Ghrelin in Health and Disease (2012) [Η γκρελίνη στην υγεία και τις ασθένειες]

Series Editor:

P. Michael Conn, PhD

Oregon Health & Science University

Beaverton, OR, USA

Editors

Roy G. Smith

Michael O. Thorner

Πρόλογος

Τα τελευταία 5-10 χρόνια παρατηρήθηκε μια έκρηξη δημοσιεύσεων σχετικά με τις φαρμακολογικές ιδιότητες της γκρελίνης και τις συνέπειες του τρόπου με τον οποίο αυτές οι πληροφορίες θα μπορούσαν να επεκταθούν στην κατανόηση του ρόλου της γκρελίνης στη φυσιολογική φυσιολογία. Οι φαρμακολογικές μελέτες οδήγησαν στην αξιολόγηση των πιθανών πλεονεκτημάτων της γκρελίνης ως θεραπευτικού παράγοντα σε μια πληθώρα παθολογικών καταστάσεων. Η θεραπεία με γκρελίνη φαίνεται να είναι πολύ καλά ανεκτή και τα αποτελέσματα είναι ενθαρρυντικά. Για χρόνια χρήση, ο μικρός χρόνος ημιζωής και η κακή από του στόματος κατανάλωση βιοδιαθεσιμότητα της γκρελίνης θα συνεχίσουν να αποτελούν σημαντικό περιορισμό. Ωστόσο, μόλις εντοπιστούν οι κλινικοί στόχοι, η διαθεσιμότητα καταλλήλων μιμητικών μακράς δράσης από του στόματος κατανάλωση γκρελίνης που αναπτύχθηκαν πριν από την ανακάλυψη της γκρελίνης, αλλά δεν διατηρήθηκαν στο ράφι, πιθανότατα θα εμφανιστούν ως κλινικοί υποψήφιοι. Αυτό το βιβλίο αποκαλύπτει τις ενδιαφέρουσες ιδιότητες της γκρελίνης και του υποδοχέα της (GHSR1a) με μια κλινική προκατάληψη για ασθένειες που μπορεί να ωφεληθούν από τη θεραπεία με αγωνιστές ή ανταγωνιστές των υποδοχέων γκρελίνης. Κάθε κεφάλαιο υπογραμμίζει την τρέχουσα εργασία σε συγκεκριμένους τομείς με γενικό στόχο την τόνωση της δημιουργικότητας του αναγνώστη, ανεξαρτήτως ιατρικής ή επιστημονικής ειδικότητας, προς νέες ιδέες ανεκπλήρωτων ιατρικών αναγκών που μπορεί να ωφεληθούν από τη στόχευση οδών σηματοδότησης γκρελίνης.

