Press-pulse: μια νέα θεραπευτική στρατηγική για τη μεταβολική διαχείριση του καρκίνου

Αναδημοσίευση με μετάφραση από: “Press-pulse^(*): a novel therapeutic strategy for the metabolic management of cancer”, Thomas N Seyfried, George Yu, Joseph C Maroon, Dominic P D’Agostino, Nutr Metab (Lond). 2017 Feb 23;14:19. doi: 10.1186/s12986-017-0178-2

PMCID: PMC5324220 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5324220/ PMID: 28250801 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28250801/

^(*) Η θεραπεία με press-pulse (πίεση-παλμός) είναι μια μεταβολική προσέγγιση στη θεραπεία του καρκίνου, την οποία πρωτοστάτησε ο βιολόγος Dr. Thomas Seyfried. Λειτουργεί με βάση τη θεωρία ότι ο καρκίνος είναι πρωτίστως μια ασθένεια μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας και όχι απλώς γενετικής μετάλλαξης, και βασίζεται στην έλλειψη των πρωτογενών πηγών ενέργεια από τα καρκινικά κύτταρα: Της γλυκόζης^(**) και της γλουταμίνης^(***). Η στρατηγική χωρίζεται σε δύο φάσεις: Η Press/Πίεση: Εφαρμόζεται συνεχής μεταβολική πίεση στο σώμα του ασθενούς χρησιμοποιώντας μια κετογονική δίαιτα περιορισμένη σε θερμίδες. Αυτό μειώνει χρονίως τη διαθεσιμότητα γλυκόζης ενώ αυξάνει τα κετονικά σώματα. Ενώ τα φυσιολογικά, υγιή κύτταρα μπορούν να χρησιμοποιήσουν κετόνες για ενέργεια, τα καρκινικά κύτταρα δεν έχουν την μεταβολική ευελιξία για να το κάνουν αυτό και εξασθενούν. O Pulse/Παλμός: Εφαρμόζονται περιοδικά, στοχευμένες παρεμβάσεις κατά διαστήματα για να εκμεταλλευτούν την εξασθενημένη κατάσταση των καρκινικών κυττάρων. Αυτοί οι οξείς “παλμοί” μπορούν να περιλαμβάνουν μεταβολικά φάρμακα (όπως αναστολείς γλουταμίνης) ή Θεραπεία με Υπερβαρικό Οξυγόνο (HBOT), τα οποία προκαλούν υψηλά επίπεδα οξειδωτικού στρες για να σκοτώσουν ενεργά τα καρκινικά κύτταρα. Ο απώτερος στόχος είναι η εξάλειψη της βιωσιμότητας του όγκου με ελάχιστη τοξικότητα και βλάβη σε υγιείς, φυσιολογικούς ιστούς.

^(**) Η γλυκόζη (ή σάκχαρο) [Glucose (ή sugar)] είναι ο κυριότερος απλός υδατάνθρακας και αποτελεί μια πηγή ενέργειας για τα κύτταρα (η άλλη είναι τα λίπη (λιπαρά οξέα)). Το σώμα τη λαμβάνει από την τροφή και τη διανέμει μέσω του αίματος, ενώ η ρύθμιση της γίνεται από την έκκριση ινσουλίνης. Οι υδατάνθρακες (απλοί όπως σάκχαρα, σύνθετοι όπως άμυλα) που καταναλώνουμε διασπώνται και μετατρέπονται σε γλυκόζη στο αίμα.

^(***) Η γλουταμίνη είναι ένα μη απαραίτητο αμινοξύ που παράγεται φυσικά από τον οργανισμό και αποτελεί βασικό δομικό στοιχείο των πρωτεϊνών. Αποτελεί το πιο άφθονο αμινοξύ στο σώμα (έως 60% των ελεύθερων αμινοξέων στους σκελετικούς μύες) και αποκαλείται συχνά “υπό όρους απαραίτητο”, επειδή σε περιόδους έντονου στρες ή άσκησης οι ανάγκες αυξάνονται κατακόρυφα. Τα βασικότερα οφέλη της περιλαμβάνουν, την υγεία του εντέρου καθώς αποτελεί την κύρια πηγή ενέργειας για τα κύτταρα του λεπτού εντέρου, βοηθώντας στην αποκατάσταση και διατήρηση της ακεραιότητας του εντερικού βλεννογόνου, στο ανοσοποιητικό, αφού ενισχύει το ανοσοποιητικό σύστημα, καθώς τα κύτταρα του ανοσοποιητικού (όπως τα λεμφοκύτταρα και τα μακροφάγα) βασίζονται στη γλουταμίνη για την ενέργεια τους, στην αποκατάσταση & την άσκηση, πολλοί αθλητές τη χρησιμοποιούν για τη μείωση του μυϊκού καταβολισμού και την ταχύτερη αποκατάσταση μετά από έντονη προπόνηση. Πηγές & λήψη, διατροφή, μπορούμε να την προσλάβουμε φυσικά μέσω τροφών όπως το κρέας, τα γαλακτοκομικά, το ψάρι, τα αυγά, καθώς και από φυτικές πηγές όπως το λάχανο, το σπανάκι και τα φασόλια.

Περίληψη

Υπόβαθρο

Η μετάβαση από την αναπνοή στη ζύμωση είναι ένα κοινό μεταβολικό χαρακτηριστικό των καρκινικών κυττάρων. Ως αποτέλεσμα, η γλυκόζη και η γλουταμίνη γίνονται τα κύρια καύσιμα για την ώθηση της δυσρυθμισμένης ανάπτυξης των όγκων. Η ταυτόχρονη εμφάνιση διαταραχών “Press-Pulse” (Πίεση-Παλμός) θεωρήθηκε ο μηχανισμός που ευθύνεται για τη μείωση των οργανικών πληθυσμών κατά τις προηγούμενες εξελικτικές εποχές. Οι διαταραχές πίεσης προκαλούν χρόνιο στρες, ενώ οι διαταραχές παλμού προκαλούν οξύ στρες στους πληθυσμούς. Μόνο όταν και οι δύο διαταραχές συμπίπτουν σημειώθηκε μείωση του πληθυσμού.

Μέθοδοι

Αυτή η γενική ιδέα μπορεί να εφαρμοστεί στη διαχείριση του καρκίνου δημιουργώντας χρόνιες μεταβολικές πιέσεις στον ενεργειακό μεταβολισμό των κυττάρων του όγκου (διαταραχή πίεσης) που συνδέονται με μια σειρά οξέων μεταβολικών στρεσογόνων παραγόντων που περιορίζουν τη διαθεσιμότητα γλυκόζης και γλουταμίνης ενώ επίσης διεγείρουν το οξειδωτικό στρες (διαταραχή παλμού). Η αύξηση των μη ζυμώσιμων κετονικών σωμάτων προστατεύει τα φυσιολογικά κύτταρα από το ενεργειακό στρες ενώ ενισχύει περαιτέρω το ενεργειακό στρες σε κύτταρα όγκου που δεν έχουν τη μεταβολική ευελιξία να χρησιμοποιούν τις κετόνες ως αποτελεσματική πηγή ενέργειας. Οι μιτοχονδριακές ανωμαλίες και οι γενετικές μεταλλάξεις καθιστούν τα καρκινικά κύτταρα ευάλωτα στο μεταβολικό στρες.

Αποτελέσματα

Η θεραπευτική στρατηγική πίεσης-παλμού για τη διαχείριση του καρκίνου απεικονίζεται με κετογονικές δίαιτες περιορισμένων θερμίδων (KD-R) που χρησιμοποιούνται μαζί με φάρμακα και διαδικασίες που δημιουργούν τόσο χρόνιο όσο και διαλείπον οξύ στρες στον ενεργειακό μεταβολισμό των κυττάρων όγκου, ενώ προστατεύουν και ενισχύουν τον ενεργειακό μεταβολισμό των φυσιολογικών κυττάρων.

Συμπεράσματα

Η βελτιστοποίηση της δοσολογίας, του χρονισμού και του προγραμματισμού της θεραπευτικής στρατηγικής πίεσης-παλμού θα διευκολύνει την εκρίζωση των καρκινικών κυττάρων με ελάχιστη τοξικότητα για τον ασθενή. Αυτή η θεραπευτική στρατηγική μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως πλαίσιο για το σχεδιασμό κλινικών δοκιμών για τη μη τοξική διαχείριση των περισσότερων καρκίνων.

Λέξεις-κλειδιά: Glucose, Glutamine, Mitochondria, KETONE bodies, Diet, Warburg effect, Cancer metabolism, Glutaminolysis, Hyperbaric oxygen (αντίστοιχα: Γλυκόζη, Γλουταμίνη, Μιτοχόνδρια, ΚΕΤΟΝΙΚΑ Σώματα, Δίαιτα, Φαινόμενο Warburg, Μεταβολισμός καρκίνου, Γλουταμινόλυση, Υπερβαρικό οξυγόνο)

Υπόβαθρο

Σύμφωνα με τους παλαιοβιολόγους, Arens και West, η ταυτόχρονη εμφάνιση διαταραχών “Press-Pulse” (Πίεσης-Παλμού) θεωρήθηκε ο μηχανισμός που ευθύνεται για την εξαφάνιση των οργανικών πληθυσμών κατά τις προηγούμενες εξελικτικές εποχές^[1]. Μια διαταραχή “πίεσης” θεωρήθηκε ως το χρόνιο περιβαλλοντικό στρες σε όλους τους οργανισμούς σε μια οικολογική κοινότητα. Η διαταραχή πίεσης προώθησε την εξαφάνιση μέσω της απώλειας οικοτόπων, της μειωμένης αναπαραγωγής και του περιορισμού της εμβέλειας και των πόρων. Οι διαταραχές πίεσης θα ανάγκαζαν μια βιολογική κοινότητα σε μια νέα ισορροπία όπου τα προηγούμενα σημαντικά είδη καθίστανται μη βιώσιμα. Μια διαταραχή πίεσης θα μετατοπίσει το προσαρμοστικό τοπίο για να ευνοήσει τα πιο κατάλληλα είδη, ενώ θα εξαλείψει τα πιο αδύναμα είδη. Σε αντίθεση με τις διαταραχές πίεσης, οι διαταραχές “παλμού” θεωρήθηκαν οξέα γεγονότα που διέκοψαν τις βιολογικές κοινότητες προκαλώντας υψηλή θνησιμότητα^[1]. Μέσω της εκτεταμένης θνησιμότητας αμέσως μετά το συμβάν, μια διαταραχή παλμού θα μπορούσε να προκαλέσει εξαφάνιση. Ωστόσο, η επιβίωση ορισμένων ειδών θα μπορούσε να συμβεί μετά από μια διαταραχή παλμού, καθώς το φυσικό και βιοτικό περιβάλλον θα επανέλθει τελικά στις προ της διαταραχής ισορροπίες^[1]. Μόνο όταν συνέπεσαν τόσο διαταραχές πίεσης όσο και παλμού, ήταν δυνατή η μαζική εξαφάνιση των ειδών, χωρίς ανάκτηση. Περιγράφουμε πώς μπορεί να υιοθετηθεί μια τροποποίηση της έννοιας πίεση-παλμός ως θεραπευτική στρατηγική για την πιθανή εκρίζωση των καρκινικών κυττάρων. Η έννοια της πίεση-παλμός θα πρέπει να ληφθεί καλύτερα υπόψη υπό το φως των τρεχουσών απόψεων για την προέλευση του καρκίνου.

Η προέλευση του καρκίνου

Ο καρκίνος είναι μια συστηματική ασθένεια που περιλαμβάνει πολλαπλές αλλαγές που εξαρτώνται από το χρόνο και το χώρο στην κατάσταση της υγείας των κυττάρων και των ιστών που τελικά οδηγούν σε κακοήθεις όγκους^[2]. Η νεοπλασία που περιλαμβάνει απορρυθμισμένη κυτταρική ανάπτυξη είναι το βιολογικό τελικό σημείο της νόσου^[3,4]. Η εισβολή των καρκινικών κυττάρων στους περιβάλλοντες ιστούς και η εξάπλωση τους (μετάσταση) σε μακρινά όργανα είναι η κύρια αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας των περισσότερων καρκινοπαθών^[5-9]. Στοιχεία από την American Cancer Society (Αμερικανική Αντικαρκινική Εταιρεία) δείχνουν ότι το ποσοστό αύξησης των θανάτων από καρκίνο ανά έτος (3,4%) ήταν διπλάσιο από το ποσοστό αύξησης των νέων κρουσμάτων ανά έτος (1,7%) από το 2013 έως το 2017^[10,11]. Πράγματι, ο καρκίνος προβλέπεται να ξεπεράσει τις καρδιακές παθήσεις ως η κύρια αιτία θανάτου στις δυτικές κοινωνίες. Η αποτυχία να προσδιοριστεί με σαφήνεια η προέλευση του καρκίνου ευθύνεται σε μεγάλο βαθμό για την αποτυχία σημαντικής μείωσης του ποσοστού θανάτου από καρκίνο από θεραπείες και στην ανάπτυξη στρατηγικών πρόληψης του καρκίνου^[12].

Ο καρκίνος θεωρείται γενικά μια γενετική ασθένεια όπου τυχαίες σωματικές μεταλλάξεις αποτελούν τη βάση της προέλευσης και της εξέλιξης της νόσου^[4,13-16]. Αυτή η γενική άποψη βρίσκεται τώρα υπό σοβαρή επανεξέταση υπό το φως των μεγάλων ασυνεπειών με τη γονιδιακή θεωρία^{[2,3,12,14,17-24]}. Τα αναδυόμενα στοιχεία από τα έργα του γονιδιώματος του καρκίνου δείχνουν ότι οι περισσότεροι κακοήθεις όγκοι είναι αξιοσημείωτα ετερογενείς ^{[2,15,16,25-27]}. Αυτός ο βαθμός ετερογένειας θα μπερδέψει τις προσπάθειες εκμετάλλευσης γονιδιωματικών ελαττωμάτων για αποτελεσματικές θεραπείες. Επιπλέον, η πλειονότητα των γενετικών μεταλλάξεων θεωρούνται επακόλουθα επιφαινόμενα απορυθμισμένου ενεργειακού μεταβολισμού^[2,20,28]. Σε αντίθεση με την εκτεταμένη γενετική ετερογένεια που παρατηρείται στους όγκους, τα περισσότερα αν όχι όλα τα νεοπλασματικά κύτταρα εντός των όγκων μοιράζονται την κοινή μεταβολική ασθένεια της αερόβιας ζύμωσης που προκύπτει τελικά από την απορρυθμισμένη οξειδωτική φωσφορυλίωση^[2,17,29-33]. Υπό το φως αυτών των ευρημάτων, ο καρκίνος μπορεί επίσης να αναγνωριστεί ως μεταβολική ασθένεια.

Μέθοδοι

Αερόβια ζύμωση: Μια κοινή μεταβολική πάθηση των καρκινικών κυττάρων

Τα περισσότερα κύτταρα του σώματος οξειδώνουν τη γλυκόζη σε CO₂ και νερό για παραγωγή ενέργειας. Πριν εισέλθει στα μιτοχόνδρια για πλήρη οξείδωση, η γλυκόζη αρχικά χωρίζεται σε δύο μόρια πυροσταφυλικού μέσω της Embden–Meyerhof–Parnas glycolytic pathway (γλυκολυτικής οδού Embden-Meyerhof-Parnas)^(*) στο κυτταρόπλασμα. Καθώς τα περισσότερα κύτταρα λούζονται με οξυγόνο, η παραγωγή πυροσταφυλικού άλατος λαμβάνει χώρα μέσω αερόβιας γλυκόλυσης^[34]. Υπό την υποξία, ωστόσο, μεγάλο μέρος του πυροσταφυλικού ανάγεται σε γαλακτικό οξύ προκειμένου να διατηρηθεί η παραγωγή ΑΤΡ των κυττάρων. Η αερόβια ζύμωση, από την άλλη πλευρά, περιλαμβάνει την παραγωγή γαλακτικού οξέος υπό κανονικές συνθήκες. Καθώς το Pasteur effect (φαινόμενο Παστέρ)^(**) θα πρέπει να μειώσει τη ζύμωση γαλακτικού οξέος υπό νορμοξία, η επίμονη παραγωγή γαλακτικού οξέος παρουσία επαρκούς οξυγόνου είναι ενδεικτική ανώμαλης αναπνοής^[35]. Ο Otto Warburg^(***) πρότεινε για πρώτη φορά ότι όλοι οι καρκίνοι προκύπτουν από βλάβη στην κυτταρική αναπνοή. Ως αποτέλεσμα, τα καρκινικά κύτταρα αυξάνουν την ικανότητα τους να παράγουν γαλακτικό οξύ ακόμη και παρουσία οξυγόνου προκειμένου να αντισταθμίσουν την ανεπαρκή αναπνοή τους^[31,36].

(*) Η γλυκολυτική οδός Embden-Meyerhof-Parnas (EMP) είναι η βασικότερη μεταβολική οδός παραγωγής ενέργειας. Ουσιαστικά μετατρέπει ένα μόριο γλυκόζης σε δύο μόρια πυροσταφυλικού. Η διεργασία πραγματοποιείται στο κυτταρόπλασμα και αποτελείται από 10 διαδοχικές αντιδράσεις, χωρισμένες σε δύο κύριες φάσεις.

^(**) Το φαινόμενο Παστέρ είναι η βιολογική παρατήρηση ότι η παρουσία οξυγόνου αναστέλλει την αναερόβια ζύμωση και μειώνει δραστικά τον ρυθμό κατανάλωσης γλυκόζης στα κύτταρα. Οφείλεται στο ότι η αερόβια αναπνοή παράγει πολύ περισσότερη ενέργεια (ATP) ανά μόριο γλυκόζης από ότι η ζύμωση, αναγκάζοντας τα κύτταρα να καταναλώνουν λιγότερη γλυκόζη.

