διαφόρων καρκίνων συνεχίζει να εξελίσσεται, τα μανιτάρια θα πρέπει να θεωρούνται ως συμπληρωματική θεραπεία. Όπως συμβαίνει με κάθε φυτοχημικό, η δόση, η συγκέντρωση, η απορρόφηση και οι μέθοδοι εκχύλισης παίζουν ρόλο στις φαρμακολογικές επιδράσεις και αυτοί οι παράγοντες θα είναι σημαντικοί σε μελλοντικές μελέτες. Με περισσότερη έρευνα και καλύτερη κατανόηση του τρόπου με τον οποίο τα διαφορετικά μανιτάρια προκαλούν ποικίλες επιδράσεις, θα είναι όλο και πιο σημαντικό οι ολοκληρωμένοι κλινικοί γιατροί να συνεργάζονται με ογκολόγους για να καθορίσουν την κατάλληλη θεραπεία για κάθε άτομο. Η έρευνα για τους υποκείμενους μηχανισμούς των μανιταριών θα συνεχίσει να βοηθά στην επινόηση νέων στρατηγικών για τη θεραπεία του καρκίνου, την πρόληψη των μακροπρόθεσμων επιπλοκών του και την αύξηση της επιβίωσης.

Βιβλιογραφικές αναφορές

1. Moradali MF, Mostafavi H, Ghods S, Hedjaroude GA. Immunomodulating and anticancer agents in the realm of macromycetes fungi (macrofungi). Int Immunopharmacol. 2007;7(6):701-724.

2. Vanneman M, Dranoff G. Combining immunotherapy and targeted therapies in cancer treatment. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):237-251.

3. Atzori M, Garcia-Oscos F, Mendez JA. Role of IL-6 in the etiology of hyper-excitable neuropsychiatric conditions: experimental evidence and therapeutic implications. Future Medicinal Chem. 2012;4(17):2177-2192.

4. Duivis HE, Vogelzangs N, Kupper N, de Jonge P, Penninx BW. Differential association of somatic and cognitive symptoms of depression and anxiety with inflammation: findings from the Netherlands Study of Depression and Anxiety (NESDA). Psychoneuroendocrinology. 2013;38(9):1573-1585.

5. Graham JE, Robles TF, Kiecolt-Glaser JK, Malarkey WB, Bissell MG, Glaser R. Hostility and pain are related to inflammation in older adults. Brain Behav Immun. 2006;20(4):389-400.

6. Hart BL. Biological basis of the behavior of sick animals. Neurosci Biobehav Rev. 1988;12(2):123-137.

7. Loftis JM, Huckans M, Morasco BJ. Neuroimmune mechanisms of cytokine-induced depression: current theories and novel treatment strategies. Neurobiol Dis. 2010;37(3):519-533.

8. Lotrich FE, Ferrell RE, Rabinovitz M, Pollock BG. Labile anger during interferon alfa treatment is associated with a polymorphism in tumor necrosis factor alpha. Clin Neuropharmacol. 2010;33(4):191-197.

9. Patki G, Solanki N, Atrooz F, Allam F, Salim S. Depression, anxiety-like behavior and memory impairment are associated with increased oxidative stress and inflammation in a rat model of social stress. Brain Res. November 2013;1539:73-86.

10. Suarez EC, Lewis JG, Kuhn C. The relation of aggression, hostility, and anger to lipopolysaccharide-stimulated tumor necrosis factor (TNF)-alpha by blood monocytes from normal men. Brain Behav Immun. 2002;16(6):675-684.

11. Herskind C, Bamberg M, Rodemann HP. The role of cytokines in the development of normal-tissue reactions after radiotherapy. Strahlenther Onkol. 1998;174(suppl 3):12-15.

12. Seruga B, Zhang H, Bernstein LJ, Tannock IF. Cytokines and their relationship to the symptoms and outcome of cancer. Nat Rev Cancer. 2008;8(11):887-899.

13. Schubert C, Hong S, Natarajan L, Mills PJ, Dimsdale JE. The association between fatigue and inflammatory marker levels in cancer patients: a quantitative review. Brain Behav Immun. 2007;21(4):413-427.