Το πρώτο κεφάλαιο παρέχει μια ιστορική προοπτική της ανακάλυψης της γκρελίνης που ξεκίνησε στις αρχές της δεκαετίας του ‘80 με την ταυτοποίηση μιας οικογένειας πεπτιδίων που απελευθερώνουν συνθετική αυξητική ορμόνη (GH), με την επιτομή του GHRP-6, από τους Bowers & Momany. Η αποσαφήνιση του μηχανισμού δράσης του GHRP-6 οδήγησε στην ανάπτυξη από του στόματος κατανάλωσης ενεργών μη πεπτιδικών μιμητικών στα Merck Research Laboratories, που ονομάζονται εκκριτικοί αγωγοί αυξητικής ορμόνης (GHSs), που αποτελούν παράδειγμα της από του στόματος κατανάλωσης ενεργού μακράς δράσης MK0677. Στην κλινική, το MK0677 αποκατέστησε και διατήρησε το εύρος της επεισοδιακής απελευθέρωσης GH σε ηλικιωμένους να ταιριάζει με το προφίλ που παρατηρείται σε νεαρούς ενήλικες. Το 1996, το MK0677 χρησιμοποιήθηκε για την έκφραση της κλωνοποίησης ενός ορφανού υποδοχέα συζευγμένου με πρωτεΐνη G (GPCR) που μεσολαβεί στη δράση των MK0677 και GHRP6. Ο υποδοχέας ονομάστηκε κατάλληλα υποδοχέας εκκριτικής ορμόνης ανάπτυξης (GHSR1a). Τρία χρόνια αργότερα, μια ομάδα με επικεφαλής τους Kojima & Kangawa εκμεταλλεύτηκε τον GHSR1a σε μια κυτταρική ανάλυση για να απομονώσει έναν αγωνιστή GHSR1a από εκχυλίσματα στομάχου. Ονόμασαν τη νέα ορμόνη γκρελίνη. Αν και στη συνέχεια βρέθηκε ότι η γκρελίνη ελέγχει τα κυκλώματα του υποθαλάμου που αυξάνουν την πρόσληψη τροφής και πιστεύεται ότι είναι ορμόνη που οδηγεί την παχυσαρκία, πιο πρόσφατα στοιχεία αμφισβητούν αυτό το συμπέρασμα υπέρ του σημαντικού ρόλου στη ρύθμιση της γλυκόζης του αίματος κατά τη διάρκεια της ασιτίας.

Χημικά, η γκρελίνη είναι ένα οκτανοϋλιωμένο πεπτίδιο 28 αμινοξέων και είναι μοναδικό επειδή η βιολογική της δράση εξαρτάται από την ακυλίωση της σερίνης-3 από ένα λιπαρό οξύ μέσης αλυσίδας. Παραδόξως, αντί να προέρχεται από ενδογενείς πηγές, η πηγή του λιπαρού οξέος είναι η διατροφή. Η οδός μέσω της οποίας ο πρόδρομος της γκρελίνης μετατρέπεται στο ώριμο ακυλιωμένο πεπτίδιο γκρελίνης ανασκοπείται στο Κεφ. 2. Εκτός από την παραγωγή στον οξυντικό βλεννογόνο του στομάχου, η γκρελίνη παράγεται και στις νησίδες του παγκρέατος. Με βάση την κανονική σηματοδότηση του GHSR1a μέσω της φωσφολιπάσης C, η γκρελίνη θα πρέπει να αυξήσει την διεγερμένη από τη γλυκόζη έκκριση ινσουλίνης (GSIS). Αντίθετα, η γκρελίνη αναστέλλει το GSIS της από τα β-κύτταρα νησίδων μέσω ενός μηχανισμού που περιλαμβάνει μη κανονική σύζευξη GHSR1a G-protein. Πράγματι, ο αποκλεισμός της σηματοδότησης γκρελίνης στη νησίδα αυξάνει το GSIS και αποτρέπει τη μειωμένη ανοχή στη γλυκόζη σε παχύσαρκα διαβητικά ποντίκια. Η βάση για την πιθανή εφαρμογή των ανταγωνιστών GHSR1a στη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2 παρουσιάζεται στο Κεφ. 3. Στο στομάχι η γκρελίνη δρα τοπικά ως παρακρινή ορμόνη που ρυθμίζει τη δράση των γαστρεντερικών ορμονών που ελέγχουν τη γαστρική κένωση, την κινητικότητα και την ενεργειακή ισορροπία (Κεφ. 4). Αυτή η ιδιότητα έχει σημαντικές επιπτώσεις για τη θεραπευτική χρήση της γκρελίνης και των μιμητικών της γκρελίνης για την ανακούφιση των συμπτωμάτων της γαστροπάρεσης.