^(***) Ότο Χάινριχ Βάρμπουργκ (γερμ. Hermannarm‎‎, 5 Μαΐου 1889 – 17 Μαΐου 1976) ήταν Γερμανός φυσιολόγος, ιατρός και χημικός. Βραβεύθηκε με το Βραβείο Νόμπελ Φυσιολογίας και Ιατρικής το 1931 “για την ανακάλυψη της φύσεως και του τρόπου δράσεως των ενζύμων της κυτταρικής αναπνοής”. Συνολικώς είχε προταθεί για το Νόμπελ 47 φορές στη διάρκεια της σταδιοδρομίας του.

Αν και η υπόθεση του Warburg για την προέλευση του καρκίνου έχει δημιουργήσει σύγχυση και διαμάχη^[37-40], η υπόθεση του δεν διαψεύστηκε ποτέ. Το Crabtree effect (φαινόμενο Crabtree)^(*) και ο υψηλός ρυθμός κατανάλωσης οξυγόνου που παρατηρείται σε ορισμένα κύτταρα όγκου έχουν μπερδέψει την εικόνα της ελαττωματικής οξειδωτικής φωσφορυλίωσης στα καρκινικά κύτταρα. Το φαινόμενο Crabtree είναι ένα τεχνούργημα του περιβάλλοντος in vitro και περιλαμβάνει την επαγόμενη από τη γλυκόζη καταστολή της αναπνοής με αντίστοιχη αύξηση της παραγωγής γαλακτικού οξέος ακόμη και υπό υπεροξικές συνθήκες (pO2 = 120–160 mmHg) που σχετίζονται με την κυτταροκαλλιέργεια^[41,42]. Επίσης, η κατανάλωση οξυγόνου που παρατηρείται στα καρκινικά κύτταρα δεν συνδέεται πάντα με την παραγωγή ATP μέσω οξειδωτικής φωσφορυλίωσης και επομένως δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί μόνη της ως ένδειξη φυσιολογικής αναπνοής^[29,43-48]. Μπορεί να είναι δύσκολο να μετρηθεί με ακρίβεια η μιτοχονδριακή αναπνευστική λειτουργία σε καλλιεργημένα κύτταρα εκτός εάν χρησιμοποιηθούν κατάλληλοι έλεγχοι, καθώς το in vitro περιβάλλον μπορεί να αλλάξει τη μιτοχονδριακή λειτουργία^[41,49]. Αυτά τα ζητήματα έχουν μπερδέψει την ερμηνεία των ευρημάτων του Warburg παρά τις προσπάθειες του να διευκρινίσει τα ζητήματα^[32,48,50]. Ωστόσο, η θεωρία του Warburg για την ανεπαρκή αερόβια αναπνοή παραμένει ως η πιο αξιόπιστη εξήγηση για την προέλευση των καρκινικών κυττάρων^[2,37,51-57].

^(*) Το φαινόμενο Crabtree περιγράφει την τάση ορισμένων μικροοργανισμών (όπως οι ζύμες) και καρκινικών κυττάρων να παράγουν ενέργεια μέσω της ζύμωσης αντί της κυτταρικής αναπνοής, ακόμα και όταν υπάρχει επαρκές οξυγόνο στο περιβάλλον τους, εφόσον το επίπεδο της γλυκόζης είναι υψηλό.

Τα κύρια σημεία της θεωρίας του Warburg είναι: 1) η ανεπαρκής αναπνοή είναι ο προδιαθεσικός εκκινητής της ογκογένεσης και τελικά του καρκίνου, 2) η ενέργεια μέσω της γλυκόλυσης αντισταθμίζει σταδιακά την ανεπαρκή ενέργεια μέσω της αναπνοής, 3) τα καρκινικά κύτταρα συνεχίζουν να παράγουν γαλακτικό οξύ παρουσία οξυγόνου και 4) η αναπνευστική ανεπάρκεια γίνεται τελικά μη αναστρέψιμη^{[2,31,32,36,58,59]}. Ο Warburg αναφέρθηκε στο φαινόμενο της ενισχυμένης γλυκόλυσης στα καρκινικά κύτταρα ως “αερόβια ζύμωση” (aerobic fermentation) για να τονίσει την ανώμαλη παραγωγή γαλακτικού οξέος παρουσία οξυγόνου^{[31,32,36,58,59]}. Ο Efraim Racker επινόησε τον όρο “φαινόμενο Warburg” (Warburg effect), που αναφέρεται στην αερόβια γλυκόλυση που συμβαίνει στα καρκινικά κύτταρα^[60]. Αν και ο Warburg επέμεινε ότι η αερόβια γλυκόλυση συγχέει το ζήτημα της ανεπαρκούς αναπνοής ως την προέλευση του καρκίνου^[31,32], ορισμένοι στον τομέα του μεταβολισμού του καρκίνου επέμειναν να πιστεύουν ότι η αερόβια γλυκόλυση (φαινόμενο Warburg) είναι κεντρικό ζήτημα στον μεταβολισμό του καρκίνου^[39,61]. Ο Warburg έδειξε ξεκάθαρα ότι η αερόβια ζύμωση (αερόβια γλυκόλυση) είναι αποτέλεσμα, και όχι η αιτία, της ανεπαρκούς αναπνοής^[36]. Ως εκ τούτου, η στόχευση των ζυμώσιμων καυσίμων αποκτά πρωταρχική σημασία για τη διαχείριση του καρκίνου.

Υπάρχουν ουσιαστικά στοιχεία που δείχνουν ότι πολλοί καρκίνοι καταναλώνουν μανιωδώς γλυκόζη και παράγουν γαλακτικό οξύ^[62-67]. Η διαγνωστική διαδικασία της τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων 18F-δεοξυγλυκόζης (FDG-PET) θεωρείται απόδειξη για την αυξημένη χρήση γλυκόζης από ορισμένους όγκους^[66]. Αυξημένη κατανάλωση γλυκόζης θα ήταν αναμενόμενη για οποιοδήποτε εξαρτώμενο από τη γλυκόζη κύτταρο με ποσοτικές ή ποιοτικές ανωμαλίες στα μιτοχόνδρια, καθώς θα χρειαζόταν ενισχυμένη ζύμωση για να αντισταθμιστεί η ανεπαρκής αναπνοή^[43,68]. Πράγματι, όλα τα καρκινικά κύτταρα που έχουν εξεταστεί μέχρι σήμερα περιέχουν ανωμαλίες στο περιεχόμενο ή τη σύνθεση της καρδιολιπίνης, του λιπιδίου υπογραφής της εσωτερικής μιτοχονδριακής μεμβράνης που ρυθμίζει την οξειδωτική φωσφορυλίωση^[69-74]. Τα κύτταρα θηλαστικών που περιέχουν ανωμαλίες στην καρδιολιπίνη δεν μπορούν να αναπνεύσουν αποτελεσματικά και ως εκ τούτου θα χρειαστεί να αυξήσουν την παραγωγή ενέργειας μέσω αντιδράσεων ζύμωσης^{[41,70,73,75-78]}. Αυτό το γεγονός δεν μπορεί να υπερτονιστεί λαμβάνοντας υπόψη τα επιχειρήματα ότι τα καρκινικά κύτταρα μπορούν να έχουν φυσιολογική αναπνοή^[39,61,79].Η έκφραση της ανώριμης καρδιολιπίνης που συνδέεται με μειωμένη δραστηριότητα του Complex I (Συμπλέγματος Ι) στην εσωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη ογκογενών και μη ογκογονικών κυττάρων υποδηλώνει ότι πολλά πολλαπλασιαστικά κύτταρα που αναπτύσσονται σε καλλιέργεια λαμβάνουν ενέργεια μέσω ζύμωσης παρά μέσω οξειδωτικής φωσφορυλίωσης παρά την εμφάνιση φυσιολογικής κατανάλωσης οξυγόνου^[41,43]. Οι ανωμαλίες της καρδιολιπίνης που βρίσκονται στα καρκινικά κύτταρα παρέχουν άμεση υποστήριξη για την κεντρική θεωρία του Warburg. Εκτός από τις ανωμαλίες της καρδιολιπίνης, ο Pedersen έδειξε επίσης ότι κάποιος βαθμός ανωμαλίας θα μπορούσε να βρεθεί στον αριθμό, τη δομή ή τη λειτουργία των μιτοχονδρίων των κυττάρων όγκου παρέχοντας περαιτέρω υποστήριξη για τη θεωρία του Warburg^[68]. Τα στοιχεία που υποστηρίζουν την αρχική θεωρία του Warburg προέρχονται από ένα ευρύ φάσμα καρκίνων και είναι τώρα συντριπτικά^{[2,36,53,80-85]}. Ως εκ τούτου, η αναπνευστική ανεπάρκεια, που προκύπτει από οποιονδήποτε αριθμό μιτοχονδριακών ανωμαλιών, μπορεί να συμβάλει στον μεταβολισμό της ζύμωσης που παρατηρείται στα καρκινικά κύτταρα.

Αν και ο μη φυσιολογικός ενεργειακός μεταβολισμός και οι μιτοχονδριακές ανωμαλίες που παρατηρούνται στους περισσότερους καρκίνους θα μπορούσαν να προκύψουν εν μέρει μέσω της ογκογόνου τροποποίησης του μεταβολισμού^[4,39,86], τα δεδομένα από τα πειράματα μεταφοράς πυρηνικών και μιτοχονδρίων υποδηλώνουν ότι οι αλλαγές ογκογονιδίων είναι επιδράσεις, παρά αιτίες, της ογκογένεσης^{[2,14,24,87,88]}. Τα φυσιολογικά μιτοχόνδρια μπορούν να καταστείλουν την ογκογένεση, ενώ τα μη φυσιολογικά μιτοχόνδρια μπορούν να ενισχύσουν την ογκογένεση^[14,87]. Τα αποτελέσματα από αυτά τα πειράματα πρέπει να εξεταστούν μαζί, καθώς τα αποτελέσματα από οποιοδήποτε συγκεκριμένο πείραμα δεν είναι ικανά να ανατρέψουν τη γονιδιακή θεωρία^[14]. Οι πρόσφατες εξελίξεις στην τεχνολογία CRISPR/Cas9 μπορεί να βοηθήσουν στη δημιουργία πυρήνων με αλλαγές σε συγκεκριμένα γονίδια που σχετίζονται με όγκους για την περαιτέρω αξιολόγηση της επίδρασης των γονιδιακών μεταλλάξεων και της μιτοχονδριακής λειτουργίας στην ογκογένεση. Η απόκτηση δυσλειτουργικών μιτοχονδρίων σε μακροφάγα μέσω υβριδοποίησης σύντηξης με μη μεταστατικά καρκινικά κύτταρα παρέχει ένα επιτακτικό επιχείρημα για την προέλευση αυτών των καρκινικών κυττάρων που γίνονται μεταστατικά^[5,89-91]. Πρόσφατα δείξαμε πώς όλα τα χαρακτηριστικά του καρκίνου από τους Hanahan & Weinberg, συμπεριλαμβανομένων των γονιδιωματικών μεταλλάξεων, θα μπορούσαν να συνδέονται είτε άμεσα είτε έμμεσα με τη δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων^[2,56,92].

Η ζύμωση αμινοξέων θα μπορούσε επίσης να οδηγήσει τον μεταβολισμό του καρκίνου

Ως αποτέλεσμα της ανεπαρκούς αερόβιας αναπνοής, τα καρκινικά κύτταρα πρέπει να βασίζονται κυρίως στον μεταβολισμό της ζύμωσης για να διατηρήσουν την ενεργειακή ισορροπία και τη βιωσιμότητα. Εκτός από τη φωσφορυλίωση σε επίπεδο υποστρώματος στο κυτταρόπλασμα μέσω ζύμωσης γαλακτικού οξέος, η φωσφορυλίωση σε επίπεδο υποστρώματος κύκλου TCA μπορεί επίσης να παράγει σημαντικές ποσότητες ATP^[93-98]. Εκτός από τη γλυκόζη, τα καρκινικά κύτταρα βασίζονται επίσης σε μεγάλο βαθμό στη γλουταμίνη για την ανάπτυξη και την επιβίωση^[99-102]. Η γλουταμίνη είναι αναπλευρωτική και μπορεί να μεταβολιστεί ταχέως σε γλουταμινικό και στη συνέχεια σε α-κετογλουταρικό για είσοδο στον κύκλο TCA. Εκτός από το ότι χρησιμεύει ως πηγή άνθρακα/αζώτου για την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων, η γλουταμίνη παίζει επίσης ρόλο στην επιβίωση και ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων μέσω της ενζυματικής απελευθέρωσης αμμωνίας στο μικροπεριβάλλον^[103]. Η αντίδραση ηλεκτρικής θειοκινάσης του κύκλου TCA θα μπορούσε να δημιουργήσει την πλειονότητα του κυτταρικού ATP μέσω φωσφορυλίωσης σε επίπεδο υποστρώματος υπό υποξία ή σε κύτταρα όγκου με ελαττωματική οξειδωτική φωσφορυλίωση^[78]. Η παραγωγή μιτοχονδριακού ΑΤΡ μέσω φωσφορυλίωσης σε επίπεδο υποστρώματος κύκλου TCA, χρησιμοποιώντας γλουταμίνη ως υπόστρωμα, θα μπορούσε να δώσει την εμφάνιση ότι ο μεταβολισμός της μιτοχονδριακής ενέργειας είναι φυσιολογικός σε ορισμένα καρκινικά κύτταρα, ειδικά σε συνδυασμό με την κατανάλωση οξυγόνου και την παραγωγή CO₂. Αν και ο Warburg δεν ασχολήθηκε με το ρόλο της φωσφορυλίωσης σε επίπεδο υποστρώματος του κύκλου TCA στην αρχική του εργασία^[31,36], θα αναμενόταν αύξηση της φωσφορυλίωσης του επιπέδου του υποστρώματος του κύκλου TCA σε κύτταρα με ανεπάρκεια OxPhos, όπως αναμένεται ζύμωση γαλακτικού οξέος σε κύτταρα με αυτήν την ανεπάρκεια. Θα χρειαστούν περαιτέρω μελέτες για να τεκμηριωθεί ο ρόλος της ζύμωσης γλουταμίνης στα καρκινικά κύτταρα.

Η γλυκόζη και η γλουταμίνη δρουν συνεργικά για την ταχεία ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων. Ο μεταβολισμός της γλουταμίνης μπορεί να παράγει ATP από τον κύκλο TCA υπό αερόβιες συνθήκες. Η γλουταμίνη είναι επίσης ένας δότης αζώτου για τη βιοσύνθεση νουκλεοτιδίων και μπορεί να χρησιμεύσει ως πρόδρομος για τη σύνθεση λιπιδίων σε συνθήκες υποξίας^{[104, 105]}. Βρήκαμε επίσης ότι μόνο μικρές ποσότητες γλουταμίνης μεταβολίζονται σε γαλακτικό οξύ είτε υπό νορμοξία είτε υπό υποξία στα διεισδυτικά κύτταρα γλοιοβλαστώματος VM-M3 σύμφωνα με ευρήματα σε άλλα κύτταρα όγκου^[105-107]. Προτείνουμε ότι ο μεταβολισμός της γλυκόζης και της γλουταμίνης για ενέργεια θα εξαρτηθεί από τη φυσιολογική κατάσταση του μικροπεριβάλλοντος του όγκου και θα έχει μεγαλύτερη σημασία σε όγκους με επιθετικό φαινότυπο Warburg. Βρήκαμε ότι η στόχευση γλουταμίνης μπορεί να είναι αποτελεσματική στη διαχείριση του συστηματικού μεταστατικού καρκίνου στα ποντίκια VM/Dk^[108].

Η ζύμωση αμινοξέων μπορεί να δημιουργήσει ενέργεια μέσω της φωσφορυλίωσης σε επίπεδο υποστρώματος κύκλου TCA υπό υποξικές συνθήκες^{[94,96,97,109,110]}. Το ηλεκτρικό είναι ένα απόβλητο προϊόν ζύμωσης αμινοξέων που μπορεί να ενισχύσει τη φλεγμονή καθώς και να αναστείλει μια οικογένεια προλυλ υδροξυλάσης, που διευκολύνει την αποικοδόμηση του Hif-1α μέσω του γονιδιακού προϊόντος von Hippel–Lindau (VHL)^[111-113]. Μέσω της δράσης του σε διάφορα γλυκολυτικά μονοπάτια, η σταθεροποίηση Hif-1α ενισχύει την αερόβια ζύμωση^[114-116]. Μπορεί να είναι δύσκολο να προσδιοριστεί, ωστόσο, ο βαθμός στον οποίο η παραγωγή του μιτοχονδριακού ΑΤΡ σε κύτταρα όγκου προκύπτει από συζευγμένη αναπνοή ή από φωσφορυλίωση σε επίπεδο υποστρώματος του κύκλου TCA^[94,98].

Αρκετά υποπροϊόντα της ζύμωσης αμινοξέων μπορούν επίσης να συσσωρευτούν στο μικροπεριβάλλον του όγκου, συμπεριλαμβανομένων των οξικών, γλουταμικών, αλανίνης, ηλεκτρικών και αμμωνίας. Αν και το οξικό έχει θεωρηθεί πιθανό καύσιμο για την υποστήριξη της ανάπτυξης των καρκινικών κυττάρων^[117,118], τα επίπεδα οξικού είναι γενικά χαμηλά στην κυκλοφορία^[119]. Οι Jaworski et al. πρόσφατα παρείχαν μια περιεκτική συζήτηση σχετικά με τον πιθανό ρόλο του οξικού στον μεταβολισμό του όγκου^[120]. Θα πρέπει να αναγνωριστεί ότι με εξαίρεση τη γλυκόζη και τη γλουταμίνη, κανένα από τα άλλα πιθανά καύσιμα που απαιτούνται για τη ζύμωση των καρκινικών κυττάρων δεν θα είναι πιθανό να είναι διαθέσιμο σε επαρκείς ποσότητες για να οδηγήσει σε ισχυρή ανάπτυξη καρκινικών κυττάρων. Καθώς πολλά αμινοξέα συντίθενται από τη γλυκόζη και τη γλουταμίνη, η στόχευση της γλυκόζης και της γλουταμίνης θα στερήσει το μικροπεριβάλλον από ζυμώσιμα καύσιμα. Ως εκ τούτου, ο περιορισμός της γλυκόζης και της γλουταμίνης αποκτά πρωταρχική σημασία για τη στόχευση της ανάπτυξης και της επιβίωσης των καρκινικών κυττάρων. Ο ρόλος της γλυκόζης και της γλουταμίνης στην προώθηση του ενεργειακού μεταβολισμού των κυττάρων όγκου φαίνεται στο Σχήμα 1.