14. Ohwada S, Ogawa T, Makita F, et al. Beneficial effects of protein-bound polysaccharide K plus tegafur/uracil in patients with stage II or III colorectal cancer: analysis of immunological parameters. Oncol Rep. 2006;15(4):861-868.

15. Takimoto H, Kato H, Kaneko M, Kumazawa Y. Amelioration of skewed Th1/ Th2 balance in tumor-bearing and asthma-induced mice by oral administration of Agaricus blazei extracts. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2008;30(4):747-760.

16. Lin JG, Fan MJ, Tang NY, et al. An extract of Agaricus blazei Murill administered orally promotes immune responses in murine leukemia BALB/c mice in vivo. Integr Cancer Ther. 2012;11(1):29-36.

17. Gao Y, Tang W, Gao H, et al. Antimicrobial activity of the medicinal mushroom Ganoderma. Food Rev Int. 2005;21(2):211-229.

18. Gao Y, Zhou S, Jiang W, Huang M, Dai X. Effects of ganopoly (a Ganoderma lucidum polysaccharide extract) on the immune functions in advanced-stage cancer patients. Immunol Invest. 2003;32(3):201-215.

19. Zhang S, Nie S, Huang D, Li W, Xie M. Immunomodulatory effect of Ganoderma atrum polysaccharide on CT26 tumor-bearing mice. Food Chem. 2013;136(3-4):1213-1219.

20. Wang G, Zhao J, Liu J, Huang Y, Zhong JJ, Tang W. Enhancement of IL-2 and IFN-gamma expression and NK cells activity involved in the anti-tumor effect of ganoderic acid Me in vivo. Int Immunopharmacol. 2007;7(6):864-870.

21. Wang PY, Zhu XL, Lin ZB. Antitumor and immunomodulatory effects of polysaccharides from broken-spore of Ganoderma lucidum. Front Pharmacol. July 2012;3:135.

22. Yue GG, Fung KP, Leung PC, Lau CB. Comparative studies on the immunomodulatory and antitumor activities of the different parts of fruiting body of Ganoderma lucidum and Ganoderma spores. Phytother Res. 2008;22(10):1282-1291.

23. Guo L, Xie J, Ruan Y, Zhou L, Zhu H. Characterization and immunostimulatory activity of a polysaccharide from the spores of Ganoderma lucidum. Int Immunopharmacology . 2009;9(10):1175-1182. doi:10.1016/j. intimp.2009.06.005.

24. Yuen JW, Gohel MD, Ng CF. The differential immunological activities of Ganoderma lucidum on human pre-cancerous uroepithelial cells. J Ethnopharmacol. 2011;135(3):711-718.

25. Martinez-Montemayor MM, Acevedo RR, Otero-Franqui E, Cubano LA, Dharmawardhane SF. Ganoderma lucidum (Reishi) inhibits cancer cell growth and expression of key molecules in inflammatory breast cancer. Nutr Cancer. 2011;63(7):1085-1094.

26. Deng G, Lin H, Seidman A, et al. A phase I/II trial of a polysaccharide extract from Grifola frondosa (Maitake mushroom) in breast cancer patients: immunological effects. J Cancer Res Clin Oncol. 2009;135(9):1215-1221.

27. Kodama N, Harada N, Nanba H. A polysaccharide, extract from Grifola frondosa, induces Th-1 dominant responses in carcinoma-bearing BALB/c mice. Jpn J Pharmacol. 2002;90(4):357-360.

28. Masuda Y, Inoue M, Miyata A, Mizuno S, Nanba H. Maitake β-glucan enhances therapeutic effect and reduces myelosupression and nephrotoxicity of cisplatin in mice. Int Immunopharmacol. 2009;9(5):620-626.

29. Masuda Y, Murata Y, Hayashi M, Nanba H. Inhibitory effect of MD-Fraction on tumor metastasis: involvement of NK cell activation and suppression of intercellular adhesion molecule (ICAM)-1 expression in lung vascular endothelial cells. Biol Pharm Bull. 2008;31(6):1104-1108.

30. Kodama N, Komuta K, Sakai N, Nanba H. Effects of D-Fraction, a polysaccharide from Grifola frondosa on tumor growth involve activation of NK cells. Biol Pharm Bull. 2002;25(12):1647-1650.