Η γκρελίνη αυξάνει την όρεξη μέσω των νευρικών κυκλωμάτων στον υποθάλαμο και το εγκεφαλικό στέλεχος. Στον υποθάλαμο η γκρελίνη ενεργοποιεί την αδενοσίνη 5’ μονοφωσφορική πρωτεϊνική κινάση (AMPK). Περιέργως, έχουν προκύψει στοιχεία για μια στενή αλληλεπίδραση μεταξύ της κεντρικής γκρελίνης και της διέγερσης της όρεξης από τα κανναβινοειδή, όπου η υποθαλαμική AMPK είναι ένας κοινός μεσολαβητής (Κεφ. 5). Στον τοξοειδή πυρήνα του υποθαλάμου η γκρελίνη ενεργοποιεί ορεξιγονικούς νευρώνες που εκφράζουν το νευροπεπτίδιο Υ (NPY) και το πεπτίδιο που σχετίζεται με το agouti (AgRP). Εκτός από την τόνωση της απελευθέρωσης των NPY και AGRP, η γκρελίνη ενεργοποιεί επίσης ανασταλτικές εισροές g-αμινοβουτυρικού οξέος (GABA) που δρουν σε γειτονικούς νευρώνες προπιομελανοκορτίνης (POMC) καταστέλλοντας την ανορεξιογόνο δράση τους. Ως εκ τούτου, η μείωση της δραστηριότητας των νευρώνων POMC αυξάνει τις διεγερτικές επιδράσεις των NPY και AGRP στην πρόσληψη τροφής (Κεφ. 6).

Η γκρελίνη και η δε-ακυλο γκρελίνη υπάρχουν στην κυκλοφορία. Το ένζυμο που ακυλιώνει το πεπτίδιο γκρελίνης, Ghrelin O-Acyltransferase (GOAT), εντοπίζεται με κύτταρα που εκφράζουν τη γκρελίνη στο στομάχι και στο δωδεκαδάκτυλο. Μετά την ακυλίωση η γκρελίνη μετακινείται στη συσκευή Golgi και η διάσπαση από την προορμόνη κονβερτάση 1/3 παράγει το ενεργό πεπτίδιο 28 αμινοξέων (Κεφ. 7). Παρά τις εκτεταμένες έρευνες δεν έχει εντοπιστεί υποδοχέας για τη δε-ακυλο γκρελίνη. Επιπλέον, ο GHSR1a παραμένει ο μόνος λειτουργικός υποδοχέας για τη γκρελίνη. Το GHSR1a εκφράζεται στον υπερχιασματικό πυρήνα και τις περιοχές του υποθαλάμου, υποδηλώνοντας έναν ρόλο στη ρύθμιση των κιρκάδιων ρυθμών, του ύπνου, του μεταβολισμού και της θερμοκρασίας του σώματος. Πράγματι, προκύπτουν στοιχεία για τη γκρελίνη και ίσως πρόσθετα προϊόντα του γονιδίου της προπρογρελίνης (Ppg), όπως η ομεστατίνη, που συμπεριφέρονται ως σημαντικά συστατικά του συστήματος διέγερσης (Κεφ. 8).

Το GHSR1a εκφράζεται ευρέως στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ). Το ΚΝΣ συντονίζει δραστηριότητες που διασφαλίζουν την προσαρμογή και την επιβίωση των ζώων. Η ικανότητα απόκτησης τροφής και αποθήκευσης ενέργειας είναι θεμελιώδης. Ως εκ τούτου, η πείνα πρέπει να είναι μια κινητήρια δύναμη. Η γκρελίνη παραμένει η μόνη ορμόνη που προκαλεί συμπεριφορά σίτισης, υποδηλώνοντας ότι παίζει σημαντικό ρόλο στη διασφάλιση της επιβίωσης κάτω από αντίξοες συνθήκες. Εκτός από τις δράσεις στον υποθάλαμο, η γκρελίνη επηρεάζει τη διεγερτική συναπτική μετάδοση στον ιππόκαμπο και ρυθμίζει τη δραστηριότητα των νευρώνων ντοπαμίνης. Ένας σημαντικός ρόλος της γκρελίνης ως ρυθμιστή της γνωστικής λειτουργίας και αναστολέα του νευροεκφυλισμού εξετάζεται στο Κεφ. 9. Πρόσφατες αναφορές υποδεικνύουν επίσης ότι η κεντρικά ενεργή γκρελίνη διεγείρει τα μεσολυμβικά κυκλώματα ανταμοιβής. Συνεπώς, οι ανταγωνιστές GHSR1a που διασχίζουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό μπορεί να αποδειχθούν ωφέλιμοι στη θεραπεία του αλκοολισμού και άλλων εθιστικών διαταραχών (Κεφ. 10).