[Σχήμα.1]

Στόχευση γλυκόζης και γλουταμίνης για τη μεταβολική διαχείριση του καρκίνου.

Τα καρκινικά κύτταρα εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από τη γλυκόζη και τη γλουταμίνη για την επιβίωση και την ανάπτυξη. Η ενέργεια μέσω του μεταβολισμού της ζύμωσης (φωσφορυλιώσεις σε επίπεδο υποστρώματος, SLP) στη γλυκόλυση και στον κύκλο τρικαρβοξυλικού οξέος (TCA) θα αντισταθμίσει τη μειωμένη ενέργεια μέσω της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης (OxPhos) που συμβαίνει στα καρκινικά κύτταρα. Τα κίτρινα οβάλ υποδεικνύουν τις τρεις πηγές παραγωγής κυτταρικής ATP. Οι άνθρακες γλυκόζης μπορούν να χρησιμοποιηθούν τόσο για τη γλυκολυτική όσο και για τη φωσφορική πεντόζη (PPP) για την παροχή ΑΤΡ και πρόδρομων ουσιών για τη σύνθεση λιπιδίων και νουκλεοτιδίων, καθώς και για την παραγωγή γλουταθειόνης. Η γλουταμίνη παρέχει το αμιδικό της άζωτο για τη σύνθεση αμμωνίας και νουκλεοτιδίων. Το γλουταμικό που προέρχεται από γλουταμίνη παρέχει αναπλευρωτικούς άνθρακες στον κύκλο TCA μέσω α-KG για τη σύνθεση πρωτεϊνών ενώ παρέχει επίσης ATP μέσω του κύκλου TCA SLP. Η φωσφορυλίωση σε επίπεδο υποστρώματος κύκλου TCA μέσω της αντίδρασης ηλεκτρικής θειοκινάσης μπορεί να δημιουργήσει σημαντική κυτταρική ATP υπό υποξία, ειδικά σε κύτταρα όγκου με ελαττωματική αναπνοή^[78]. Το γλουταμικό που προέρχεται από γλουταμίνη χρησιμοποιείται επίσης για την παραγωγή γλουταθειόνης που προστατεύει τα καρκινικά κύτταρα από το οξειδωτικό στρες. Η στόχευση γλυκόζης και γλουταμίνης θα καταστήσει τα καρκινικά κύτταρα ευάλωτα στις θεραπείες του οξειδωτικού στρες. Η ταυτόχρονη στόχευση γλυκόζης και γλουταμίνης μέσω της θεραπευτικής στρατηγικής με πίεση-παλμό θα εξαφανίσει την παραγωγή ενέργειας στα κύτταρα όγκου, ενώ θα εμποδίσει την ικανότητά τους να συνθέτουν πρωτεΐνες, λιπίδια και νουκλεοτίδια. Η γλυκόζη και η γλουταμίνη μπορούν επίσης να δημιουργηθούν εσωτερικά μέσω της λυσοσωμικής πέψης φαγοκυτταρωμένων γλυκοσυζευγμάτων και πρωτεϊνών (βλ. κείμενο). Η αύξηση των μη ζυμώσιμων σωμάτων κετόνης μέσω, του περιορισμού των θερμίδων, της κετογονικής δίαιτας ή των συμπληρωμάτων θα παρέχει στα φυσιολογικά κύτταρα μια εναλλακτική πηγή ενέργειας αντί της γλυκόζης, ενώ παράλληλα θα τα προστατεύει από το οξειδωτικό στρες. Τα μιτοχόνδρια φάντασμα είναι εκείνα που περιέχουν ελάχιστες ή καθόλου εσωτερικές μιτοχονδριακές μεμβράνες (cristae), οι οποίες είναι απαραίτητες για τη φυσιολογική λειτουργία του OxPhos^[67,282,283]

Μεταβολίτες ενέργειας από καρκινικά κύτταρα από κανιβαλισμό και φαγοκυττάρωση

Τα αναδυόμενα στοιχεία δείχνουν ότι τα μακροφάγα, ή ο υβριδισμός τους με νεοπλασματικά βλαστοκύτταρα, είναι η προέλευση των μεταστατικών καρκινικών κυττάρων^{[5,89,121-124]}. Η ακτινοθεραπεία μπορεί να ενισχύσει τον υβριδισμό σύντηξης που θα μπορούσε να αυξήσει τον κίνδυνο για διεισδυτικά και μεταστατικά καρκινικά κύτταρα^[91,125]. Ο κανιβαλισμός και η φαγοκυττάρωση των κυτταρικών υπολειμμάτων είναι γνωστά χαρακτηριστικά των μακροφάγων και των μυελοειδών καρκινικών κυττάρων με ιδιότητες μακροφάγων^{[121,126-131]}. Ο Shelton έδειξε ότι κύτταρα γλοιοβλαστώματος με μυελοειδείς ιδιότητες μπορούσαν να επιβιώσουν στο Matrigel (υλικό εξωκυτταρικής μήτρας) απουσία πρόσθετης γλυκόζης και γλουταμίνης^[132]. Η σταδιακή συσσώρευση γαλακτικού στα μέσα υποδηλώνει ότι τα κύτταρα γλοιοβλαστώματος επιβίωσαν μέσω της λυσοσωμικής πέψης και της αερόβιας ζύμωσης των γλυκοσυζευγμάτων που υπάρχουν στο Matrigel. Ο κυτταρικός θάνατος του γλοιοβλαστώματος συνέβη αμέσως μετά την προσθήκη χλωροκίνης, η οποία εξουδετερώνει την λυσοσωμική οξύτητα και την πέψη^[132]. Τα ευρήματα του Shelton είναι συνεπή με τα πιο πρόσφατα ευρήματα των Kamphorst et al. δείχνοντας ότι τα κύτταρα του αδενοκαρκινώματος του παγκρεατικού πόρου θα μπορούσαν να λάβουν γλουταμίνη υπό κακές θρεπτικές συνθήκες μέσω λυσοσωμικής πέψης εξωκυτταρικών πρωτεϊνών^[133]. Ως εκ τούτου, θα καταστεί απαραίτητο να στοχεύσουμε επίσης τη λυσοσωμική πέψη, υπό συνθήκες μειωμένης γλυκόζης και γλουταμίνης, για να διαχειριστούμε αποτελεσματικά αυτούς τους διηθητικούς και μεταστατικούς καρκίνους που εκφράζουν κανιβαλισμό και φαγοκυττάρωση.

Ακεραιότητα γονιδιώματος και ενεργειακός μεταβολισμός

Τα αναδυόμενα στοιχεία δείχνουν ότι η λειτουργία των ενζύμων επιδιόρθωσης του DNA και η ακεραιότητα του πυρηνικού γονιδιώματος εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από την ενέργεια που προέρχεται από την κανονική αναπνοή^[134-142]. Προηγούμενες μελέτες σε κύτταρα ζυμομυκήτων και θηλαστικών δείχνουν ότι η διακοπή της αερόβιας αναπνοής μπορεί να προκαλέσει μεταλλάξεις (απώλεια ετεροζυγωτίας, αστάθεια χρωμοσωμάτων και επιγενετικές τροποποιήσεις κλπ.) στο πυρηνικό γονιδίωμα^{[28,141,143,144]}. Η παρατεταμένη εξάρτηση από τη ζύμωση προκαλεί οξειδωτικό στρες που οδηγεί στην παραγωγή δραστικών ειδών οξυγόνου (ROS) κυρίως μέσω του ζεύγους μιτοχονδριακού συνενζύμου Q^[145]. Εκτός από το ρόλο τους στην ογκογόνο σηματοδότηση, η υπερβολική παραγωγή ROS βλάπτει τη μιτοχονδριακή λειτουργία και μπορεί να είναι καρκινογόνος και μεταλλαξιογόνος^[146,147]. Οι σωματικές μεταλλάξεις και η γονιδιωματική αστάθεια που παρατηρούνται στα καρκινικά κύτταρα προκύπτουν επομένως από μια παρατεταμένη εξάρτηση από τον ενεργειακό μεταβολισμό της ζύμωσης και από τη διαταραχή της ισορροπίας οξειδοαναγωγής μέσω υπερβολικού οξειδωτικού στρες.

Συζητήσαμε πρόσφατα πώς μια μετάβαση από την αναπνοή στη ζύμωση θα μπορούσε να εξηγήσει το “Oncogenic Paradox” (Ογκογόνο Παράδοξο) του Szent-Gyorgi, δηλαδή τη διαδικασία με την οποία διάφοροι προκλητικοί παράγοντες (ακτινοβολία, φλεγμονή, υποξία, καρκινογόνες χημικές ουσίες, ηλικία, μεταλλάξεις βλαστικής σειράς, κλπ.) θα μπορούσαν να προκαλέσουν καρκίνο μέσω ενός κοινού παθολογικού μηχανισμού^[2,148]. Οι Mukherjee και Cairns προσπάθησαν επίσης να εξηγήσουν το ογκογόνο παράδοξο^[149,150]. Όλοι αυτοί οι προκλητικοί παράγοντες που προκαλούν καρκίνο βλάπτουν την αναπνοή αναγκάζοντας έτσι τα κύτταρα να βασίζονται περισσότερο στην ενέργεια που παράγεται μέσω της ζύμωσης για την επιβίωση. Σύμφωνα με τη μιτοχονδριακή μεταβολική θεωρία του καρκίνου, η μεγάλη γονιδιωματική ετερογένεια που παρατηρείται στα καρκινικά κύτταρα προκύπτει ως συνέπεια, παρά ως αιτία, της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας^[2,14,28]. Επομένως, μια θεραπευτική στρατηγική που στοχεύει τη μεταβολική ανωμαλία που είναι κοινή στα περισσότερα καρκινικά κύτταρα θα πρέπει να είναι πιο αποτελεσματική στη διαχείριση του καρκίνου από μια στρατηγική που στοχεύει γενετικές μεταλλάξεις που ποικίλλουν ευρέως μεταξύ όγκων του ίδιου ιστολογικού βαθμού και ακόμη και εντός του ίδιου όγκου.

Ανθρώπινη εξέλιξη και προσαρμοστική ευελιξία

Ο Rick Potts, ένας παλαιοανθρωπολόγος στο Smithsonian Institution, πρότεινε ότι η εξελικτική επιτυχία του είδους μας οφείλεται σε μεγάλο βαθμό στην κληρονομικότητα των χαρακτηριστικών στη βλαστική σειρά που προσδίδουν προσαρμοστική ευελιξία^[151-153]. Η προσαρμοστικότητα ορίστηκε ως εξής: 1) η ικανότητα ενός οργανισμού να επιμένει μέσω μεγάλων περιβαλλοντικών αλλαγών, 2) να εξαπλώνεται σε νέους οικοτόπους και 3) να ανταποκρίνεται με νέους τρόπους στο περιβάλλον του^[153]. Αυτά τα χαρακτηριστικά ακονίστηκαν για εκατομμύρια χρόνια και επέτρεψαν στους ανθρώπους να προσαρμοστούν γρήγορα σε απότομες αλλαγές στο φυσικό περιβάλλον, συμπεριλαμβανομένων των αλλαγών στην υγρασία, τη θερμοκρασία, τους πόρους τροφίμων κλπ.

Η υπόθεση του Potts είναι μια επέκταση της αρχικής θεωρίας του Δαρβίνου (Κεφάλαιο IV, Φυσική Επιλογή) και μπορεί να εφαρμοστεί στα μεμονωμένα κύτταρα του οργανισμού, τα οποία υπάρχουν ως μια ολοκληρωμένη κοινωνία κυττάρων^[65,154]. Η επιτυχία στην αντιμετώπιση του περιβαλλοντικού στρες και των ασθενειών εξαρτάται επομένως από την ολοκληρωμένη δράση όλων των κυττάρων του οργανισμού. Επιπλέον, αυτή η ολοκληρωμένη δράση εξαρτάται από την ευελιξία του γονιδιώματος κάθε κυττάρου, το οποίο ανταποκρίνεται τόσο σε εσωτερικά όσο και σε εξωτερικά σήματα ανάλογα με τις ανάγκες του οργανισμού. Πιο συγκεκριμένα, μόνο εκείνα τα κύτταρα που διαθέτουν ευελιξία στη χρησιμοποίηση των θρεπτικών συστατικών θα μπορούν να επιβιώσουν υπό το στρες των θρεπτικών συστατικών. Ως εκ τούτου, η επιβολή του περιβάλλοντος έχει επιλέξει εκείνα τα γονιδιώματα που είναι πιο ικανά να προσαρμοστούν στις αλλαγές προκειμένου να διατηρηθεί η μεταβολική ομοιόσταση^{[65,152,153,155]}. Αυτή η έννοια συζητήθηκε για πρώτη φορά σε σχέση με τη διαχείριση του καρκίνου του εγκεφάλου^[65].

Η ευρέως διαδεδομένη αντίληψη ότι τα κύτταρα όγκου έχουν πλεονέκτημα ανάπτυξης και είναι πιο κατάλληλα από τα φυσιολογικά κύτταρα έρχεται σε αντίθεση με τη θεωρία της εξέλιξης του Δαρβίνου και επίσης με τη θεωρία προσαρμοστικής ευελιξίας του Potts^[65,153,154]. Είναι δύσκολο να συλλάβουμε πώς μια τυχαία συσσώρευση σωματικών μεταλλάξεων θα μπορούσε να ενισχύσει την προσαρμοστικότητα και την καταλληλότητα των καρκινικών κυττάρων. Είναι σημαντικό να αναγνωριστεί ότι οι μεταλλάξεις στα p53, K-Ras και Raf επηρεάζουν αρνητικά την ενεργειακή απόδοση των μιτοχονδρίων, καθιστώντας έτσι τα κύτταρα με αυτές τις μεταλλάξεις λιγότερο μεταβολικά εύκαμπτα από τα φυσιολογικά κύτταρα^{[28,44,53,135,156-159]}. Πράγματι, η ενεργοποίηση μεταλλάξεων στα μιτοχόνδρια στοχεύει στο K-Ras, ενισχύοντας έτσι τη γλυκόλυση^[53,160]. Η ενισχυμένη γλυκόλυση θα κάνει τα καρκινικά κύτταρα να φαίνονται πιο κατάλληλα μεταβολικά από τα φυσιολογικά κύτταρα σε υποξικά περιβάλλοντα^[161,162]. Τα περισσότερα φυσιολογικά κύτταρα, ωστόσο, δεν μπορούν να αναπτυχθούν σε υποξία και συχνά πεθαίνουν σε υποξικά περιβάλλοντα λόγω αναπνευστικής ανεπάρκειας. Τα καρκινικά κύτταρα είναι πιο κατάλληλα από τα φυσιολογικά κύτταρα για να επιβιώσουν στην υποξική θέση του μικροπεριβάλλοντος του όγκου. Η υποξική προσαρμογή των καρκινικών κυττάρων τους επιτρέπει να αποφύγουν την απόπτωση λόγω του μεταβολικού επαναπρογραμματισμού τους μετά από μια σταδιακή απώλεια της αναπνευστικής λειτουργίας^{[31,32,162,163]}. Τα υψηλά ποσοστά γλυκόλυσης και γλουταμινόλυσης κυττάρων όγκου θα τα καταστήσουν επίσης ανθεκτικά στην απόπτωση, στο ROS και στα φάρμακα χημειοθεραπείας^[163]. Παρά το γεγονός ότι έχει υψηλά επίπεδα ROS, το γλουταμικό που προέρχεται από τη γλουταμίνη συμβάλλει στην παραγωγή γλουταθειόνης που μπορεί να προστατεύσει τα καρκινικά κύτταρα από το ROS^[164]. Εφόσον τα καρκινικά κύτταρα έχουν πρόσβαση στα μεταβολικά καύσιμα που χρειάζονται για τη γλυκόλυση και τη φωσφορυλίωση του υποστρώματος του κύκλου TCA (γλυκόζη και γλουταμίνη, αντίστοιχα), θα δίνουν την εμφάνιση ότι έχουν πλεονέκτημα ανάπτυξης έναντι των περισσότερων φυσιολογικών κυττάρων^[2]. Σύμφωνα με τους Darwin και Potts, οι μεταλλάξεις που δίνουν ένα επιλεκτικό πλεονέκτημα είναι αυτές που θα ενισχύσουν την επιβίωση υπό περιβαλλοντικό στρες. Εάν οι πολλαπλές παθογόνες σημειακές μεταλλάξεις, οι χρωμοσωμικές αναδιατάξεις και οι μιτοχονδριακές ανωμαλίες προσδίδουν πλεονέκτημα φυσικής κατάστασης ή επιβίωσης στα καρκινικά κύτταρα, τότε η επιβίωση υπό περιβαλλοντικό στρες και στέρηση θρεπτικών ουσιών θα πρέπει να είναι καλύτερη στα καρκινικά κύτταρα παρά στα φυσιολογικά κύτταρα^[165]. Αυτό δεν συμβαίνει στην πραγματικότητα, ωστόσο, όταν ελέγχεται η υπόθεση.

