Cannabinoids and the Brain (2008) [Κανναβινοειδή και εγκέφαλος]

Editor

Attila Köfalvi

Εκ της σύνταξης

Γνώριζες ότι εάν παίρνεις ασπιρίνη ή κάποιο άλλο είδος παυσίπονων, απλώς ρυθμίζεις προς τα πάνω το ενδοκανναβινοειδές σου σύστημα έναντι του ενδοβανιλλοειδούς σου συστήματος; Εάν αυτό τυχαίνει να είναι μια εντελώς νέα πληροφορία για σένα, τότε αυτό το βιβλίο είναι για σένα! Σοβαρά μιλώντας, το πρώτο μέρος του βιβλίου που κρατάς στα χέρια σου είναι μια εξαντλητική πηγή επιστημονικών ανασκοπήσεων σχετικά με την μοριακή βιολογία, την φαρμακολογία, την ανατομία και τη φυσιολογία των ενδοκανναβινοειδών και των σχετικών συστημάτων μεσολαβητών λιπιδίων. Το δεύτερο μέρος του βιβλίου, ωστόσο, καλύπτει την συμμετοχή αυτών των συστημάτων σηματοδότησης σε μεταβολικές, νευρολογικές και ψυχιατρικές διαταραχές και δίνει μια επισκόπηση των κλινικών δοκιμών και των πρόσφατων προόδων στην ιατρική με βάση τα κανναβινοειδή. Ως εκ τούτου, το κοινό-στόχος αυτού του βιβλίου είναι (α) γιατροί, ειδικά ενδοκρινολόγοι, νευρολόγοι, ψυχίατροι και νευροεπιστήμονες που θέλουν να ενημερώσουν τις γνώσεις τους σχετικά με τον μεταβολισμό, την βασική φυσιολογία του εγκεφάλου, την μοριακή βιολογία και την παθολογία και τις νέες θεραπευτικές ευκαιρίες, (β) πτυχιούχοι και προπτυχιακοί φοιτητές που επιθυμούν επίσης να διευρύνουν τις γνώσεις τους σχετικά με την ενδοκρινολογία, την νευροεπιστήμη, την νευρολογία και την ψυχιατρική ή μπορεί να χρειάζονται προσανατολισμό για να καθορίσουν τους μελλοντικούς επιστημονικούς τους στόχους, (γ) πολιτικοί και εργοδότες υγειονομικής περίθαλψης που διστάζουν σχετικά με το εάν πρέπει να νομιμοποιηθούν φάρμακα με βάση την κάνναβη ή τα κανναβινοειδή και τελευταίο αλλά εξίσου σημαντικό, (δ) δημοσιογράφοι που μπορούν να βοηθήσουν τους επιστήμονες να μεταφέρουν το μήνυμά τους σε μεγαλύτερο κοινό. Όλοι οι συγγραφείς του παρόντος τόμου είναι κορυφαίοι νευροεπιστήμονες και γιατροί στον κόσμο, οι οποίοι θεωρούνται επίσης πρωτοπόροι στον ερευνητικό τομέα των κανναβινοειδών. Εδώ θα ήθελα να τους ευχαριστήσω θερμά για όλες τις αλτρουιστικές συνεισφορές τους και για τον πολύτιμο χρόνο τους για αυτό το έργο.