31. Inoue A, Kodama N, Nanba H. Effect of maitake (Grifola frondosa) D-fraction on the control of the T lymph node Th-1/Th-2 proportion. Biol Pharm Bull. 2002;25(4):536-540.

32. Kodama N, Mizuno S, Nanba H, Saito N. Potential antitumor activity of a low-molecular-weight protein fraction from Grifola frondosa through enhancement of cytokine production. J Med Food. 2010;13(1):20-30.

33. Harada N, Kodama N, Nanba H. Relationship between dendritic cells and the D-fraction-induced Th-1 dominant response in BALB/c tumor-bearing mice. Cancer Lett. 2003;192(2):181-187.

34. Svagelj M, Berovic M, Boh B, Menard A, Simcic S, Wraber B. Solid-state cultivation of Grifola frondosa (Dicks: Fr) S.F. Gray biomass and immunostimulatory effects of fungal intra- and extracellular beta-polysaccharides. N Biotechnol. 2008;25(2-3):150-156.

35. Kawanishi T, Ikeda-Dantsuji Y, Nagayama A. Effects of two basidiomycete species on interleukin 1 and interleukin 2 production by macrophage and T cell lines. Immunobiology. 2010;215(7):516-520.

36. Lu H, Yang Y, Gad E, et al. Polysaccharide krestin is a novel TLR2 agonist that mediates inhibition of tumor growth via stimulation of CD8 T cells and NK cells. Clin Cancer Res. 2011;17(1):67-76.

37. Lu H, Yang Y, Gad E, et al. TLR2 agonist PSK activates human NK cells and enhances the antitumor effect of HER2-targeted monoclonal antibody therapy. Clin Cancer Res. 2011;17(21):6742-6753.

38. Ishii PL, Prado CK, Mauro Mde O, et al. Evaluation of Agaricus blazei in vivo for antigenotoxic, anticarcinogenic, phagocytic and immunomodulatory activities. Regul Toxicol Pharmacol. 2011;59(3):412-422.

39. Chang YH, Yang JS, Yang JL, et al. Ganoderma lucidum extracts inhibited leukemia WEHI-3 cells in BALB/c mice and promoted an immune response in vivo. Biosci Biotechnol Biochem. 2009;73(12):2589-2594.

40. Chen WY, Yang WB, Wong CH, Shih DT. Effect of Reishi polysaccharides on human stem/progenitor cells. Bioorg Med Chem. 2010;18(24):8583-8591.

41. Weng CJ, Chau CF, Hsieh YS, Yang SF, Yen GC. Lucidenic acid inhibits PMA-induced invasion of human hepatoma cells through inactivating MAPK/ERK signal transduction pathway and reducing binding activities of NF-kappaB and AP-1. Carcinogenesis. 2008;29(1):147-156.

42. Jiang J, Slivova V, Harvey K, Valachovicova T, Sliva D. Ganoderma lucidum suppresses growth of breast cancer cells through the inhibition of Akt/ NF-kappaB signaling. Nutr Cancer. 2004;49(2):209-216.

43. Stanley G, Harvey K, Slivova V, Jiang J, Sliva D. Ganoderma lucidum suppresses angiogenesis through the inhibition of secretion of VEGF and TGF-beta1 from prostate cancer cells. Biochem Biophys Res Commun. 2005;330(1):46-52.

44. Jiang J, Grieb B, Thyagarajan A, Sliva D. Ganoderic acids suppress growth and invasive behavior of breast cancer cells by modulating AP-1 and NF-kappaB signaling. Int J Mol Med. 2008;21(5):577-584.

45. Masuda Y, Inoue H, Ohta H, Miyake A, Konishi M, Nanba H. Oral administration of soluble β-glucans extracted from Grifola frondosa induces systemic antitumor immune response and decreases immunosuppression in tumor-bearing mice. Int J Cancer. 2013;133(1):108-119.

46. Lee EJ, Kim WJ, Moon SK. Cordycepin suppresses TNF-alpha-induced invasion, migration and matrix metalloproteinase-9 expression in human bladder cancer cells. Phytother Res. 2010;24(12):1755-1761.