Για παράδειγμα, όταν ποντίκια ή άτομα με όγκους τίθενται υπό ενεργειακό στρες χρησιμοποιώντας μείωση της διατροφικής ενέργειας (περιορισμός γλυκόζης), πολλά καρκινικά κύτταρα πεθαίνουν ενώ τα φυσιολογικά κύτταρα επιβιώνουν. Πράγματι, η υγεία και η ζωτικότητα των φυσιολογικών κυττάρων βελτιώνεται με την πάροδο του χρόνου υπό τη μείωση της διατροφικής ενέργειας, ενώ τα υπεργλυκολυτικά καρκινικά κύτταρα υφίστανται ενεργειακή κρίση που πυροδοτεί τον αποπτωτικό θάνατο^[166,167]. Η υποστήριξη αυτού του ισχυρισμού προέρχεται από μελέτες για τη θεραπεία όγκων του εγκεφάλου με διατροφικό ενεργειακό στρες^{[114,168-174]}. Είναι σαφές ότι η προσαρμοστικότητα στο περιβαλλοντικό στρες είναι μεγαλύτερη στα φυσιολογικά κύτταρα παρά στα καρκινικά κύτταρα, καθώς τα φυσιολογικά κύτταρα μπορούν να μεταβούν από το μεταβολισμό της γλυκόζης στον μεταβολισμό των κετονικών σωμάτων όταν η γλυκόζη γίνει περιοριστική. Η μιτοχονδριακή οξειδωτική φωσφορυλίωση είναι λιγότερο ισχυρή στα καρκινικά κύτταρα από ότι στα φυσιολογικά κύτταρα, ενώ η χρήση γλυκόζης μέσω ζύμωσης γαλακτικού οξέος είναι μεγαλύτερη στα καρκινικά κύτταρα παρά στα φυσιολογικά κύτταρα. Επομένως, η στόχευση της διαθεσιμότητας γλυκόζης θα προκαλέσει μεγαλύτερο θάνατο στα καρκινικά κύτταρα παρά στα φυσιολογικά κύτταρα. Τα ελαττώματα της μιτοχονδριακής αναπνευστικής αλυσίδας θα εμποδίσουν τα καρκινικά κύτταρα να χρησιμοποιήσουν κετονοσώματα για ενέργεια^[145]. Συνεπώς, τα καρκινικά κύτταρα που εξαρτώνται από τη γλυκόλυση είναι λιγότερο προσαρμόσιμα στο μεταβολικό στρες από τα φυσιολογικά κύτταρα. Αυτή η ευπάθεια μπορεί να αξιοποιηθεί για τη στόχευση του ενεργειακού μεταβολισμού των κυττάρων όγκου^[160,163].

Είναι επίσης πιθανό ότι το θεραπευτικό ενεργειακό στρες θα μπορούσε να αποκαταστήσει το μικροπεριβάλλον αντιστρέφοντας έτσι τον μη φυσιολογικό μεταβολισμό ενέργειας και τη συμπεριφορά ανάπτυξης σε κύτταρα όγκου που δεν περιέχουν γενετικές μεταλλάξεις^[19,175]. Σε αντίθεση με τη διατροφική μείωση της ενέργειας, η ακτινοβολία και τα τοξικά φάρμακα μπορούν να βλάψουν το μικροπεριβάλλον και να μετατρέψουν τα φυσιολογικά κύτταρα σε καρκινικά κύτταρα, ενώ παράλληλα δημιουργούν καρκινικά κύτταρα που γίνονται εξαιρετικά ανθεκτικά στα φάρμακα και την ακτινοβολία. Τα ανθεκτικά στα φάρμακα καρκινικά κύτταρα προκύπτουν σε μεγάλο βαθμό από τη βλάβη στην αναπνοή σε παρευρισκόμενα προκαρκινικά κύτταρα. Αυτά τα κύτταρα είναι συχνά εκείνα που τελικά εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από τη ζύμωση για ενέργεια.

Η μεγαλύτερη προσαρμοστικότητα των φυσιολογικών κυττάρων από τα καρκινικά κύτταρα στο ενεργειακό στρες προβλέπεται με βάση τις θεωρίες των Darwin και Potts^[154]. Η μεταβολική ευελιξία επιτρέπει στον οργανισμό να ανταποκρίνεται με συντονισμένο τρόπο στο περιβαλλοντικό στρες και στην περιορισμένη διαθεσιμότητα υποστρώματος. Το ενεργειακό στρες θα αναγκάσει όλα τα φυσιολογικά κύτταρα να συνεργαστούν για την επιβίωση του οργανισμού^[154]. Οι παθογόνες μεταλλάξεις και η γονιδιωματική αστάθεια θα μειώσουν την προσαρμοστικότητα και τη μεταβολική ευελιξία υπό ενεργειακό στρες. Όσο μεγαλύτερη είναι η γονιδιωματική αστάθεια στα καρκινικά κύτταρα, τόσο μικρότερη θα είναι η προσαρμοστικότητά τους στο στρες. Αυτή η έννοια είναι παρόμοια με αυτή του Nowell, εκτός από το ότι βλέπει τη γονιδιωματική αστάθεια ως υποχρέωση και όχι ως πλεονέκτημα για την εξέλιξη^[154,176]. Επειδή η ενέργεια που παράγεται μέσω της φωσφορυλίωσης σε επίπεδο υποστρώματος είναι μεγαλύτερη στα καρκινικά κύτταρα παρά στα φυσιολογικά κύτταρα, τα καρκινικά κύτταρα εξαρτώνται περισσότερο από τα φυσιολογικά κύτταρα από τη διαθεσιμότητα ζυμώσιμων καυσίμων (γλυκόζη και γλουταμίνη)^[94]. Με λίγες εξαιρέσεις, τα περισσότερα φυσιολογικά κύτταρα μετατοπίζουν τον ενεργειακό μεταβολισμό από τη γλυκόζη σε κετονικά σώματα και λίπη όταν τίθενται υπό ενεργειακό στρες από στέρηση γλυκόζης, ανεπάρκεια ινσουλίνης και παρατεταμένη νηστεία. Αυτή η μετατόπιση είναι το αποτέλεσμα της προσαρμοστικής ευελιξίας και της γονιδιωματικής σταθερότητας, η οποία λείπει από τα καρκινικά κύτταρα, αλλά είναι εμφανής σε κύτταρα και ιστούς με ισχυρή μιτοχονδριακή λειτουργία.

Τα καρκινικά κύτταρα θα έχουν δυσκολία να επιβιώσουν και να αναπτυχθούν, ανεξάρτητα από το συμπλήρωμα των γονιδιωματικών αλλαγών τους, εάν τα ζυμώσιμα καύσιμα περιορίζονται στο μικροπεριβάλλον. Τα κετονικά σώματα και τα λίπη είναι μη ζυμώσιμα καύσιμα^[177]. Τα καρκινικά κύτταρα δυσκολεύονται να χρησιμοποιήσουν κετονοσώματα και λίπη ως καύσιμο όταν η γλυκόζη μειώνεται^[57,178-180]. Αν και ορισμένα καρκινικά κύτταρα μπορεί να φαίνεται ότι οξειδώνουν κετονοσώματα με την παρουσία κετολυτικών ενζύμων^[181], δεν είναι σαφές εάν τα κετονοσώματα και τα λίπη μπορούν να παρέχουν επαρκή ενέργεια για τη βιωσιμότητα των κυττάρων απουσία γλυκόζης και γλουταμίνης. Οι μελέτες σε ανοσοεπαρκή συγγενή ποντίκια και ξενομοσχεύματα με όγκους εγκεφάλου αποδεικνύουν την ιδέα ότι τα καρκινικά κύτταρα είναι λιγότερο προσαρμοστικά από τα φυσιολογικά κύτταρα όταν τίθενται υπό ενεργειακό στρες^{[114,170,171,182-184]}. Η απόπτωση υπό ενεργειακό στρες είναι μεγαλύτερη στα καρκινικά κύτταρα παρά στα φυσιολογικά κύτταρα^[170]. Τα πολλαπλά γενετικά ελαττώματα στα καρκινικά κύτταρα θα μειώσουν τη γονιδιωματική ευελιξία αυξάνοντας έτσι την πιθανότητα κυτταρικού θανάτου υπό περιβαλλοντικό στρες που θα μείωνε τη γλυκόζη και θα αύξανε τα κετονοσώματα. Ανεξάρτητα από το πότε και πώς εμπλέκονται τα γονιδιωματικά ελαττώματα στην έναρξη ή την εξέλιξη των όγκων, αυτά τα ελαττώματα μπορούν να αξιοποιηθούν για τη διαχείριση ή την επίλυση του όγκου^[12].

Αποτελέσματα

Press-pulse: μια θεραπευτική στρατηγική για τη σταδιακή εξάλειψη των καρκινικών κυττάρων

Ο Mark Vincent πρότεινε πώς μια στρατηγική Press-Pulse θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για τη στόχευση κυττάρων όγκου^[185]. Τώρα έχουμε επεκτείνει αυτήν την ιδέα για να δείξουμε πώς μπορεί να χρησιμοποιηθεί μια θεραπευτική στρατηγική με πίεση-παλμό για τη μη τοξική διαχείριση και πιθανή επίλυση του καρκίνου. Μια κετογονική δίαιτα περιορισμένων θερμίδων ή διατροφική μείωση της ενέργειας δημιουργεί χρόνιο μεταβολικό στρες στο σώμα. Αυτό το ενεργειακό στρες δρα ως διαταραχή του τύπου, τα αποτελέσματα των οποίων θα ήταν μεγαλύτερα στα καρκινικά κύτταρα παρά στα φυσιολογικά κύτταρα λόγω της εξάρτησης τους από τον ενεργειακό μεταβολισμό της ζύμωσης, τα μιτογόνα, την αναβολική σηματοδότηση (IGF-1, mTOR, κλπ.), το αυξημένο οξειδοαναγωγικό στρες και το φορτίο μετάλλαξης. Τα φάρμακα που στοχεύουν στη διαθεσιμότητα γλυκόζης και γλουταμίνης θα λειτουργούσαν ως διαταραχές του παλμού προκαλώντας οξεία μείωση αυτών των καυσίμων από τα οποία εξαρτώνται οι όγκοι^[186]. Η θεραπεία με υπερβαρικό οξυγόνο μπορεί επίσης να θεωρηθεί άλλη μια διαταραχή του παλμού στην αύξηση του ROS σε μεγαλύτερο βαθμό στα καρκινικά κύτταρα από ότι στα φυσιολογικά κύτταρα, προάγοντας έτσι τον θάνατο των καρκινικών κυττάρων μέσω του οξειδοαναγωγικού στρες^[40]. Τα φυσιολογικά κύτταρα μεταβαίνουν εύκολα στον μεταβολισμό του κετονικού σώματος για προστασία από τη βλάβη των ROS και το οξειδωτικό στρες. Ως εκ τούτου, ο στόχος είναι να δημιουργηθεί μια θεραπευτική στρατηγική που μπορεί να διαχειριστεί αποτελεσματικότερα τον καρκίνο από ότι οι τοξικές θεραπείες καρκίνου που χρησιμοποιούνται σήμερα στα περισσότερα πρότυπα περίθαλψης. Τα ακόλουθα παραδείγματα επεξηγούν τις δυνατότητες των θεραπευτικών στρατηγικών με παλμό πίεσης για τη διαχείριση του καρκίνου.

Περιορισμός θερμίδων και περιορισμένη κετογονική δίαιτα: Μια διαταραχή πίεσης

Ο περιορισμός των θερμίδων (CR), η νηστεία μόνο με νερό και οι περιορισμένες κετογονικές δίαιτες μειώνουν τα επίπεδα γλυκόζης και ινσουλίνης στην κυκλοφορία ενώ αυξάνουν τα κυκλοφορούντα επίπεδα κετονικών σωμάτων. Οι κετογονικές δίαιτες (KDs) είναι δίαιτες χαμηλών υδατανθράκων με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά που χρησιμοποιούνται ευρέως για τη μείωση των ανθεκτικών επιληπτικών κρίσεων στα παιδιά^[187,188]. Η KD μπορεί να μειώσει πιο αποτελεσματικά τη γλυκόζη και να αυξήσει τα κετονοσώματα του αίματος από ότι η CR από μόνη της, καθιστώντας την KD δυνητικά πιο θεραπευτική έναντι των όγκων από την CR^{[174,189,190]}. Η σύνθεση πρωτεϊνών και λίπους της KD διαφέρει από αυτή στις δίαιτες τύπου Atkins στο ότι έχουν συγκριτικά λιγότερη πρωτεΐνη και περισσότερα λιπαρά από τις δίαιτες Atkins. Αυτό είναι σημαντικό καθώς αρκετά αμινοξέα που βρίσκονται στις πρωτεΐνες μπορούν να απαμινωθούν για να σχηματίσουν πυροσταφυλικό, το οποίο στη συνέχεια μπορεί να μεταβολιστεί για να σχηματίσει γλυκόζη μέσω της γλυκονεογένεσης^[191]. Ο Campbell έδειξε ότι η ανάπτυξη του όγκου στους αρουραίους είναι μεγαλύτερη με υψηλή περιεκτικότητα σε πρωτεΐνη (>20%) παρά με χαμηλή περιεκτικότητα σε πρωτεΐνη (<10%) στη διατροφή^[192]. Τα πρωτεϊνικά αμινοξέα μπορούν να μεταβολιστούν σε γλυκόζη μέσω του κύκλου Cori. Τα λίπη στις KDs που χρησιμοποιούνται κλινικά περιέχουν επίσης περισσότερα τριγλυκερίδια μέσης αλυσίδας από τις δίαιτες Atkins. Κατά συνέπεια, τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα θα είναι χαμηλότερα και τα επίπεδα κετόνης στο σώμα θα είναι υψηλότερα με KDs από ότι με δίαιτες τύπου Atkins. Ο περιορισμός των θερμίδων, η νηστεία και οι περιορισμένες KDs είναι αντι-αγγειογενετικές, αντιφλεγμονώδεις και προ-αποπτωτικές και έτσι μπορούν να στοχεύσουν και να εξαλείψουν τα καρκινικά κύτταρα μέσω πολλαπλών μηχανισμών^{[114,166,171,174,182,193,194]}. Οι κετογονικές δίαιτες μπορούν επίσης να εξοικονομήσουν μυϊκή πρωτεΐνη, να ενισχύσουν την ανοσία και να καθυστερήσουν την καρκινική καχεξία, η οποία είναι ένα σημαντικό πρόβλημα στη διαχείριση του μεταστατικού καρκίνου^[195-198].

Τα θεραπευτικά αποτελέσματα των KDs που χρησιμοποιούνται μόνα τους ή σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες έχουν τεκμηριωθεί σε προκλινικές μελέτες για διάφορα μοντέλα καρκίνου, όπως το νευροβλάστωμα^[199,200], ο καρκίνος του πνεύμονα^[201], ο καρκίνος του προστάτη^[202,203], οι καρκίνοι του μαστού και των ωοθηκών^[204,205], οι καρκίνοι κεφαλής και λαιμού^[204], ο καρκίνος στο κόλον^[206] και ο καρκίνος του παγκρέατος^[198]. Αυτές οι προκλινικές μελέτες αποτελούν επίσης κίνητρα για αναφορές περιπτώσεων και πιλοτικές μελέτες σε ανθρώπους με καρκίνο του εγκεφάλου και άλλους καρκίνους^{[169,181,207-214]}. Είναι σαφές από αυτές τις μελέτες και άλλες μελέτες σε παιδιά και ενήλικες με καρκίνο ότι οι KDs είναι γενικά ασφαλείς και καλά ανεκτές^{[168,212,213,215-217]}. Πληροφορίες σχετικά με τις κετογονικές δίαιτες μπορούν να ληφθούν από τον ιστότοπο του Charlie Foundation (https://www.charliefoundation.org).

Πρόσφατα αναπτύξαμε τον υπολογιστή Δείκτη Γλυκόζης/Κετόνης (GKIC, Glucose/Ketone Index calculator) για να αξιολογήσουμε τα πιθανά θεραπευτικά αποτελέσματα διαφόρων διατροφών χαμηλών υδατανθράκων και KDs για τη διαχείριση του καρκίνου του εγκεφάλου^[189]. Ο GKIC είναι ένα απλό εργαλείο που μετρά την αναλογία γλυκόζης αίματος προς κετόνες αίματος και μπορεί να βοηθήσει στην παρακολούθηση της αποτελεσματικότητας της μεταβολικής θεραπείας σε προκλινικά ζωικά μοντέλα και σε κλινικές δοκιμές για κακοήθη καρκίνο του εγκεφάλου ή για οποιονδήποτε καρκίνο που εκφράζει αερόβια ζύμωση. Οι τιμές GKI από 1,0 ή χαμηλότερες θεωρούνται θεραπευτικές, αν και το θεραπευτικό όφελος φαίνεται να σχετίζεται περισσότερο με αυξημένα κετονοσώματα και καταστολή της ινσουλίνης παρά με μειωμένη γλυκόζη^[190,215]. Ωστόσο, η αύξηση των επιπέδων κετονικών σωμάτων είναι γενικά μεγαλύτερη όταν τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα είναι χαμηλότερα από ότι όταν τα επίπεδα γλυκόζης είναι υψηλότερα^{[174,219,220]}. Ο GKI μπορεί επομένως να χρησιμεύσει ως βιοδείκτης για την αξιολόγηση της θεραπευτικής αποτελεσματικότητας διαφόρων διατροφών σε ένα ευρύ φάσμα καρκίνων.