Η πρώτη ιδέα να γράψω αυτό το βιβλίο μου προέκυψε το 2005 όταν είχα μια ενδιαφέρουσα συζήτηση με έναν καθηγητή νευρολόγο από τις ΗΠΑ, μετά την συναρπαστική διάλεξή του σχετικά με την επίδραση των υποδοχέων αδενοσίνης στην επιληψία. Τον ρώτησα αν θα τον ενδιέφερε ο ρόλος των κανναβινοειδών υποδοχέων εκτός από τους υποδοχείς αδενοσίνης. Παρατήρησα μια αμυδρή νότα αγανάκτησης στην απάντησή του όταν είπε: “Όχι, δεν θεραπεύω τοξικομανείς, αλλά επιληπτικούς”. Προφανώς αγνοούσε τα γεγονότα που εξετάζονται εκτενώς σε αυτό το βιβλίο, ειδικά ο υποδοχέας CB1 που πιστεύεται ότι έχει την υψηλότερη πυκνότητα μεταξύ των μεταβοτροπικών υποδοχέων στον νευρικό ιστό και, μαζί με τους ενδογενείς αγωνιστές του, αντιπροσωπεύουν μιας μοναδικής σηματοδότησης σύστημα, το οποίο φαίνεται να αποτελεί χρυσωρυχείο θεραπευτικών στόχων ενάντια σε πολλές νευροψυχιατρικές διαταραχές. Η αντίδραση του καθηγητή μπορεί να είναι αρνητική, καθώς το κανναβινοειδές σύστημα του ίδιου του σώματος καθώς και το σύστημα οπιοειδών του σώματος ή οι νικοτινικοί υποδοχείς ανακαλύφθηκαν στην αναζήτηση των συγκεκριμένων στόχων για ουσίες κατάχρησης, όπως η κάνναβη, η μορφίνη, η ηρωίνη και η νικοτίνη του καπνού (ταμπάκο). Είναι σημαντικό ότι τα τελευταία 16 χρόνια συνεχούς έρευνας ανακαλύφθηκε ένας πολύ ευρύτερος ρόλος για τα ενδοκανναβινοειδή παρά για την σηματοδότηση οπιοειδούς ή νικοτινικής ακετυλοχολίνης. Ωστόσο, αυτός ο ρόλος δεν φαίνεται να τυγχάνει επαρκούς αναγνώρισης από εκείνους που διαφορετικά θα έπρεπε να τον βρίσκουν σημαντικό για την επαγγελματική τους δραστηριότητα. Επί του παρόντος, έχω την αυξανόμενη πεποίθηση ότι το ενδοκανναβινοειδές σύστημα και τα σχετικά συστήματα λιπιδικών μεσολαβητών, όπως τα εικοσανοειδή και τα ενδοβανιλοειδή, αποτελούν ένα σημαντικό υπερσύστημα διαμορφωτή / αγγελιοφόρου, το οποίο είναι τουλάχιστον εξίσου σημαντικό με τα συστήματα μονοαμινεργικό, πουρινεργικό και χολινεργικό. Επιπλέον, αυτά τα συστήματα διαμορφωτών λειτουργούν χέρι-χέρι, και επομένως δεν μπορούν να θεωρηθούν ως μοναχικοί θεραπευτικοί στόχοι. Τα σύνορα μεταξύ των κλασσικών φαρμακολογικών περιοχών είναι πιθανό να ξεχαστούν. Ως εκ τούτου, εμείς, οι συγγραφείς, θεωρούμε τους εαυτούς μας εξαιρετικά τυχερούς που πραγματοποιήσαμε αυτό το βιβλίο και διαδώσουμε προκλητικές ενημερωμένες κριτικές σχετικά με τον ρόλο των κανναβινοειδών στον εγκέφαλο.

Τώρα θα ήθελα να εκμεταλλευτώ την ευκαιρία να απευθύνω μερικές προκλητικές ιδέες στον τομέα της έρευνας των κανναβινοειδών. Υπάρχουν μερικά μικρά και μεγάλα προβλήματα που αντιμετωπίζουν συνήθως οι ερευνητές των κανναβινοειδών, τα οποία θα μπορούσαν εύκολα να μετριαστούν. Για παράδειγμα, φαίνεται να είναι ειρωνικό και ακόμη και γελοίο σε κάποιο βαθμό ότι απαιτείται άδεια για την χρήση ορισμένων ερευνητικών εργαλείων κανναβινοειδών, όπως η ∆9-THC και το ισχυρό του σύνθετο παράγωγο HU-210. Το πιο σημαντικό, η πειραματική χρήση τους παρεμποδίζεται περαιτέρω από άλλους κανόνες σε ορισμένα μέρη. Δεν θα ξεχάσω ποτέ το περιστατικό όταν η αστυνομία εμφανίστηκε στο εργαστήριό μου, ρωτώντας πώς είχα χρησιμοποιήσει την ∆9-THC και για ποιο σκοπό. Παραδόξως, εκείνη τη στιγμή, ακόμα δεν είχα λάβει την αποστολή της ένωσης από την φαρμακευτική εταιρεία λόγω προβλημάτων άδειας. Δεν είναι τίποτα περισσότερο από καθαρή υποκρισία, γνωρίζοντας ότι υπάρχουν αρκετοί ακόμη πιο εκλεκτικοί, ισχυροί και αποτελεσματικοί κανναβινοειδείς συνδέτες διαθέσιμοι, που προκαλούν ακόμη πιο εκφρασμένα αποτελέσματα από την ∆9-THC στα ζώα. Είναι κατανοητό ότι η ∆9-THC απαιτεί άδεια, καθώς είναι το κύριο συστατικό της κάνναβης. Ωστόσο, η τιμή των ∆9-THC και HU-210 φαίνεται να είναι τόσο υψηλή, ειδικά αν ληφθούν υπόψη τα εξαιρετικά μικρά προς αγορά ποσά, που η πώληση αυτών των προϊόντων για ερευνητικούς σκοπούς χωρίς άδεια δεν θα αντιπροσώπευε σοβαρό εγκληματικό κίνδυνο.