Η ανάπτυξη μακράς δράσης από του στόματος ενεργών μιμητικών της γκρελίνης, όπως το MK0677, υποκινήθηκε από την πιθανή χρήση τους για τη βελτίωση της ποιότητας ζωής στους ηλικιωμένους. Σχεδόν ένας στους πέντε από αυτούς ηλικίας 80 ετών δεν μπορεί να περπατήσει. Ως εκ τούτου, ο εντοπισμός φαρμακολογικών παραγόντων που αποτρέπουν/αντιστρέφουν την ευθραυστότητα και Η βοήθεια στον ταχέως αυξανόμενο ηλικιωμένο πληθυσμό να διατηρήσει την ανεξαρτησία του είναι μια σημαντική ιατρική ανάγκη που δεν ικανοποιείται. Στο Κεφ. 11 εξετάζονται τα πιθανά οφέλη από τη θεραπεία ηλικιωμένων με σταθερά μιμητικά μακράς δράσης γκρελίνης. Οι πολύ ηλικιωμένοι στο πλαίσιο της ήπιας χρόνιας φλεγμονής συχνά παρουσιάζουν καχεξία, μια υπερκαταβολική κατάσταση που χαρακτηρίζεται από ανορεξία, επιταχυνόμενη απώλεια σκελετικών μυών και μειωμένο υποδόριο λίπος. Η καχεξία είναι συχνά παρούσα σε καρκινοπαθείς και επιδεινώνεται από τη χημειοθεραπεία. Οι ασθενείς με χρόνιες λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένου του AIDS, της αποφρακτικής πνευμονοπάθειας, της καρδιακής ανεπάρκειας και της ηπατικής νόσου, υποκύπτουν σε καχεξία, η οποία μπορεί να είναι άμεση αιτία θανάτου. Αν και η καχεξία που σχετίζεται με τον καρκίνο συνοδεύεται από αυξημένα επίπεδα ενδογενούς γκρελίνης, η περαιτέρω αύξηση του τόνου της γκρελίνης με τη χορήγηση γκρελίνης ή από του στόματος ενεργών μιμητικών γκρελίνης βελτιώνει την όρεξη και την αύξηση βάρους (Κεφ. 12). Ομοίως, η χορήγηση γκρελίνης έχει δείξει όφελος σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (Κεφ. 13). Η αντιμετώπιση του υποσιτισμού, της αγγειακής νόσου και της ανορεξίας με συμπληρώματα διατροφής ή αιμοκάθαρση είναι γενικά αναποτελεσματική. Ωστόσο, βραχυπρόθεσμες μελέτες με γκρελίνη που χορηγήθηκε υποδόρια δείχνουν υποσχόμενες (Κεφ. 13). Εάν αυτά τα οφέλη διατηρηθούν κατά τη μακροχρόνια θεραπεία, είτε η γκρελίνη είτε τα μιμητικά γκρελίνης μακράς δράσης μπορεί να βελτιώσουν τα κλινικά αποτελέσματα σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια.