Η μειωμένη διαθεσιμότητα γλυκόζης και η καταστολή της σηματοδότησης της ινσουλίνης θα προκαλέσει χρόνιο ενεργειακό στρες σε εκείνα τα καρκινικά κύτταρα που εξαρτώνται κυρίως από τη γλυκόζη για την ανάπτυξη και την επιβίωση. Είναι σημαντικό να θυμόμαστε ότι η ινσουλίνη οδηγεί τη γλυκόλυση μέσω της διέγερσης του συμπλέγματος πυροσταφυλικής αφυδρογονάσης^[221,222]. Τα μειωμένα επίπεδα γλυκόζης θα μειώσουν επίσης τα υποστρώματα τόσο για τη γλυκολυτική όσο και για την οδό φωσφορικής πεντόζης, μειώνοντας έτσι την κυτταρική ενέργεια και τη σύνθεση της γλουταθειόνης και των προδρόμων νουκλεοτιδίων (Σχήμα 1).

Τα υδατοδιαλυτά κετονοσώματα (D-β-υδροξυβουτυρικό και ακετοξικό) παράγονται σε μεγάλο βαθμό στο ήπαρ από λιπαρά οξέα που προέρχονται από λιποκύτταρα και κετογονικό διατροφικό λίπος. Τα σώματα κετόνης παρακάμπτουν τη γλυκόλυση και εισέρχονται απευθείας στα μιτοχόνδρια για μεταβολισμό στο ακετυλο-CoA^[223]. Σε αντίθεση με τον μεταβολισμό των λιπαρών οξέων, ο οποίος δημιουργεί τόσο NADH όσο και FADH2, ο μεταβολισμός των κετοσωμάτων παράγει μόνο NADH^[145]. Επιπλέον, ο μεταβολισμός των κετοσωμάτων δεν προκαλεί μιτοχονδριακή αποσύνδεση σε αντίθεση με τον μεταβολισμό των κορεσμένων λιπαρών οξέων^[145]. Ο μεταβολισμός του D-β-υδροξυβουτυρικού στα φυσιολογικά κύτταρα θα αυξήσει επομένως το διάστημα οξειδοαναγωγής μεταξύ των Συμπλεγμάτων I και III, αυξάνοντας έτσι το δέλτα G’ της υδρόλυσης ATP ενώ, ταυτόχρονα, μειώνει το σχηματισμό ROS μέσω του ζεύγους συνενζύμου Complex II Q^[224,225]. Λόγω των μιτοχονδριακών ελαττωμάτων, τα καρκινικά κύτταρα δεν μπορούν να εκμεταλλευτούν τα θεραπευτικά οφέλη της καύσης κετονικών σωμάτων όπως θα έκαναν τα φυσιολογικά κύτταρα. Πράγματι, τα ρακεμικά μείγματα σωμάτων D-/L-κετόνης μπορεί να είναι τοξικά για τα καρκινικά κύτταρα τόσο σε συνθήκες χαμηλής όσο και σε συνθήκες υψηλής γλυκόζης^[57,190]. Οι Fine et al. διαπίστωσαν ότι η αποσύζευξη πρωτεΐνης 2 υπερεκφράζεται σε κύτταρα όγκου, αλλά όχι σε φυσιολογικά κύτταρα ελέγχου^[226]. Αυτό το εύρημα παρέχει έναν εύλογο μοριακό μηχανισμό με τον οποίο τα σώματα κετόνης εξοικονομούν φυσιολογικά κύτταρα, αλλά καταστέλλουν την ανάπτυξη στις καρκινικές γραμμές.

Σε αντίθεση με το D-β-υδροξυβουτυρικό, το L-β-υδροξυβουτυρικό είναι βήτα-οξειδωμένος παράγοντας έτσι τόσο NADH όσο και FADH2. Το FADH2 θα παραδώσει ηλεκτρόνια στο Σύμπλεγμα III, το οποίο μπορεί να αυξήσει την ημικινόνη του Q, τη μισο-μειωμένη μορφή. Η ημικινόνη Q θα αντιδράσει με το μοριακό οξυγόνο για να σχηματίσει την ελεύθερη ρίζα του υπεροξειδίου O₂^[145]. Η θεραπευτική κέτωση με ρακεμικούς εστέρες κετόνης μπορεί επίσης να καταστήσει εφικτή την ασφαλή διατήρηση της υπογλυκαιμίας για την πρόκληση μεταβολικού στρες στα καρκινικά κύτταρα^[227]. Ως εκ τούτου, τα μείγματα εστέρων L- και D-κετόνης έχουν τη δυνατότητα να ενισχύουν το οξειδωτικό στρες στα καρκινικά κύτταρα ενώ μειώνουν το οξειδωτικό στρες στα φυσιολογικά κύτταρα, αντίστοιχα^[145,228]. Υπάρχουν επίσης στοιχεία που δείχνουν ότι τα σώματα κετόνης μπορούν να αναστείλουν τις αποακετυλάσες ιστόνης (HDAC)^[229]. Οι αναστολείς HDAC παίζουν ρόλο στη στόχευση του καρκινικού επιγονιδιώματος^[230]. Η απορυθμισμένη φλεγμονή θεωρείται επίσης ένα από τα χαρακτηριστικά του καρκίνου. Η θεραπευτική κέτωση μειώνει τους κυκλοφορούντες φλεγμονώδεις δείκτες και οι κετόνες αναστέλλουν άμεσα το φλεγμονώδες NLRP3, ένα σημαντικό προφλεγμονώδες μονοπάτι που συνδέεται με την καρκινογένεση και σημαντικό στόχο για την απόκριση στη θεραπεία του καρκίνου^[231]. Δεν υπάρχουν ανεπιθύμητες παρενέργειες της βραχυπρόθεσμης θεραπευτικής κέτωσης, αλλά σχετικά ήπιες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν σημειωθεί σε ορισμένα παιδιά με επιληψία μετά από μακροχρόνια χρήση κετογονικών διατροφών, όπως δυσκοιλιότητα, πέτρες στα νεφρά, ανισορροπίες ηλεκτρολυτών και κάταγμα οστών^[218]. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες αντιμετωπίστηκαν εύκολα με διάφορα συμπληρώματα και ήταν ωχρές σε σύγκριση με τις ανεπιθύμητες ενέργειες που παράγονται από τα τρέχοντα πρότυπα φροντίδας^[232]. Γενικά, δεν υπάρχουν επί του παρόντος γνωστά αντικαρκινικά φάρμακα που να ενσωματώνουν τις θεραπευτικές ιδιότητες των κετονοσωμάτων.

Μείωση ψυχολογικού στρες: Διαταραχή πίεσης

Το χρόνιο ψυχολογικό στρες είναι γνωστό ότι προάγει την ογκογένεση μέσω αυξήσεων της γλυκόζης στο αίμα, των γλυκοκορτικοειδών, των κατεχολαμινών και του αυξητικού παράγοντα που μοιάζει με ινσουλίνη (IGF-1)^[233,234]. Εκτός από τις κετογονικές δίαιτες περιορισμένων θερμίδων, η διαχείριση του ψυχολογικού στρες που περιλαμβάνει άσκηση, γιόγκα, μουσική κλπ. λειτουργούν επίσης ως διαταραχές πίεσης που μπορούν να βοηθήσουν στη μείωση της κόπωσης, της κατάθλιψης και του άγχους σε ασθενείς με καρκίνο και σε ζωικά μοντέλα^[235-238]. Η συμπλήρωση κετόνης έχει επίσης αποδειχθεί ότι μειώνει τη συμπεριφορά άγχους σε ζωικά μοντέλα^[239]. Ο μηχανισμός δράσης της διαχείρισης του ψυχολογικού στρες για τον έλεγχο του καρκίνου θα περιλαμβάνει σε μεγάλο βαθμό μειώσεις στα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα που συμβάλλουν στην ανάπτυξη του όγκου.

Περιορισμένη κετογονική διατροφή που χρησιμοποιείται με 2-Deoxyglucose

Ο περιορισμός των θερμίδων ή η θεραπευτική νηστεία είναι αντι-αγγειογενετική, αντιφλεγμονώδης και προ-αποπτωτική και έτσι στοχεύει πολλαπλά χαρακτηριστικά του καρκίνου^{[114,166,167,170,171,182,240-243]}. Αυτή η φυσιολογική κατάσταση ενισχύει επίσης την αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας και της ακτινοθεραπείας, ενώ μειώνει τις παρενέργειες^[244-246]. Πράγματι, χαμηλότερες δόσεις χημειοθεραπευτικών φαρμάκων μπορούν να χρησιμοποιηθούν όταν χορηγούνται μαζί με περιορισμό των θερμίδων ή περιορισμένες κετογονικές δίαιτες (KD-R). Δείξαμε μια συνεργατική αλληλεπίδραση μεταξύ μιας KD-R και του αναστολέα γλυκόλυσης 2-δεοξυγλυκόζη (2-DG) για τη μεταβολική διαχείριση του συγγενούς κακοήθους γλοιώματος ποντικού CT-2A^[247]. Ήταν ενδιαφέρον να βρεθεί ότι η 2-DG (25 mg/kg) δεν είχε θεραπευτικό αποτέλεσμα στην ανάπτυξη όγκου CT-2A όταν χορηγήθηκε μόνο σε ποντίκια σε μια τυπική διατροφή υψηλής περιεκτικότητας σε υδατάνθρακες, αλλά είχε ισχυρό θεραπευτικό αποτέλεσμα όταν χορηγήθηκε με μια KD-R. Πράγματι, αυτή η σχετικά χαμηλή δόση 2-DG έγινε κάπως τοξική όταν χρησιμοποιήθηκε με την KD υποδηλώνοντας ότι η χαμηλότερη δόση ορισμένων φαρμάκων στόχευσης όγκου θα μπορούσε επίσης να είναι αποτελεσματική όταν χορηγείται με KD-R. Εκτός από την 2-DG, μια σειρά από άλλους αναστολείς της γλυκόλυσης μπορεί επίσης να παράγουν παρόμοια θεραπευτικά αποτελέσματα όταν συνδυάζονται με την KD-R, συμπεριλαμβανομένων των 3-βρωμοπυρουβικού, οξαλοξικού και λονιδαμίνης^{[58,186,248-250]}. Στο παράδειγμα εδώ, η KD-R είναι η πίεση που καθιστά τα καρκινικά κύτταρα επιλεκτικά ευάλωτα στο θάνατο και η 2-DG είναι ο παλμός, ο οποίος θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί κατά διαστήματα ή να ανακυκλωθεί για να αποφευχθεί η τοξικότητα.

Κετογονική διατροφή που χρησιμοποιείται με ακτινοθεραπεία

Οι Adrienne Scheck et al. έδειξαν ότι η θεραπευτική αποτελεσματικότητα της ακτινοθεραπείας έναντι του ορθοτοπικά αναπτυγμένου γλοιώματος ποντικού GL261 θα μπορούσε να βελτιωθεί σημαντικά όταν συνδυαστεί με μια εμπορικά διαθέσιμη κετογονική διατροφή^[183]. Τα ποντίκια που τρέφονταν με την κετογονική διατροφή KetoCal είχαν αυξημένα επίπεδα β-υδροξυβουτυρικού και αυξημένη διάμεση επιβίωση περίπου 5 ημερών σε σχέση με ζώα που διατηρούνταν μόνο σε τυπική διατροφή υψηλής περιεκτικότητας σε υδατάνθρακες. Παρατηρήθηκε μια συνεργατική αλληλεπίδραση της δίαιτας KD με την ακτινοβολία, καθώς δεν ανιχνεύθηκε σήμα βιοφωταύγειας σε 9 από 11 που έλαβαν τη συνδυασμένη θεραπεία. Επιπλέον, δεν παρατηρήθηκαν σημάδια υποτροπής του όγκου για περισσότερες από 200 ημέρες όταν τα ποντίκια που υποβλήθηκαν σε αγωγή άλλαξαν στο SD 101 ημέρες μετά την εμφύτευση του όγκου. Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν την επίλυση του όγκου σε ορισμένα από τα ποντίκια που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τη συνδυασμένη θεραπεία. Σε αυτό το παράδειγμα, η KD είναι η πίεση και η ακτινοθεραπεία είναι ο παλμός. Είναι σημαντικό, ωστόσο, να αναγνωριστεί ότι η ακτινοθεραπεία που χρησιμοποιείται σε ασθενείς με γλοίωμα μπορεί να βλάψει την αναπνοή των φυσιολογικών κυττάρων και να αυξήσει τη διαθεσιμότητα γλουταμίνης στο μικροπεριβάλλον, γεγονός που μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο υποτροπής του όγκου ειδικά όταν χρησιμοποιείται μαζί με το στεροειδές φάρμακο δεξαμεθαζόνη^[31,251-253].

Μια κετογονική διατροφή που χρησιμοποιείται με υπερβαρική οξυγονοθεραπεία

Οι Poff et al. απέδειξαν ότι η θεραπεία με υπερβαρικό οξυγόνο (hyperbaric oxygen therapy, HBOT) ενίσχυσε την ικανότητα της KD να μειώνει την ανάπτυξη και τη μετάσταση του όγκου^[40]. Τα στοιχεία σε ζωικά μοντέλα και σε ανθρώπους υποδηλώνουν ότι η HBOT μπορεί να έχει μέτρια αντικαρκινική δράση όταν χρησιμοποιείται μόνη της^[254], αλλά φαίνεται πιο αποτελεσματική όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με την τυπική φροντίδα. Πράγματι, η HBOT έχει αποδειχθεί αποτελεσματική όταν χρησιμοποιείται πριν από την ακτινοθεραπεία για GBM^[255]. Ο μηχανισμός της HBOT στη διαχείριση του όγκου δεν είναι ακόμη σαφής, αλλά ο κορεσμός του όγκου με οξυγόνο θα μπορούσε να αναστρέψει την υποξία και να καταστέλλει την ανάπτυξη^[254,256]. Η HBOT αυξάνει επίσης το οξειδωτικό στρες και την υπεροξείδωση των λιπιδίων της μεμβράνης των κυττάρων GBM in vitro^[257]. Τα αποτελέσματα της KD και της HBOT μπορούν να ενισχυθούν με τη χορήγηση εξωγενών κετονών, οι οποίες κατέστειλαν περαιτέρω την ανάπτυξη και τη μετάσταση του όγκου^[190]. Εκτός από την HBOT, η ενδοφλέβια βιταμίνη C και το διχλωροξικό (DCA) μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν με την KD για την επιλεκτική αύξηση του οξειδωτικού στρες στα καρκινικά κύτταρα^[258,259]. Πρόσφατα στοιχεία δείχνουν επίσης ότι η συμπλήρωση κετόνης μπορεί να ενισχύσει ή να διατηρήσει τη συνολική σωματική και ψυχική υγεία^[260,261], οι οποίες συχνά διακυβεύονται λόγω της εξέλιξης της νόσου και των τυπικών θεραπειών φροντίδας. Κάτω από αυτές τις συνθήκες η KD με εξωγενείς κετόνες χρησιμεύει ως πίεση, ενώ η HBOT ως παλμός. Αν και η HBOT και η ακτινοθεραπεία σκοτώνουν τα καρκινικά κύτταρα μέσω του οξειδωτικού στρες, η HBOT είναι λιγότερο τοξική για τα φυσιολογικά κύτταρα από ότι η ακτινοθεραπεία.

Περιορισμός θερμίδων που χρησιμοποιείται με στόχευση γλουταμίνης για μεταστατικό καρκίνο

Μερικοί όγκοι χρησιμοποιούν γλυκόζη ως κύριο καύσιμο για την ανάπτυξη, ενώ άλλοι όγκοι χρησιμοποιούν γλουταμίνη ως κύριο καύσιμο^{[102,186,262-264]}. Οι όγκοι που εξαρτώνται από γλουταμίνη είναι γενικά λιγότερο ανιχνεύσιμοι από ότι αυτοί που εξαρτώνται από τη γλυκόζη με απεικόνιση FDG-PET, αλλά θα μπορούσαν να ανιχνευθούν με απεικόνιση PET με βάση τη γλουταμίνη^[265]. Η στόχευση της γλουταμίνης θα πρέπει να έχει θεραπευτικό όφελος έναντι εκείνων των όγκων που εξαρτώνται από τη γλουταμίνη για την ανάπτυξη και την επιβίωση. Βρήκαμε ότι τα υψηλά μεταστατικά καρκινικά κύτταρα VM-M3 εξαρτώνται κυρίως από τη διαθεσιμότητα γλουταμίνης για την ανάπτυξη και την ικανότητα συστηματικής εξάπλωσης^[108]. Ο αναστολέας γλουταμινάσης DON (6-διαζο-5-οξο-L-νορλευκίνη) έχει δείξει θεραπευτικό όφελος στην κλινική, εφόσον μπορεί να αντιμετωπιστεί η τοξικότητα^[186,266]. Η DON θα μπορούσε να λειτουργήσει καλύτερα όταν συνδυάζεται με αναστολείς της γλυκόλυσης όπως η λονιδαμίνη^[186]. Εκτός από την DON, άλλοι αναστολείς γλουταμίνης ((δις-2-(5-φαινυλακεταμιδο-1,2, 4-θειαδιαζολ-2-υλ)αιθυλοσουλφίδιο, BPTES ή CB-839) θα μπορούσαν επίσης να είναι θεραπευτικοί στη στόχευση όγκων που εξαρτώνται από γλουταμίνη. Θα απαιτηθεί μεγαλύτερη προσοχή στις πιθανές ανεπιθύμητες παρενέργειες
στην περίπτωση της στόχευσης της γλουταμίνης σε σύγκριση με τη στόχευση της γλυκόζης, καθώς η γλουταμίνη εμπλέκεται σε διάφορες βασικές φυσιολογικές λειτουργίες, ιδίως για τα κύτταρα του ανοσοποιητικού
συστήματος^[268,269]. Μπορεί επομένως να είναι απαραίτητο να προγραμματίζεται περιοδικά η λήψη συμπληρωμάτων γλουταμίνης με στόχευση γλουταμίνης για να επιτευχθεί μέγιστο θεραπευτικό όφελος ενώ προστατεύεται η λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος.