Θα ήταν επίσης επιθυμητή η κανονικοποίηση των χημικών ονομάτων. Για παράδειγμα, οι ερευνητές μπορεί να αντιμετωπίσουν μια σημαντική πρόκληση να βρουν όλα τα άρθρα του δημοφιλούς μη εκλεκτικού ισχυρού αγωνιστή κανναβινοειδών WIN55212-2 σε βάσεις δεδομένων με δυνατότητα αναζήτησης, καθώς ο συνδέτης ονομάζεται ποικιλοτρόπως WIN-55,212-2, WIN 55212-2, WIN 55,212-2, WIN-2 ή R-(+)-WIN55212, R-WIN55212, R-WIN 55212, R-WIN 55,212 κλπ. με όλες τις πιθανές μεταθέσεις. Το ίδιο ισχύει και για άλλες ενώσεις, όπως ο δημοφιλής ανταγωνιστής του υποδοχέα CB1 AM251. Χρησιμοποιείται συχνά ως AM 251 και η αναζήτηση των όρων AM και 251 σε μια βάση δεδομένων μπορεί να οδηγήσει σε πολλά πρόσθετα άσχετα άρθρα. Έτσι, ο συνδυασμός δύο ή περισσότερων προσδεμάτων σε μια αναζήτηση είναι σίγουρα μια μάταιη ιδέα. Το πρόβλημα θα μπορούσε να λυθεί μόνο με μια μικρή κοινή προσπάθεια τυποποίησης χημικών ονομασιών. Είναι επίσης ατυχές το γεγονός ότι πολλά παλιομοδίτικα περιοδικά εξακολουθούν να αναγκάζουν τους συγγραφείς να χρησιμοποιούν τις μακριές δυσκίνητες χημικές ονομασίες των κανναβινοειδών ενώσεων ακόμη και στην περίληψη του άρθρου, για παράδειγμα, R(+)-[2,3-Dihydro-5-methyl-3-[(morpholinyl)methyl]pyrrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazinyl]-(1-naphthalenyl) methanone mesylate ή [N-(piperidin-1-yl)-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-1H-pyrazole-carboxamidehydrochloride]. Η αποκρυπτογράφηση αυτής της μακράς χημικής ονομασίας ή παρόμοιων ονομασιών θα αντιπροσώπευε μια τεράστια πρόκληση για σχεδόν κάθε ερευνητή στο πεδίο. Ακόμη και ένας χημικός θα περνούσε αρκετές ώρες για να συνειδητοποιήσει ότι αυτοί οι όροι σημαίνουν WIN55212-2 και SR141716A (Rimonabant, AcompliaTM). Προφανώς, ο λόγος για αυτές τις περιττές επιπλοκές είναι και πάλι η περιορισμένη γνώση για το πεδίο των κανναβινοειδών (συμπεριλαμβανομένης της έλλειψης πληροφοριών σχετικά με τα πιο κοινά χημικά εργαλεία που χρησιμοποιούνται στη φαρμακολογία κανναβινοειδών) στη γενική επιστημονική κοινότητα.