Τα αυτοάνοσα νοσήματα είναι επίσης πιθανοί θεραπευτικοί στόχοι για τη γκρελίνη και τα μιμητικά της. Οι αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες της γκρελίνης σε ζωικά μοντέλα σήψης και αρθρίτιδας δείχνουν ότι η γκρελίνη ενισχύει την επιβίωση και είναι προστατευτική. Ανέκδοτα, ασθενείς με αυτοάνοσα νοσήματα όπως η πολλαπλή σκλήρυνση (ΣΚΠ) ή η ρευματοειδής αρθρίτιδα (ΡΑ) ισχυρίζονται ότι τα συμπτώματα τους μειώνονται από τη νηστεία. Κατά τη διάρκεια της νηστείας, οι συγκεντρώσεις της γκρελίνης στην κυκλοφορία αυξάνονται και τα επίπεδα λεπτίνης μειώνονται και και οι δύο ορμόνες ρυθμίζουν τις ανοσολογικές αποκρίσεις. Μελέτες σε υποσύνολα βοηθητικών κυττάρων T(Th) δείχνουν ότι τα κύτταρα Th1 παράγουν κυτοκίνες που συμβάλλουν στην παθογένεση της αυτοανοσίας, ενώ τα Th2 κύτταρα και τα ρυθμιστικά Τ κύτταρα (Treg) είναι προστατευτικά. Η ασιτία οδηγεί σε προκατάληψη Th2. Η χαμηλή λεπτίνη ρυθμίζει την ισορροπία Th1/Th2 προς όφελος του Th2, σύμφωνα με τη συμπτωματική ανακούφιση που αναφέρεται κατά τη διάρκεια της νηστείας. Η χρόνια φλεγμονώδης απομυελινωτική νόσος του ΚΝΣ, η μυϊκή σκλήρυνση (MS), είναι μια αναπηρική νευρολογική διαταραχή σε νεαρούς ενήλικες όπου η γκρελίνη μπορεί να έχει θεραπευτικό όφελος. Για παράδειγμα, σε ένα ευρέως χρησιμοποιούμενο ζωικό μοντέλο σκλήρυνσης κατά πλάκας, πειραματική αυτοάνοση εγκεφαλομυελίτιδα (ΕΑΕ), η θεραπεία με γκρελίνη κατέστειλε τα κλινικά σημεία της ΕΑΕ και βελτίωσε την κλινική πορεία της νόσου (Κεφ. 14).

Το τελευταίο κεφάλαιο εξετάζει μια συναρπαστική συνεργασία στον εγκέφαλο νευρώνων που συνεκφράζουν τον υποδοχέα γκρελίνης (GHSR1a) και τον υποτύπο 2 του υποδοχέα ντοπαμίνης (DRD2). Σε αυτούς τους νευρώνες, ένας αγωνιστής DRD2 καταστέλλει την όρεξη που εξαρτάται από τον υποδοχέα γκρελίνης, αλλά όχι τη γκρελίνη, μέσω ενός μηχανισμού που περιλαμβάνει τον σχηματισμό ετερομερών GHSR1a:DRD2. Ο σχηματισμός ετερομερών τροποποιεί αλλοστερικά τη σηματοδότηση DRD2 με αποτέλεσμα την επαγόμενη από την ντοπαμίνη ανορεξία. Επιπλέον, τα αποτελέσματα επιλύουν το παράδοξο μιας φυσιολογικής λειτουργίας για το GHSR1a στον εγκέφαλο όπου απουσιάζει η ενδογενής γκρελίνη. Με την επιλεκτική στόχευση των ετερομερών GHSR1a:DRD2, μπορεί να βρεθούν πιο συγκεκριμένες θεραπευτικές παρεμβάσεις για την παχυσαρκία και τις διαταραχές της σηματοδότησης της ντοπαμίνης, όπως η σχιζοφρένεια και η διαταραχή μετατραυματικού στρες. Η υψηλή εκλεκτικότητα επιτυγχάνεται με τον επιλεκτικό αποκλεισμό της δράσης της ντοπαμίνης σε νευρώνες που εκφράζουν GHSR1a:DRD2 με έναν ανταγωνιστή GHSR1a, χωρίς να επηρεάζονται οι νευρώνες που εκφράζουν μόνο το DRD2. Αυτή η προσέγγιση θα πρέπει επίσης να βελτιώσει το προφίλ παρενεργειών που σχετίζεται με τη χρήση ανταγωνιστών DRD2 στη θεραπεία ψυχιατρικών διαταραχών που εμποδίζουν τη σηματοδότηση της ντοπαμίνης σε όλους τους νευρώνες που εκφράζουν DRD2.