Ο όγκος VM-M3 είναι ένα εξαιρετικό μοντέλο συστήματος για την αξιολόγηση του ρόλου της γλουταμίνης ως μεταβολικού οδηγού του διηθητικού και μεταστατικού καρκίνου. Ο όγκος VM-M3 εμφανίστηκε αυθόρμητα στον εγκέφαλο του συγγενούς ανοσοεπαρκούς ξενιστή ποντικού VM/Dk^[270]. Ο όγκος ταξινομήθηκε ως γλοιοβλάστωμα (GBM) με βάση την ιστολογική εμφάνιση, τη συμπεριφορά διεισδυτικής ανάπτυξης στον εγκέφαλο και τη συστηματική μετάσταση όταν παρέχεται πρόσβαση σε εξωνευρικές θέσεις^[271-277]. Τα νεοπλασματικά καρκινικά κύτταρα VM-M3 μοιράζονται πολλά χαρακτηριστικά με τα μεσεγχυματικά μικρογλοία/μακροφάγα, τα οποία είναι άφθονα στο GBM και χρησιμοποιούν τη γλουταμίνη ως κύριο καύσιμο^[278,279]. Αν και ο περιορισμός των θερμίδων θα μπορούσε εν μέρει να μειώσει την απομακρυσμένη εισβολή των καρκινικών κυττάρων VM-M3 στον εγκέφαλο και να μειώσει την ανάπτυξη του πρωτογενούς όγκου στα πλάγια, η CR δεν απέτρεψε τη συστηματική μετάσταση παρά το γεγονός ότι προκάλεσε μείωση της γλυκόζης στο αίμα και αύξηση των κετονικών σωμάτων^[108,280]. Ωστόσο, η DON είχε σημαντική επίδραση στη μείωση τόσο του μεγέθους του πρωτοπαθούς όγκου όσο και της συστηματικής μετάστασης, ενδεικτικό της σημασίας της γλουταμίνης στην οδήγηση αυτού του όγκου^[108]. Μια συνεργατική αλληλεπίδραση παρατηρήθηκε επίσης όταν η DON συνδυάστηκε με περιορισμό των θερμίδων^[281]. Θα χρειαστούν τροποποιήσεις του προγραμματισμού, του χρονισμού και της δοσολογίας DON για τη βελτίωση της αποτελεσματικότητας και τη μείωση της τοξικότητας. Σε αυτό το παράδειγμα, η CR είναι η πίεση και η DON είναι ο παλμός. Καθώς η γλουταμίνη είναι το κύριο καύσιμο των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος, η στόχευση γλουταμίνης θα πρέπει να είναι αποτελεσματική στη μείωση των περισσότερων μεταστατικών καρκίνων που έχουν χαρακτηριστικά μακροφάγων και άλλων ανοσοκυττάρων^[121].

Βελτιστοποίηση προγραμματισμού, χρονισμού και δοσολογίας

Η επιτυχία της θεραπευτικής στρατηγικής πίεσης-παλμού για τη μεταβολική διαχείριση του καρκίνου θα εξαρτηθεί από τη βελτιστοποίηση του προγραμματισμού, της δοσολογίας και του χρόνου των διαφόρων διατροφών, φαρμάκων και διαδικασιών που χρησιμοποιούνται προκειμένου να επιτευχθούν οι μέγιστες συνεργατικές αλληλεπιδράσεις (Σχήμα. 2). Ο προγραμματισμός θα περιλαμβάνει τη σειρά με την οποία χορηγούνται οι επιλεγμένες πιέσεις και παλμοί στο άτομο ενώ βρίσκεται υπό διατροφική θεραπεία. Ο χρόνος θα καθορίσει πότε και για πόσο χρόνο δίνονται οι πιέσεις και οι παλμοί (αριθμός/ημέρα/εβδομάδα/μήνας κλπ.). Η δοσολογία θα προσδιορίσει τις βέλτιστες δόσεις φαρμάκου που απαιτούνται για τη θανάτωση των καρκινικών κυττάρων, ενώ παράλληλα θα αποτρέπεται ή θα ελαχιστοποιείται η συστηματική τοξικότητα. Ο προγραμματισμός για καθεμία από αυτές τις μεταβλητές μπορεί να προσαρμοστεί για την ηλικία, το φύλο και τη γενική κατάσταση της υγείας του ατόμου. Η στρατηγική θα πρέπει να υποβαθμίζει τους πληθυσμούς των καρκινικών κυττάρων σταδιακά για να αποτρέψει το σύνδρομο λύσης όγκου, το οποίο θα μπορούσε να προκαλέσει υπερβολική τοξικότητα. Οι διαδικασίες απεικόνισης όγκου που περιλαμβάνουν FDG-PET, μαγνητική τομογραφία (MRI) και έγχυση αξονικής τομογραφίας (CTP), καθώς και ανάλυση βιοδεικτών καρκίνου ορού θα πρέπει να είναι χρήσιμες για την αξιολόγηση της θεραπευτικής επιτυχίας. Ο στόχος της θεραπευτικής στρατηγικής με πίεση-παλμό είναι να βελτιωθεί η χωρίς εξέλιξη και η συνολική επιβίωση από τον καρκίνο χωρίς να προκαλέσει δυσμενείς επιπτώσεις από τη θεραπεία.

[Σχήμα 2]

Απεικόνιση της Θεραπευτικής Στρατηγικής Πίεσης-Παλμού για τη διαχείριση του καρκίνου. Η θεραπευτική στρατηγική “Πίεσης-Παλμού” (Press-Pulse) θεωρεί τον καρκίνο ως μια μεμονωμένη συστηματική ασθένεια ανεξάρτητα από τον συγκεκριμένο ιστό ή σύστημα οργάνων που περιέχει διηθητικά ή μεταστατικά καρκινικά κύτταρα. Αυτή η στρατηγική έχει σχεδιαστεί για να στοχεύει την εξάρτηση των καρκινικών κυττάρων από τη γλυκόζη και τη γλουταμίνη, ενώ ενισχύει τη μεταβολική αποτελεσματικότητα στα φυσιολογικά κύτταρα. Οι θεραπείες πίεσης έχουν σχεδιαστεί για να μειώνουν τη συστηματική διαθεσιμότητα γλυκόζης ενώ αυξάνουν τα επίπεδα κετονικών σωμάτων στο αίμα, τα οποία τα καρκινικά κύτταρα δεν μπορούν να χρησιμοποιήσουν αποτελεσματικά για την παραγωγή ενέργειας. Αυτή η προσέγγιση αντιπαραβάλλει τις μεταβολικές απαιτήσεις των φυσιολογικών κυττάρων έναντι εκείνων των μεταλλαγμένων καρκινικών κυττάρων, τα οποία είναι λιγότερο ικανά από τα φυσιολογικά κύτταρα να προσαρμοστούν στο μεταβολικό στρες λόγω της στέρησης θρεπτικών ουσιών. Τα συμπληρώματα σώματος κετόνης θα μπορούσαν να μειώσουν περαιτέρω τα επίπεδα γλυκόζης ενώ παράλληλα ενισχύουν τον μεταβολισμό της αναπνευστικής ενέργειας στα φυσιολογικά κύτταρα. Οι τεχνικές διαχείρισης του στρες μαζί με την άσκηση θα μπορούσαν να τονίσουν περαιτέρω τον μεταβολισμό των καρκινικών κυττάρων, βελτιώνοντας παράλληλα τη γενική υγεία. Οι θεραπείες πίεσης θα έχουν σχεδιαστεί για να λειτουργούν συνεργατικά με οξείες θεραπείες παλμού για περαιτέρω στόχευση του μεταβολισμού της γλυκόζης και της γλουταμίνης. Η HBOT θα συνεργαστεί με τις θεραπείες πίεσης για την επιλεκτική αύξηση του οξειδωτικού στρες στα καρκινικά κύτταρα. Η απόσταση μεταξύ των διαφόρων θεραπειών παλμού έχει σχεδιαστεί για να τονίζει τον μεταβολισμό των καρκινικών κυττάρων ενώ ελαχιστοποιεί την τοξικότητα στα φυσιολογικά κύτταρα του σώματος. Αυτή η θεραπευτική στρατηγική θα στοχεύει στον μεταβολισμό της ζύμωσης που είναι κοινός στα περισσότερα καρκινικά κύτταρα, μειώνοντας έτσι σταδιακά το φορτίο του όγκου. Η προοδευτική αλλαγή χρώματος στον άνδρα Vitruvian που πηγαίνει από το κόκκινο (ασθένεια με πιο σκούρες κόκκινες κηλίδες ενδεικτικές μεταστατικών βλαβών), σε κίτρινο (μειωμένη μετάσταση), σε πράσινο (ανάλυση) συμβολίζει τη σταδιακή μεταβολική διαχείριση και την επίλυση του καρκίνου. Το σύμβολο του χαπιού είναι ενδεικτικό της στόχευσης γλυκόλυσης που θα μπορούσε να χορηγηθεί από το στόμα. Το σύμβολο Rx είναι ενδεικτικό της στόχευσης γλουταμίνης που θα μπορούσε να χορηγηθεί ενδοφλεβίως. Οι θεραπείες παλμού θα τερματίζονταν με ενδείξεις διαχείρισης ή επίλυσης, ενώ οι θεραπείες πίεσης θα μπορούσαν να συνεχιστούν υπό τροποποίηση ή προσαρμογή (βέλος). Η βελτιστοποίηση της δοσολογίας, του χρονισμού και του προγραμματισμού της θεραπευτικής στρατηγικής πίεσης-παλμού θα διευκολύνει την εκρίζωση των καρκινικών κυττάρων με ελάχιστη τοξικότητα για τον ασθενή. Αυτή η θεραπευτική στρατηγική μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως πλαίσιο για το σχεδιασμό κλινικών δοκιμών για την πλειονότητα των καρκίνων.

HBOT, υπερβαρική οξυγονοθεραπεία.

KD-R, κετογονική δίαιτα περιορισμένων θερμίδων

Συζήτηση & Συμπεράσματα

Πολλές από τις τρέχουσες θεραπείες που χρησιμοποιούνται για τη διαχείριση του καρκίνου βασίζονται στην άποψη ότι ο καρκίνος είναι μια γενετική ασθένεια. Είναι σαφές από τις στατιστικές θανάτων από καρκίνο ότι οι περισσότερες τρέχουσες θεραπείες θέλουν να μειώσουν το ετήσιο ποσοστό θνησιμότητας ή να διαχειριστούν τη νόσο χωρίς τοξικότητα. Τα αναδυόμενα στοιχεία δείχνουν ότι ο καρκίνος είναι μια μιτοχονδριακή μεταβολική ασθένεια που εξαρτάται από τη διαθεσιμότητα ζυμώσιμων καυσίμων για την ανάπτυξη και την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων. Η γλυκόζη και η γλουταμίνη είναι τα πιο άφθονα ζυμώσιμα καύσιμα που υπάρχουν στην κυκλοφορία και στο μικροπεριβάλλον του όγκου. Η θεραπευτική στρατηγική πίεσης-παλμού έχει σχεδιαστεί για να στοχεύει τη διαθεσιμότητα γλυκόζης και γλουταμίνης, με αποτέλεσμα να λιμοκτονούν τα καρκινικά κύτταρα από τα πιο σημαντικά καύσιμα τους και να αυξάνουν την ευαισθησία τους στο οξειδωτικό στρες και τον αποπτωτικό θάνατο. Οι διατροφές χαμηλής περιεκτικότητας σε υδατάνθρακες, πλούσιες σε λιπαρά κετογονικές διατροφές σε συνδυασμό με αναστολείς γλυκόλυσης θα μειώσουν τη μεταβολική ροή μέσω των οδών γλυκολυτικής και φωσφορικής πεντόζης που απαιτούνται για τη σύνθεση του ATP, των λιπιδίων, της γλουταθειόνης και των νουκλεοτιδίων. Η DON και άλλοι παρόμοιοι αναστολείς γλουταμίνης θα στερήσουν τα πολλαπλασιαζόμενα καρκινικά κύτταρα από τη γλουταμίνη που απαιτείται για την αναπλήρωση του κύκλου TCA και τη σύνθεση γλουταθειόνης, νουκλεοτιδίων και πρωτεϊνών. Η λυσοσωμική στόχευση με χλωροκίνη ή παρόμοια φάρμακα θα μειώσει την παραγωγή γλυκόζης και γλουταμίνης μετά την πέψη των φαγοκυτταρωμένων γλυκοσυζευγμάτων και πρωτεϊνών. Η στόχευση της γλουταμίνης θα απαιτήσει προσεκτικές προσαρμογές, ωστόσο, καθώς η γλουταμίνη είναι ένας βασικός μεταβολίτης που απαιτείται για το ανοσοποιητικό σύστημα και για άλλες φυσιολογικές λειτουργίες. Η θεραπεία με υπερβαρικό οξυγόνο σε συνδυασμό με την κετογονική διατροφή περιορισμένων θερμίδων θα σκοτώσει τα καρκινικά κύτταρα μέσω αποπτωτικών και αντιαγγειογενετικών μηχανισμών, ενώ παράλληλα θα μειώσει τη φλεγμονή στο μικροπεριβάλλον του όγκου και συστηματικά. Πιστεύουμε ότι το παράδειγμα “Πίεση-Παλμός” είναι μια συναρπαστική και φειδωλή θεραπευτική στρατηγική για την αποτελεσματική διαχείριση της συντριπτικής πλειοψηφίας των κακοηθών καρκίνων με ελάχιστη τοξικότητα, καθώς αυτή η προσέγγιση θα στοχεύει στα κύρια ενεργειακά μονοπάτια που είναι υπεύθυνα για την ανάπτυξη και την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων, ενώ ενισχύει την ενεργειακή απόδοση των φυσιολογικών κυττάρων και ιστών του σώματος.

Ευχαριστίες

Θα θέλαμε επίσης να ευχαριστήσουμε τους Zachary Augur και Michael Pool για την τεχνική βοήθεια, τους Dr. Purna Mukherjee, Angela Poff και Andrew Koutnik για τα πολύτιμα σχόλια και η αείμνηστη Madam Trudy Dupont για την παροχή πολύτιμων πληροφοριών και πληροφοριών σχετικά με την ανθρώπινη εμπειρία της μεταβολικής θεραπείας για τη διαχείριση του καρκίνου του εγκεφάλου.

Χρηματοδότηση

Single Cause, Single Cure Foundation, το George Yu Foundation, Dave Woynarowski, Ellen Davis, Lewis Topper, το Boston College Research. Expense Fund, το Nelson and Claudia Peltz Foundation, και το Boston College Biology Department Cancer Fund, και Scivation.

Διαθεσιμότητα δεδομένων και υλικού

Η κοινή χρήση δεδομένων δεν ισχύει για αυτό το άρθρο, καθώς δεν δημιουργήθηκαν ή αναλύθηκαν σύνολα δεδομένων κατά την τρέχουσα μελέτη.

Συνεισφορές συγγραφέων

Ο TNS έγραψε το μεγαλύτερο μέρος του χειρογράφου με τη βοήθεια των DPD, GY και JCM. Όλοι οι συγγραφείς διάβασαν και ενέκριναν το τελικό χειρόγραφο.

Ανταγωνιστικά συμφέροντα

Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν έχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα.

Συγκατάθεση για δημοσίευση

ΝΑ.

Έγκριση δεοντολογίας και συναίνεση συμμετοχής

ΝΑ.