Η άλλη αυξανόμενη ανησυχία μου προκύπτει από τον ταχέως αυξανόμενο αριθμό δημοσιεύσεων (το 2006 και το 2007, ήταν ~ 100 άρθρα το μήνα). Έτσι, φαίνεται δύσκολο να μείνουμε ενημερωμένοι για την φυσιολογία, την φαρμακολογία, την μοριακή βιολογία και την παθολογία των κανναβινοειδών. Πρόσφατα, έγινε ευκολότερη η δημοσίευση “ανορθόδοξων” ευρημάτων έρευνας, καθώς τα περισσότερα από αυτά αποδείχτηκαν έγκυρα, καθώς προέκυψαν από πολύπλοκες αλληλεπιδράσεις μεταξύ του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος και άλλων συστημάτων σηματοδότησης και μεταξύ νέων προσδεμάτων, νέων υποδοχέων και άλλων στόχων. Αν και πολλά εργαστήρια καταβάλλουν τεράστια προσπάθεια για να αποκλείσουν τους υποκείμενους μηχανισμούς αυτών των ανορθόδοξων ευρημάτων, ταυτόχρονα, οι ίδιες ασυνήθιστες φαρμακολογικές ή φυσιολογικές δράσεις ανακαλύπτονται επανειλημμένα και αναφέρονται περιστασιακά από νέες ερευνητικές ομάδες. Για να γίνω πιο σαφής, θα αναφέρω εδώ τη φαρμακολογία της χολινεργικής, πουρινεργικής, GABAεργικής ή γλουταμινεργικής σηματοδότησης, στην οποία κοινώς αποδεκτοί συνδέτες, όπως μεθυλλικακονιτίνη, νικοτίνη, ATP, PPADS, CGS21680, CNQX, AP5 κλπ., καθιερώθηκε μέγιστη επιλεκτική νανομοριακή ή μικρομοριακή συγκέντρωση που μπορεί να βρεθεί. Αυτές οι συγκεντρώσεις δεν πρέπει ποτέ να ξεπεραστούν γιατί είναι γνωστό ότι θα αμφισβητούσε την αξιοπιστία των συμπερασμάτων σχετικά με τις παρατηρήσεις. Αντίθετα, συνδέτες χαμηλής νανογραμμομοριακής ή πικομομοριακής συγγένειας χρησιμοποιούνται συχνά στη μικρογραμμομοριακή περιοχή στο ερευνητικό πεδίο κανναβινοειδών. Υπάρχουν ερευνητικές αναφορές στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν τα SR141716A και WIN55212-2 ακόμη και στα 10–100μM in vitro και οι συγγραφείς ισχυρίστηκαν ότι τα παρατηρούμενα αποτελέσματα προκλήθηκαν από τον υποδοχέα CB1. Το Κεφάλαιο 9 σε αυτό το βιβλίο προσπαθεί έτσι να δημιουργήσει μια κατώτατη γραμμή για την φαρμακολογία της έρευνας για τα κανναβινοειδή, παραθέτοντας κοινές “παρενέργειες” και ανορθόδοξους μηχανισμούς που μπορούν εύκολα να παρερμηνευθούν ως ενέργειες σε νέους υποδοχείς.

Ένα άλλο κεφάλαιο εξετάζει επίσης το ζήτημα του αντίστροφου αγωνισμού. Αρκετοί ανταγωνιστές των κανναβινοειδών υποδοχέων είναι γνωστοί ως αντίστροφοι αγωνιστές (όπως SR141716A και AM251). Ωστόσο, πρόσφατα δεδομένα ρίχνουν νέο φως σε αυτό το ερώτημα υποδεικνύοντας μια φαινομενική έλλειψη αντίστροφου αγωνισμού απουσία ενδοκανναβινοειδών (τα οποία κατά τα άλλα γενικά υπάρχουν στα περισσότερα πειραματικά παρασκευάσματα). Με άλλα λόγια, αυτοί οι ανταγωνιστές δεν θα προκαλούσαν αντίθετο αποτέλεσμα από τους αγωνιστές. Αυτό συμπληρώνεται από αναφορές σχετικά με νέους ουδέτερους/ σιωπηλούς ανταγωνιστές εκλεκτικούς για τον υποδοχέα CB1. Επομένως, ίσως αξίζει να λυθεί αυτό το πρόβλημα. Διαφορετικά, κάποιος μπορεί τελικά να συμπεράνει ότι ένας ουδέτερος ανταγωνιστής αναστέλλει την δέσμευση μόνο των συνθετικών αγωνιστών στον υποδοχέα CB1, αλλά όχι εκείνης των ενδογενών αγωνιστών.

Ως τελική παρατήρηση, θα ήθελα να εκφράσω και πάλι την ευγνωμοσύνη μου στους συγγραφείς που συνέβαλαν και στον Joseph Burns από το Springer-Verlag που αναγνώρισαν την επιτακτική ανάγκη για τον παρόντα τόμο και που μου έδωσε την ευκαιρία να πραγματοποιήσω αυτό το έργο. Ζητούμε συγγνώμη (οι συγγραφείς) που δεν συζητήσαμε πολλές σημαντικές δημοσιεύσεις στον παρόντα τόμο, είναι εντελώς ακούσιο και εντελώς λόγω περιορισμών χώρου. Ωστόσο, το βιβλίο που μπορεί να κρατήσει ο αναγνώστης αυτή τη στιγμή στα χέρια του έχει κάνει μια σοβαρή προσπάθεια να δώσει μια ολοκληρωμένη επισκόπηση όλης της βασικής βιβλιογραφίας σχετικά με το ενδοκανναβινοειδές και τα σχετικά συστήματα στον νευρικό ιστό.