47. Torkelson CJ, Sweet E, Martzen MR, et al. Phase 1 clinical trial of Trametes versicolor in women with breast cancer. ISRN Oncol. 2012;2012:251632.

48. Lee JS, Hong EK. Agaricus blazei Murill enhances doxorubicin-induced apoptosis in human hepatocellular carcinoma cells by NFκB-mediated increase of intracellular doxorubicin accumulation. Int J Oncol. 2011;38(2):401-408.

49. Wu B, Cui J, Zhang C, Li Z. A polysaccharide from Agaricus blazei inhibits proliferation and promotes apoptosis of osteosarcoma cells. Int J Biol Macromol. 2012;50(4):1116-1120.

50. Chen NH, Liu JW, Zhong JJ. Ganoderic acid T inhibits tumor invasion in vitro and in vivo through inhibition of MMP expression. Pharmacol Rep. 2010;62(1):150-163.

51. Joseph S, Sabulal B, George V, Antony KR, Janardhanan KK. Antitumor and anti-inflammatory activities of polysaccharides isolated from Ganoderma lucidum. Acta Pharm. 2011;61(3):335-342.

52. Pyo P, Louie B, Rajamahanty S, Choudhury M, Konno S. Possible immunotherapeutic potentiation with D-fraction in prostate cancer cells. J Hematol Oncol. December 2008;1:25.

53. Ohno S, Sumiyoshi Y, Hashine K, Shirato A, Kyo S, Inoue M. Phase I clinical study of the dietary supplement, Agaricus blazei Murill, in cancer patients in remission. Evid Based Complement Alternat Med.2011;2011:192381.

54. Caggiano V, Weiss RV, Rickert TS, Linde-Zwirble WT. Incidence, cost, and mortality of neutropenia hospitalization associated with chemotherapy. Cancer. 2005;103(9):1916-1924.

55. Lyman GH, Michels SL, Reynolds MW, Barron R, Tomic KS, Yu J. Risk of mortality in patients with cancer who experience febrile neutropenia. Cancer. 2010;116(23):5555-5563.

56. Zhu XL, Chen AF, Lin ZB. Ganoderma lucidum polysaccharides enhance the function of immunological effector cells in immunosuppressed mice. J Ethnopharmacol. 2007;111(2):219-226.

57. Yao X, Li G, Xu H, Lu C. Inhibition of the JAK-STAT3 signaling pathway by ganoderic acid A enhances chemosensitivity of HepG2 cells to cisplatin. Planta Med. 2012;78(16):1740-1748.

58. Kinoshita J, Fushida S, Harada S, et al. Local angiotensin II-generation in human gastric cancer: correlation with tumor progression through the activation of ERK1/2, NF-kappaB and survivin. Int J Oncol. 2009;34(6):1573-1582.

59. Wenner CA, Martzen MR, Lu H, Verneris MR, Wang H, Slaton JW. Polysaccharide-K augments docetaxel-induced tumor suppression and anti-tumor immune response in an immunocompetent murine model of human prostate cancer. Int J Oncol. 2012;40(4):905-913.

60. Ji NF, Yao LS, Li Y, He W, Yi KS, Huang M. Polysaccharide of Cordyceps sinensis enhances cisplatin cytotoxicity in non-small cell lung cancer H157 cell line. Integr Cancer Ther. 2011;10(4):359-367.

61. Pillai TG, Uma Devi P. Mushroom beta glucan: potential candidate for post irradiation protection. Mutat Res. 2013;751(2):109-115.

62. Patel S, Goyal A. Recent developments in mushrooms as anti-cancer therapeutics: a review. 3 Biotech. 2012;2(1):1-15.

63. Eliza WL, Fai CK, Chung LP. Efficacy of Yun Zhi (Coriolus versicolor) on survival in cancer patients: systematic review and meta-analysis. Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov. 2012;6(1):78-87.

64. Niwa Y, Matsuura H, Murakami M, Sato J, Hirai K, Sumi H. Evidence that naturopathic therapy including Cordyceps sinensis prolongs survival of patients with hepatocellular carcinoma. Integr Cancer Ther. 2013;12(1):50-68.