Συντομογραφίες

2-DG 2-deoxyglucose (2-δεοξυγλυκόζη)

CR Calorie restriction (Περιορισμός θερμίδων)

DON 6-diazo-5-oxo-L-norleucine (6-διαζο-5-οξο-L-νορλευκίνη)

FAD Flavin adenine dinucleotide (Δινουκλεοτίδιο αδενίνης φλαβίνης)

GBM Glioblastoma multiforme (Πολύμορφο γλοιοβλάστωμα)

GKI Glucose Ketone Index (Δείκτης Γλυκόζης-Κετόνης)

HBOT Hyperbaric oxygen therapy (Θεραπεία με Υπερβαρικό Οξυγόνο)

KD-R Restricted Ketogenic Diet (Περιορισμένη Κετογονική Διατροφή)

NAD Nicotinamide adenine dinucleotide (Νικοτιναμιδική αδενίνη δινουκλεοτίδιο)

ROS Reactive Oxygen Species (Αντιδραστικά Είδη Οξυγόνου)

SLP Substrate level phosphorylation (Φωσφορυλίωση σε επίπεδο υποστρώματος)

TCA Tricarboxylic acid (Τρικαρβοξυλικό οξύ)

Αναφορές

• 1.Arens NC, West ID. Press-pulse: a general theory of mass extinction? Paleobiology. 2008;34(4):456–471. doi: 10.1666/07034.1. [DOI] [Google Scholar]
• 2.Seyfried TN, Flores RE, Poff AM, D’Agostino DP. Cancer as a metabolic disease: implications for novel therapeutics. Carcinogenesis. 2014;35(3):515–527. doi: 10.1093/carcin/bgt480. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 3.Sonnenschein C, Soto AM. Somatic mutation theory of carcinogenesis: why it should be dropped and replaced. Mol Carcinog. 2000;29(4):205–211. doi: 10.1002/1098-2744(200012)29:4<205::AID-MC1002>3.0.CO;2-W. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 4.Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144(5):646–674. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 5.Seyfried TN, Huysentruyt LC. On the origin of cancer metastasis. Crit Rev Oncog. 2013;18(1–2):43–73. doi: 10.1615/CritRevOncog.v18.i1-2.40. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 6.Sporn MB. The war on cancer. Lancet. 1996;347(9012):1377–1381. doi: 10.1016/S0140-6736(96)91015-6. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 7.Fidler IJ. The pathogenesis of cancer metastasis: the ‘seed and soil’ hypothesis revisited. Nat Rev Cancer. 2003;3(6):453–458. doi: 10.1038/nrc1098. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 8.Lazebnik Y. What are the hallmarks of cancer? Nat Rev Cancer. 2010;10(4):232–233. doi: 10.1038/nrc2827. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 9.Tarin D. Cell and tissue interactions in carcinogenesis and metastasis and their clinical significance. Semin Cancer Biol. 2011;21(2):72–82. doi: 10.1016/j.semcancer.2010.12.006. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 10.Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics, 2017. CA Cancer J Clin. 2017;67:7–30. [DOI] [PubMed]
• 11.Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2013. CA Cancer J Clin. 2013;63(1):11–30. doi: 10.3322/caac.21166. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 12.Seyfried TN. Cancer as a metabolic disease: on the origin, management, and prevention of cancer. Hoboken: Wiley; 2012. [Google Scholar]
• 13.Martincorena I, Campbell PJ. Somatic mutation in cancer and normal cells. Science. 2015;349(6255):1483–1489. doi: 10.1126/science.aab4082. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 14.Seyfried TN. Cancer as a mitochondrial metabolic disease. Front Cell Dev Biol. 2015;3:43. doi: 10.3389/fcell.2015.00043. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 15.Alexandrov LB, Nik-Zainal S, Wedge DC, Aparicio SA, Behjati S, Biankin AV, Bignell GR, Bolli N, Borg A, Borresen-Dale AL, et al. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature. 2013;500(7463):415–421. doi: 10.1038/nature12477. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 16.Vogelstein B, Papadopoulos N, Velculescu VE, Zhou S, Diaz LA, Jr, Kinzler KW. Cancer genome landscapes. Science. 2013;339(6127):1546–1558. doi: 10.1126/science.1235122. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 17.Mazzocca A, Ferraro G, Misciagna G, Carr BI. A systemic evolutionary approach to cancer: Hepatocarcinogenesis as a paradigm. Med Hypotheses. 2016;93:132–137. doi: 10.1016/j.mehy.2016.05.027. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 18.Bizzarri M, Cucina A. SMT and TOFT: Why and How they are opposite and incompatible paradigms. Acta Biotheor. 2016;64(3):221–39. doi: 10.1007/s10441-016-9281-4. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 19.Baker SG. A cancer theory kerfuffle can lead to new lines of research. J Natl Cancer Inst. 2015;107(2). [DOI] [PMC free article] [PubMed]
• 20.Wishart DS. Is cancer a genetic disease or a metabolic disease? EBioMedicine. 2015;2(6):478–479. doi: 10.1016/j.ebiom.2015.05.022. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 21.Baker SG, Kramer BS. Paradoxes in carcinogenesis: new opportunities for research directions. BMC Cancer. 2007;7:151. doi: 10.1186/1471-2407-7-151. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 22.Burgio E, Migliore L. Towards a systemic paradigm in carcinogenesis: linking epigenetics and genetics. Mol Biol Rep. 2015;42(4):777–790. doi: 10.1007/s11033-014-3804-3. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 23.Soto AM, Sonnenschein C. Is systems biology a promising approach to resolve controversies in cancer research? Cancer Cell Int. 2012;12(1):12. doi: 10.1186/1475-2867-12-12. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 24.Braun AC. On the origin of the cancer cells. Am Sci. 1970;58(3):307–320. [PubMed] [Google Scholar]
• 25.Nik-Zainal S, Davies H, Staaf J, Ramakrishna M, Glodzik D, Zou X, Martincorena I, Alexandrov LB, Martin S, Wedge DC, et al. Landscape of somatic mutations in 560 breast cancer whole-genome sequences. Nature. 2016;534(7605):47–54. doi: 10.1038/nature17676. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 26.Stratton MR. Exploring the genomes of cancer cells: progress and promise. Science. 2011;331(6024):1553–1558. doi: 10.1126/science.1204040. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 27.Cooke SL, Shlien A, Marshall J, Pipinikas CP, Martincorena I, Tubio JM, Li Y, Menzies A, Mudie L, Ramakrishna M, et al. Processed pseudogenes acquired somatically during cancer development. Nat Commun. 2014;5:3644. doi: 10.1038/ncomms4644. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 28.Bartesaghi S, Graziano V, Galavotti S, Henriquez NV, Betts J, Saxena J, Minieri V, Deli A, Karlsson A, Martins LM, et al. Inhibition of oxidative metabolism leads to p53 genetic inactivation and transformation in neural stem cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(4):1059–1064. doi: 10.1073/pnas.1413165112. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 29.Pacini N, Borziani F. Oncostatic-Cytoprotective Effect of Melatonin and Other Bioactive Molecules: A Common Target in Mitochondrial Respiration. Int J Mol Sci. 2016;17(3):341. doi: 10.3390/ijms17030341. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 30.Kim A. Mitochondria in cancer energy metabolism: culprits or bystanders? Toxicol Res. 2015;31(4):323–330. doi: 10.5487/TR.2015.31.4.323. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 31.Warburg O. On the origin of cancer cells. Science. 1956;123(3191):309–314. doi: 10.1126/science.123.3191.309. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 32.Warburg O. On the respiratory impairment in cancer cells. Science. 1956;124:269–270. [PubMed] [Google Scholar]
• 33.Putignani L, Raffa S, Pescosolido R, Aimati L, Signore F, Torrisi MR, Grammatico P. Alteration of expression levels of the oxidative phosphorylation system (OXPHOS) in breast cancer cell mitochondria. Breast Cancer Res Treat. 2008;110(3):439–452. doi: 10.1007/s10549-007-9738-x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 34.Dienel GA, Cruz NF. Aerobic glycolysis during brain activation: adrenergic regulation and influence of norepinephrine on astrocytic metabolism. J Neurochem. 2016;138(1):14–52. doi: 10.1111/jnc.13630. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 35.Racker E. History of the Pasteur effect and its pathobiology. Mol Cell Biochem. 1974;5(1–2):17–23. doi: 10.1007/BF01874168. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 36.Warburg O. The Metabolism of Tumours. New York: Richard R. Smith; 1931. [Google Scholar]
• 37.Seyfried TN. Cancer as a Metabolic Disease: On the Origin, Management, and Prevention of Cancer. edn. Hoboken: Wiley; 2012. The Warburg dispute; pp. 107–117. [Google Scholar]
• 38.Zu XL, Guppy M. Cancer metabolism: facts, fantasy, and fiction. Biochem Biophys Res Commun. 2004;313(3):459–465. doi: 10.1016/j.bbrc.2003.11.136. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 39.Koppenol WH, Bounds PL, Dang CV. Otto Warburg’s contributions to current concepts of cancer metabolism. Nat Rev Cancer. 2011;11(5):325–337. doi: 10.1038/nrc3038. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 40.Poff AM, Ari C, Seyfried TN, D’Agostino DP. The ketogenic diet and hyperbaric oxygen therapy prolong survival in mice with systemic metastatic cancer. PLoS One. 2013;8(6):e65522. doi: 10.1371/journal.pone.0065522. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 41.Kiebish MA, Han X, Cheng H, Seyfried TN. In vitro growth environment produces lipidomic and electron transport chain abnormalities in mitochondria from non-tumorigenic astrocytes and brain tumours. ASN Neuro. 2009;1(3):e00011. doi: 10.1042/AN20090011. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 42.Diaz-Ruiz R, Rigoulet M, Devin A. The Warburg and Crabtree effects: On the origin of cancer cell energy metabolism and of yeast glucose repression. Biochim Biophys Acta. 2011;1807(6):568–576. doi: 10.1016/j.bbabio.2010.08.010. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 43.Leznev EI, Popova II, Lavrovskaja VP, Evtodienko YV. Comparison of oxygen consumption rates in minimally transformed BALB/3 T3 and virus-transformed 3T3B-SV40 cells. Biochemistry (Mosc) 2013;78(8):904–908. doi: 10.1134/S0006297913080063. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 44.Hall A, Meyle KD, Lange MK, Klima M, Sanderhoff M, Dahl C, Abildgaard C, Thorup K, Moghimi SM, Jensen PB, et al. Dysfunctional oxidative phosphorylation makes malignant melanoma cells addicted to glycolysis driven by the V600EBRAF oncogene. Oncotarget. 2013;4(4):584–599. doi: 10.18632/oncotarget.965. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 45.Seyfried TN. Cancer as a Metabolic Disease: On the Origin, Management, and Prevention of Cancer. edn. Hoboken: Wiley; 2012. Is respiration normal in cancer cells? pp. 119–132. [Google Scholar]
• 46.Hochachka PW, Somero GN. Biochemical Adaptation: Mechanism and Process in Physiological Evolution. New York: Oxford Press; 2002. [Google Scholar]
• 47.Ramanathan A, Wang C, Schreiber SL. Perturbational profiling of a cell-line model of tumorigenesis by using metabolic measurements. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(17):5992–5997. doi: 10.1073/pnas.0502267102. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 48.Arcos JC, Tison MJ, Gosch HH, Fabian JA. Sequential alterations in mitochondrial inner and outer membrane electron transport and in respiratory control during feeding of amino azo dyes; stability of phosphorylation. Correlation with swelling-contraction changes and tumorigenesis threshold. Cancer Res. 1969;29(6):1298–1305. [PubMed] [Google Scholar]
• 49.Suarez RK, Lighton JR, Brown GS, Mathieu-Costello O. Mitochondrial respiration in hummingbird flight muscles. Proc Natl Acad Sci U S A. 1991;88(11):4870–4873. doi: 10.1073/pnas.88.11.4870. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 50.Burk D, Schade AL. On respiratory impairment in cancer cells. Science. 1956;124(3215):270–272. [PubMed] [Google Scholar]
• 51.Smith AE, Kenyon DH. A unifying concept of carcinogenesis and its therapeutic implications. Oncology. 1973;27(5):459–479. doi: 10.1159/000224754. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 52.Colowick SP. The status of Warburg’s theory of glycolysis and respiration in tumors. Q Rev Biol. 1961;36:273–276. doi: 10.1086/403479. [DOI] [Google Scholar]
• 53.Hu Y, Lu W, Chen G, Wang P, Chen Z, Zhou Y, Ogasawara M, Trachootham D, Feng L, Pelicano H, et al. K-ras (G12V) transformation leads to mitochondrial dysfunction and a metabolic switch from oxidative phosphorylation to glycolysis. Cell Res. 2012;22(2):399–412. doi: 10.1038/cr.2011.145. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 54.Cuezva JM, Chen G, Alonso AM, Isidoro A, Misek DE, Hanash SM, Beer DG. The bioenergetic signature of lung adenocarcinomas is a molecular marker of cancer diagnosis and prognosis. Carcinogenesis. 2004;25(7):1157–1163. doi: 10.1093/carcin/bgh113. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 55.Ferreira LM. Cancer metabolism: the Warburg effect today. Exp Mol Pathol. 2010;89(3):372–380. doi: 10.1016/j.yexmp.2010.08.006. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 56.Seyfried TN, Shelton LM. Cancer as a metabolic disease. Nutr Metab (Lond) 2010;7(1):7. doi: 10.1186/1743-7075-7-7. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 57.Poff AM, Ari C, Arnold P, Seyfried TN, D’Agostino DP. Ketone supplementation decreases tumor cell viability and prolongs survival of mice with metastatic cancer. Int J Cancer. 2014;135(7):1711–1720. doi: 10.1002/ijc.28809. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 58.Pedersen PL. Warburg, me and Hexokinase 2: Multiple discoveries of key molecular events underlying one of cancers’ most common phenotypes, the “Warburg Effect”, i.e., elevated glycolysis in the presence of oxygen. J Bioenerg Biomembr. 2007;39(3):211–222. doi: 10.1007/s10863-007-9094-x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 59.Warburg O. Revidsed Lindau Lectures: The prime cause of cancer and prevention – Parts 1 & 2. In: Lindau BD, editor. Meeting of the Nobel-Laureates. Lake Constance: K. Triltsch; 1969. pp. 1–9. [Google Scholar]
• 60.Racker E. Bioenergetics and the problem of tumor growth. Am Sci. 1972;60(1):56–63. [PubMed] [Google Scholar]
• 61.Weinhouse S. The Warburg hypothesis fifty years later. Z Krebsforsch Klin Onkol Cancer Res Clin Oncol. 1976;87(2):115–126. doi: 10.1007/BF00284370. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 62.Marin-Valencia I, Yang C, Mashimo T, Cho S, Baek H, Yang XL, Rajagopalan KN, Maddie M, Vemireddy V, Zhao Z, et al. Analysis of tumor metabolism reveals mitochondrial glucose oxidation in genetically diverse human glioblastomas in the mouse brain in vivo. Cell Metab. 2012;15(6):827–837. doi: 10.1016/j.cmet.2012.05.001. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 63.Seyfried TN. Cancer as a Metabolic Disease: On the Origin, Management, and Prevention of Cancer. edn. Hoboken: Wiley; 2012. Respiratory dysfunction in cancer cells; pp. 73–105. [Google Scholar]
• 64.Lichtor T, Dohrmann GJ. Respiratory patterns in human brain tumors. Neurosurgery. 1986;19(6):896–899. doi: 10.1227/00006123-198612000-00002. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 65.Seyfried TN, Mukherjee P. Targeting energy metabolism in brain cancer: review and hypothesis. Nutr Metab (Lond) 2005;2:30. doi: 10.1186/1743-7075-2-30. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 66.Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB. Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation. Science. 2009;324(5930):1029–1033. doi: 10.1126/science.1160809. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 67.Cuezva JM, Krajewska M, de Heredia ML, Krajewski S, Santamaria G, Kim H, Zapata JM, Marusawa H, Chamorro M, Reed JC. The bioenergetic signature of cancer: a marker of tumor progression. Cancer Res. 2002;62(22):6674–6681. [PubMed] [Google Scholar]
• 68.Pedersen PL. Tumor mitochondria and the bioenergetics of cancer cells. Prog Exp Tumor Res. 1978;22:190–274. doi: 10.1159/000401202. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 69.Morton R, Cunningham C, Jester R, Waite M, Miller N, Morris HP. Alteration of mitochondrial function and lipid composition in Morris 7777 hepatoma. Cancer Res. 1976;36(9 pt.1):3246–3254. [PubMed] [Google Scholar]
• 70.Schild L, Lendeckel U, Gardemann A, Wiswedel I, Schmidt CA, Wolke C, Walther R, Grabarczyk P, Busemann C. Composition of molecular cardiolipin species correlates with proliferation of lymphocytes. Exp Biol Med. 2012;237(4):372–379. doi: 10.1258/ebm.2011.011311. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 71.Sapandowski A, Stope M, Evert K, Evert M, Zimmermann U, Peter D, Page I, Burchardt M, Schild L. Cardiolipin composition correlates with prostate cancer cell proliferation. Mol Cell Biochem. 2015;410(1–2):175–185. doi: 10.1007/s11010-015-2549-1. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 72.Canuto RA, Biocca ME, Muzio G, Dianzani MU. Fatty acid composition of phospholipids in mitochondria and microsomes during diethylnitrosamine carcinogenesis in rat liver. Cell Biochem Funct. 1989;7(1):11–19. doi: 10.1002/cbf.290070104. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 73.Kiebish MA, Han X, Cheng H, Chuang JH, Seyfried TN. Cardiolipin and electron transport chain abnormalities in mouse brain tumor mitochondria: lipidomic evidence supporting the Warburg theory of cancer. J Lipid Res. 2008;49(12):2545–2556. doi: 10.1194/jlr.M800319-JLR200. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 74.Peyta L, Jarnouen K, Pinault M, Guimaraes C, de Barros JP P, Chevalier S, Dumas JF, Maillot F, Hatch GM, Loyer P, et al. Reduced cardiolipin content decreases respiratory chain capacities and increases ATP synthesis yield in the human HepaRG cells. Biochim Biophys Acta. 2016;4:443–453. doi: 10.1016/j.bbabio.2016.01.002. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 75.Kiebish MA, Han X, Cheng H, Seyfried TN. Mitochondrial lipidome and electron transport chain alterations in non-metastatic and metastatic murine brain tumors. J Neurochem. 2008;104(Suppl. 1):37–38. [Google Scholar]