Roy G. Smith

Michael O. Thorner

Jupiter, FL, USA

Charlottesville, VA, USA

Περιεχόμενα

1. Γκρελίνη: Η ιστορία της ανακάλυψης της, Cyril Y. Bowers, G.A. Reynolds and Johannes D. Veldhuis

2. Ενζυματική επεξεργασία πρόδρομου γκρελίνης, Masayasu Kojima and Kenji Kangawa

3. Η νέα σηματοδότηση της γκρελίνης στα β-κύτταρα των νησιδίων για την αναστολή της έκκρισης ινσουλίνης και ο αποκλεισμός της ως υποσχόμενη στρατηγική για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2, Katsuya Dezaki, Boldbaatar Damdindorj, Tomoyuki Kurashina and Toshihiko Yada

4. Γαστρική γκρελίνη στη ρύθμιση της όρεξης και του μεταβολισμού, Luisa María Seoane, Ana Belen Crujeiras, Omar Al-Massadi and Felipe F. Casanueva

5. Ρύθμιση γκρελίνης του AMPK στον υποθάλαμο και στους περιφερικούς ιστούς, Miski Scerif, Blerina Kola and Márta Korbonits

6. Γκρελίνη: Νευροπεπτίδιο-ρυθμιστής του μεταβολισμού, Pablo J. Enriori, Zane B. Andrews and Michael Alexander Cowley

7. Η GOAT και η ρύθμιση της ομοιόστασης της ενέργειας και της γλυκόζης, Henriette Kirchner, Matthias Tschöp and Jenny Tong

8. Ρύθμιση της γκρελίνης του ύπνου, του κιρκάδιου ρολογιού και της θερμοκρασίας του σώματος, Éva Szentirmai and Levente Kapás

9. Ρύθμιση της μάθησης, της μνήμης και του νευροεκφυλισμού με τη γκρελίνη, Tamas L. Horvath

10. Ανταγωνισμός γκρελίνης: Πιθανός θεραπευτικός στόχος για διαταραχές εθιστικής συμπεριφοράς, Elisabet Jerlhag, Emil Egecioglu, Jörgen Engel and Suzanne L. Dickson

11. Αγωνιστές υποδοχέων γκρελίνης στην καχεξία της ανθρώπινης γήρανσης, Ralf Nass and Michael O. Thorner

12. Χρήση των αγωνιστών της γκρελίνης και των υποδοχέων γκρελίνης σε καχεξία που προκαλείται από καρκίνο και χημειοθεραπεία, Basil Burney and Jose M. Garcia

13. Γκρελίνη σε καχεξία που σχετίζεται με νεφρική νόσο τελικού σταδίου, Damien Ashby, Peter Choi and Stephen Bloom

14. Καταστολή της γκρελίνης της αυτοάνοσης εγκεφαλομυελίτιδας, Sachiko Miyake and Takashi Yamamura

15. Φυσιολογικοί ρόλοι της Des-Acyl Ghrelin, S.J.C.M.M. Neggers, Riccarda Granata, Ezio Ghigo and Aart J. van der Lely

16. Ο υποδοχέας γκρελίνης (GHSR1a), αλλά όχι η γκρελίνη, είναι απαραίτητος για την ανορεξία που προκαλείται από αγωνιστή υποδοχέα ντοπαμίνης-2 (DRD2), Andras Kern and Roy G. Smith

Ευρετήριο

(το βιβλίο σε μορφή αρχείου PDF)