Attila Köfalvi

Coimbra, June 2007

Περιεχόμενα

Μέρος Ι. Μοριακή βιολογία, φαρμακολογία, ανατομία και φυσιολογία των ενδοκανναβινοειδών και των συναφών λιπιδεργικών συστημάτων σηματοδότησης στον Εγκέφαλο

• 1. Μια ιστορική εισαγωγή στα ενδοκανναβινοειδή και ενδοβανιλοειδή συστήματα, Istvan Nagy, John P.M. White, Cleoper C. Paule and Attila Köfalvi
• 2. Βιοσύνθεση ανανδαμιδίου και 2-αραχιδονοϋλογλυκερόλης, Takayuki Sugiura
• 3. Απομάκρυνση Ενδοκανναβινοειδών από το Σώμα: Μηχανισμοί και θεραπευτικές δυνατότητες, Christopher J. Fowler and Lina Thors
• 4. Άλλα κανναβιμιμητικά μόρια σηματοδότησης λιπιδίων, Heather B. Bradshaw
• 5. Υποδοχείς Κανναβινοειδών CB1: Μοριακή βιολογία, σύζευξη δεύτερου αγγελιοφόρου και πολωμένη διακίνηση νευρώνων, Andrew J. Irving, Neil A. McDonald and Tibor Harkany
• 6. Υποδοχείς Κανναβινοειδών CB2: Ιδιότητες μοριακών, σηματοδότησης και διακίνησης, Paul L. Prather
• 7. Φαρμακολογία υποδοχέων CB1 και CB2, Roger G. Pertwee
• 8. Λειτουργική μοριακή βιολογία του διαύλου ιόντων TRPV, Istvan Nagy, John P.M. White, Cleoper C. Paule, Mervyn Maze and Laszlo Urban
• 9. Εναλλακτικές τοποθεσίες αλληλεπίδρασης και νέοι υποδοχείς για κανναβινοειδείς συνδέτες, Attila Köfalvi
• 10. Ανατομική Κατανομή των Υποδοχέων, των Προσδεμάτων και των Ενζύμων στον Εγκέφαλο και στον Νωτιαίο μυελό: Κυκλώματα και νευροχημεία, Giovanni Marsicano and Rohini Kuner
• 11. Ενδοκανναβινοειδή στην Σύναψη: Ανάδρομη σηματοδότηση και προσυναπτική πλαστικότητα στον εγκέφαλο, Gregory L. Gerdeman
• 12. Ενδοκανναβινοειδείς λειτουργίες στη νευρογένεση, νευρωνική μετανάστευση και προδιαγραφή, Tibor Harkany, Manuel Guzmán and Yasmin L. Hurd

Μέρος II. Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα στην κλινική νευροεπιστήμη και την πειραματική νευροψυχιατρική

• 13. Κανναβινοειδή στην διαχείριση της ναυτίας και του εμέτου, Linda A. Parker and Cheryl L. Limebeer
• 14. Ενδοκανναβινοειδή στην ενεργειακή ομοιόσταση και μεταβολικές διαταραχές, Isabel Matias, Vincenzo Di Marzo and Attila Köfalvi
• 15. Κανναβινοειδή και νευροπροστασία, Veronica A. Campbell and Eric J. Downer
• 16. Νευροφλεγμονή και νευρογλοιακό ενδοκανναβινοειδές σύστημα, Cristina Benito, Rosa María Tolón, Estefanía Núñez, María Ruth Pazos and Julián Romero
• 17. Στόχευση υποδοχέων κανναβινοειδών σε όγκους εγκεφάλου, Guillermo Velasco, Arkaitz Carracedo, Cristina Blázquez, Mar Lorente, Tania Aguado, Cristina Sánchez, Ismael Galve-Roperh and Manuel Guzmán
• 18. Κανναβινοειδή για τον έλεγχο της σκλήρυνσης κατά πλάκας, Gareth Pryce, Sam J. Jackson and David Baker
• 19. Ενδοκανναβινοειδή στη Νόσο του Alzheimer, María L. de Ceballos
• 20. Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα ως θεραπευτικός στόχος στην επιληψία, Krisztina Monory and Beat Lutz
• 21. Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα στην φυσιολογία και την παθολογία των βασικών γαγγλίων, Gregory L. Gerdeman and Javier Fernández-Ruiz
• 22. Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα είναι ένας σημαντικός παίκτης στην σχιζοφρένεια, Attila Köfalvi and Markus Fritzsche
• 23. Η Αντιπαλότητα των Κανναβινοειδών: Κανναβινοειδείς αγωνιστές και ανταγωνιστές ως πιθανές νέες θεραπείες για τις διαταραχές της διάθεσης, Eleni T. Tzavara and Jeffrey M. Witkin
• 24. Ο ρόλος των κανναβινοειδών υποδοχέων στις αγχώδεις διαταραχές, Aldemar Degroot

(το βιβλίο σε μορφή αρχείου PDF)