• 76.Claypool SM, Koehler CM. The complexity of cardiolipin in health and disease. Trends Biochem Sci. 2012;37(1):32–41. doi: 10.1016/j.tibs.2011.09.003. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 77.Ren M, Phoon CK, Schlame M. Metabolism and function of mitochondrial cardiolipin. Prog Lipid Res. 2014;55:1–16. doi: 10.1016/j.plipres.2014.04.001. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 78.Chinopoulos C. Which way does the citric acid cycle turn during hypoxia? The critical role of alpha-ketoglutarate dehydrogenase complex. J Neurosci Res. 2013;91(8):1030–1043. doi: 10.1002/jnr.23196. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 79.Peiris-Pages M, Martinez-Outschoorn UE, Pestell RG, Sotgia F, Lisanti MP. Cancer stem cell metabolism. Breast Cancer Res. 2016;18(1):55. doi: 10.1186/s13058-016-0712-6. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 80.Deighton RF, Le Bihan T, Martin SF, Gerth AM, McCulloch M, Edgar JM, Kerr LE, Whittle IR, McCulloch J. Interactions among mitochondrial proteins altered in glioblastoma. J Neuro-Oncol. 2014;118(2):247–256. doi: 10.1007/s11060-014-1430-5. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 81.Arismendi-Morillo GJ, Castellano-Ramirez AV. Ultrastructural mitochondrial pathology in human astrocytic tumors: potentials implications pro-therapeutics strategies. J Electron Microsc (Tokyo) 2008;57(1):33–39. doi: 10.1093/jmicro/dfm038. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 82.Schmitt S, Schulz S, Schropp EM, Eberhagen C, Simmons A, Beisker W, Aichler M, Zischka H. Why to compare absolute numbers of mitochondria. Mitochondrion. 2014;19 Pt A:113–123. doi: 10.1016/j.mito.2014.06.005. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 83.Verschoor ML, Ungard R, Harbottle A, Jakupciak JP, Parr RL, Singh G. Mitochondria and cancer: past, present, and future. Biomed Res Int. 2013;2013:612369. doi: 10.1155/2013/612369. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 84.Srinivasan S, Guha M, Dong DW, Whelan KA, Ruthel G, Uchikado Y, Natsugoe S, Nakagawa H, Avadhani NG. Disruption of cytochrome c oxidase function induces the Warburg effect and metabolic reprogramming. Oncogene. 2015;35:1585–95. [DOI] [PMC free article] [PubMed]
• 85.Sriskanthadevan S, Jeyaraju DV, Chung TE, Prabha S, Xu W, Skrtic M, Jhas B, Hurren R, Gronda M, Wang X, et al. AML cells have low spare reserve capacity in their respiratory chain that renders them susceptible to oxidative metabolic stress. Blood. 2015;125(13):2120–2130. doi: 10.1182/blood-2014-08-594408. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 86.Levine AJ, Puzio-Kuter AM. The control of the metabolic switch in cancers by oncogenes and tumor suppressor genes. Science. 2010;330(6009):1340–1344. doi: 10.1126/science.1193494. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 87.Kaipparettu BA, Ma Y, Park JH, Lee TL, Zhang Y, Yotnda P, Creighton CJ, Chan WY, Wong LJ. Crosstalk from non-cancerous mitochondria can inhibit tumor properties of metastatic cells by suppressing oncogenic pathways. PLoS One. 2013;8(5):e61747. doi: 10.1371/journal.pone.0061747. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 88.Seyfried TN. Cancer as a Metabolic Disease: On the Origin, Management, and Prevention of Cancer. edn. Hoboken: Wiley; 2012. Mitochondria: The ultimate tumor suppressor; pp. 195–205. [Google Scholar]
• 89.Kloc M, Li XC, Ghobrial RM. Are Macrophages Responsible for Cancer Metastasis? J Immuno Biol. 2016;1:1. [Google Scholar]
• 90.Pawelek JM, Chakraborty AK. Fusion of tumour cells with bone marrow-derived cells: a unifying explanation for metastasis. Nat Rev Cancer. 2008;8(5):377–386. doi: 10.1038/nrc2371. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 91.Bastida-Ruiz D, Van Hoesen K, Cohen M: The Dark Side of Cell Fusion. Int J Mol Sci. 2016, 17 (5). doi: 10.3390/ijms17050638 [DOI] [PMC free article] [PubMed]
• 92.Seyfried TN. Cancer as a Metabolic Disease: On the Origin, Management, and Prevention of Cancer. edn. Hoboken: Wiley; 2012. Mitochondrial respiratory dysfunction and the extrachromosomal origin of cancer; pp. 253–259. [Google Scholar]
• 93.Nemeth B, Doczi J, Csete D, Kacso G, Ravasz D, Adams D, Kiss G, Nagy AM, Horvath G, Tretter L, et al. Abolition of mitochondrial substrate-level phosphorylation by itaconic acid produced by LPS-induced Irg1 expression in cells of murine macrophage lineage. FASEB J. 2016;30(1):286–300. doi: 10.1096/fj.15-279398. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 94.Seyfried TN. Cancer as a Metabolic Disease: On the Origin, Management, and Prevention of Cancer. edn. Hoboken: Wiley; 2012. Is mitochondrial glutamine fermentation a missing link in the metabolic theory of cancer? pp. 133–144. [Google Scholar]
• 95.Chinopoulos C, Gerencser AA, Mandi M, Mathe K, Torocsik B, Doczi J, Turiak L, Kiss G, Konrad C, Vajda S, et al. Forward operation of adenine nucleotide translocase during F0F1-ATPase reversal: critical role of matrix substrate-level phosphorylation. FASEB J. 2010;24(7):2405–2416. doi: 10.1096/fj.09-149898. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 96.Phillips D, Aponte AM, French SA, Chess DJ, Balaban RS. Succinyl-CoA synthetase is a phosphate target for the activation of mitochondrial metabolism. Biochemistry. 2009;48(30):7140–7149. doi: 10.1021/bi900725c. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 97.Schwimmer C, Lefebvre-Legendre L, Rak M, Devin A, Slonimski PP, di Rago JP, Rigoulet M. Increasing mitochondrial substrate-level phosphorylation can rescue respiratory growth of an ATP synthase-deficient yeast. J Biol Chem. 2005;280(35):30751–30759. doi: 10.1074/jbc.M501831200. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 98.Kiss G, Konrad C, Pour-Ghaz I, Mansour JJ, Nemeth B, Starkov AA, Adam-Vizi V, Chinopoulos C. Mitochondrial diaphorases as NAD (+) donors to segments of the citric acid cycle that support substrate-level phosphorylation yielding ATP during respiratory inhibition. FASEB J. 2014;28(4):1682–1697. doi: 10.1096/fj.13-243030. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 99.Newsholme EA, Board M. Application of metabolic-control logic to fuel utilization and its significance in tumor cells. Adv Enzyme Regul. 1991;31:225–246. doi: 10.1016/0065-2571(91)90015-E. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 100.DeBerardinis RJ, Cheng T. Q’s next: the diverse functions of glutamine in metabolism, cell biology and cancer. Oncogene. 2010;29(3):313–324. doi: 10.1038/onc.2009.358. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 101.Yuneva M. Finding an “Achilles’ heel” of cancer: the role of glucose and glutamine metabolism in the survival of transformed cells. Cell Cycle. 2008;7(14):2083–2089. doi: 10.4161/cc.7.14.6256. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 102.Medina MA. Glutamine and cancer. J Nutr. 2001;131(9 Suppl):2539–2542S. doi: 10.1093/jn/131.9.2539S. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 103.Huang W, Choi W, Chen Y, Zhang Q, Deng H, He W, Shi Y. A proposed role for glutamine in cancer cell growth through acid resistance. Cell Res. 2013;23(5):724–727. doi: 10.1038/cr.2013.15. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 104.Nakashima RA, Paggi MG, Pedersen PL. Contributions of glycolysis and oxidative phosphorylation to adenosine 5′-triphosphate production in AS-30D hepatoma cells. Cancer Res. 1984;44(12 Pt 1):5702–5706. [PubMed] [Google Scholar]
• 105.Ta NL, Seyfried TN. Influence of Serum and Hypoxia on Incorporation of [(14) C]-D-Glucose or [(14) C]-L-Glutamine into Lipids and Lactate in Murine Glioblastoma Cells. Lipids. 2015;50(12):1167–1184. doi: 10.1007/s11745-015-4075-z. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 106.Portais JC, Voisin P, Merle M, Canioni P. Glucose and glutamine metabolism in C6 glioma cells studied by carbon 13 NMR. Biochimie. 1996;78(3):155–164. doi: 10.1016/0300-9084(96)89500-9. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 107.Scott DA, Richardson AD, Filipp FV, Knutzen CA, Chiang GG, Ronai ZA, Osterman AL, Smith JW. Comparative metabolic flux profiling of melanoma cell lines: beyond the Warburg effect. J Biol Chem. 2011;286(49):42626–34. doi: 10.1074/jbc.M111.282046. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 108.Shelton LM, Huysentruyt LC, Seyfried TN. Glutamine targeting inhibits systemic metastasis in the VM-M3 murine tumor model. Int J Cancer. 2010;127(10):2478–2485. doi: 10.1002/ijc.25431. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 109.Pisarenko OI, Solomatina ES, Ivanov VE, Studneva IM, Kapelko VI, Smirnov VN. On the mechanism of enhanced ATP formation in hypoxic myocardium caused by glutamic acid. Basic Res Cardiol. 1985;80(2):126–134. doi: 10.1007/BF01910459. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 110.Weinberg JM, Venkatachalam MA, Roeser NF, Nissim I. Mitochondrial dysfunction during hypoxia/reoxygenation and its correction by anaerobic metabolism of citric acid cycle intermediates. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97(6):2826–2831. doi: 10.1073/pnas.97.6.2826. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 111.Tannahill GM, Curtis AM, Adamik J, Palsson-McDermott EM, McGettrick AF, Goel G, Frezza C, Bernard NJ, Kelly B, Foley NH, et al. Succinate is an inflammatory signal that induces IL-1beta through HIF-1alpha. Nature. 2013;496(7444):238–242. doi: 10.1038/nature11986. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 112.Hochachka PW, Owen TG, Allen JF, Whittow GC. Multiple end products of anaerobiosis in diving vertebrates. Comp Biochem Physiol B. 1975;50(1):17–22. doi: 10.1016/0305-0491(75)90292-8. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 113.King A, Selak MA, Gottlieb E. Succinate dehydrogenase and fumarate hydratase: linking mitochondrial dysfunction and cancer. Oncogene. 2006;25(34):4675–4682. doi: 10.1038/sj.onc.1209594. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 114.Marsh J, Mukherjee P, Seyfried TN. Akt-dependent proapoptotic effects of dietary restriction on late-stage management of a phosphatase and tensin homologue/tuberous sclerosis complex 2-deficient mouse astrocytoma. Clin Cancer Res. 2008;14(23):7751–7762. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-0213. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 115.Semenza GL. HIF-1 mediates the Warburg effect in clear cell renal carcinoma. J Bioenerg Biomembr. 2007;39(3):231–234. doi: 10.1007/s10863-007-9081-2. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 116.Zhang H, Gao P, Fukuda R, Kumar G, Krishnamachary B, Zeller KI, Dang CV, Semenza GL. HIF-1 Inhibits Mitochondrial Biogenesis and Cellular Respiration in VHL-Deficient Renal Cell Carcinoma by Repression of C-MYC Activity. Cancer Cell. 2007;11(5):407–420. doi: 10.1016/j.ccr.2007.04.001. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 117.Comerford SA, Huang Z, Du X, Wang Y, Cai L, Witkiewicz AK, Walters H, Tantawy MN, Fu A, Manning HC, et al. Acetate dependence of tumors. Cell. 2014;159(7):1591–1602. doi: 10.1016/j.cell.2014.11.020. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 118.Hosios AM, Vander Heiden MG. Acetate metabolism in cancer cells. Cancer & metabolism. 2014;2(1):27. doi: 10.1186/s40170-014-0027-y. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 119.Ballard FJ. Supply and utilization of acetate in mammals. Am J Clin Nutr. 1972;25(8):773–779. doi: 10.1093/ajcn/25.8.773. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 120.Jaworski DM, Namboodiri AM, Moffett JR. Acetate as a Metabolic and Epigenetic Modifier of Cancer Therapy. J Cell Biochem. 2015;117:574–88. [DOI] [PubMed]
• 121.Huysentruyt LC, Seyfried TN. Perspectives on the mesenchymal origin of metastatic cancer. Cancer Metastasis Rev. 2010;29(4):695–707. doi: 10.1007/s10555-010-9254-z. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 122.Pawelek JM. Tumour-cell fusion as a source of myeloid traits in cancer. Lancet Oncol. 2005;6(12):988–993. doi: 10.1016/S1470-2045(05)70466-6. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 123.Ruff MR, Pert CB. Small cell carcinoma of the lung: macrophage-specific antigens suggest hemopoietic stem cell origin. Science. 1984;225(4666):1034–1036. doi: 10.1126/science.6089338. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 124.Powell AE, Anderson EC, Davies PS, Silk AD, Pelz C, Impey S, Wong MH. Fusion between Intestinal epithelial cells and macrophages in a cancer context results in nuclear reprogramming. Cancer Res. 2011;71(4):1497–1505. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-3223. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 125.Yeh MH, Chang YH, Tsai YC, Chen SL, Huang TS, Chiu JF, Ch’ang HJ. Bone marrow derived macrophages fuse with intestine stromal cells and contribute to chronic fibrosis after radiation. Radiother Oncol. 2016;119(2):250–258. doi: 10.1016/j.radonc.2016.01.025. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 126.Abodief WT, Dey P, Al-Hattab O. Cell cannibalism in ductal carcinoma of breast. Cytopathology. 2006;17(5):304–305. doi: 10.1111/j.1365-2303.2006.00326.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 127.Fais S. Cannibalism: a way to feed on metastatic tumors. Cancer Lett. 2007;258(2):155–164. doi: 10.1016/j.canlet.2007.09.014. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 128.Lugini L, Matarrese P, Tinari A, Lozupone F, Federici C, Iessi E, Gentile M, Luciani F, Parmiani G, Rivoltini L, et al. Cannibalism of live lymphocytes by human metastatic but not primary melanoma cells. Cancer Res. 2006;66(7):3629–3638. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-05-3204. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 129.Matarrese P, Ciarlo L, Tinari A, Piacentini M, Malorni W. Xeno-cannibalism as an exacerbation of self-cannibalism: a possible fruitful survival strategy for cancer cells. Curr Pharm Des. 2008;14(3):245–252. doi: 10.2174/138161208783413239. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 130.Gupta K, Dey P. Cell cannibalism: diagnostic marker of malignancy. Diagn Cytopathol. 2003;28(2):86–87. doi: 10.1002/dc.10234. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 131.Kojima S, Sekine H, Fukui I, Ohshima H. Clinical significance of “cannibalism” in urinary cytology of bladder cancer. Acta Cytol. 1998;42(6):1365–1369. doi: 10.1159/000332169. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 132.Shelton LM. Targeting energy metabolism in brain cancer. Chestnut Hill: Boston College; 2010. [Google Scholar]
• 133.Kamphorst JJ, Nofal M, Commisso C, Hackett SR, Lu W, Grabocka E, Vander Heiden MG, Miller G, Drebin JA, Bar-Sagi D, et al. Human pancreatic cancer tumors are nutrient poor and tumor cells actively scavenge extracellular protein. Cancer Res. 2015;75(3):544–553. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-2211. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 134.Lu J, Sharma LK, Bai Y. Implications of mitochondrial DNA mutations and mitochondrial dysfunction in tumorigenesis. Cell Res. 2009;19(7):802–815. doi: 10.1038/cr.2009.69. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 135.Yang D, Wang MT, Tang Y, Chen Y, Jiang H, Jones TT, Rao K, Brewer GJ, Singh KK, Nie D. Impairment of mitochondrial respiration in mouse fibroblasts by oncogenic H-RAS (Q61L) Cancer Biol Ther. 2010;9(2):122–133. doi: 10.4161/cbt.9.2.10379. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 136.Smiraglia DJ, Kulawiec M, Bistulfi GL, Gupta SG, Singh KK. A novel role for mitochondria in regulating epigenetic modification in the nucleus. Cancer Biol Ther. 2008;7(8):1182–1190. doi: 10.4161/cbt.7.8.6215. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 137.Delsite RL, Rasmussen LJ, Rasmussen AK, Kalen A, Goswami PC, Singh KK. Mitochondrial impairment is accompanied by impaired oxidative DNA repair in the nucleus. Mutagenesis. 2003;18(6):497–503. doi: 10.1093/mutage/geg027. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 138.Kulawiec M, Safina A, Desouki MM, Still I, Matsui SI, Bakin A, Singh KK. Tumorigenic transformation of human breast epithelial cells induced by mitochondrial DNA depletion. Cancer Biol Ther. 2008;7(11):1732–43. doi: 10.4161/cbt.7.11.6729. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 139.Rasmussen AK, Chatterjee A, Rasmussen LJ, Singh KK. Mitochondria-mediated nuclear mutator phenotype in Saccharomyces cerevisiae. Nucleic Acids Res. 2003;31(14):3909–3917. doi: 10.1093/nar/gkg446. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 140.Chandra D, Singh KK. Genetic insights into OXPHOS defect and its role in cancer. Biochim Biophys Acta. 2011;1807(6):620–625. doi: 10.1016/j.bbabio.2010.10.023. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 141.Veatch JR, McMurray MA, Nelson ZW, Gottschling DE. Mitochondrial dysfunction leads to nuclear genome instability via an iron-sulfur cluster defect. Cell. 2009;137(7):1247–1258. doi: 10.1016/j.cell.2009.04.014. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 142.Samper E, Nicholls DG, Melov S. Mitochondrial oxidative stress causes chromosomal instability of mouse embryonic fibroblasts. Aging Cell. 2003;2(5):277–285. doi: 10.1046/j.1474-9728.2003.00062.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 143.Seoane M, Mosquera-Miguel A, Gonzalez T, Fraga M, Salas A, Costoya JA. The Mitochondrial Genome Is a “Genetic Sanctuary” during the Oncogenic Process. PLoS One. 2011;6(8):e23327. doi: 10.1371/journal.pone.0023327. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 144.Minocherhomji S, Tollefsbol TO, Singh KK. Mitochondrial regulation of epigenetics and its role in human diseases. Epigenetics. 2012;7(4):326–334. doi: 10.4161/epi.19547. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 145.Veech RL. The therapeutic implications of ketone bodies: the effects of ketone bodies in pathological conditions: ketosis, ketogenic diet, redox states, insulin resistance, and mitochondrial metabolism. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2004;70(3):309–319. doi: 10.1016/j.plefa.2003.09.007. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 146.Sabharwal SS, Schumacker PT. Mitochondrial ROS in cancer: initiators, amplifiers or an Achilles’ heel? Nat Rev Cancer. 2014;14(11):709–721. doi: 10.1038/nrc3803. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 147.Klaunig JE, Kamendulis LM, Hocevar BA. Oxidative stress and oxidative damage in carcinogenesis. Toxicol Pathol. 2010;38(1):96–109. doi: 10.1177/0192623309356453. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 148.Szent-Gyorgyi A. The living state and cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 1977;74(7):2844–2847. doi: 10.1073/pnas.74.7.2844. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 149.Cairns J. The origin of human cancers. Nature. 1981;289(5796):353–357. doi: 10.1038/289353a0. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 150.Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer (pages 285, 303, 333, 342) New York: Scribner; 2010. [Google Scholar]
• 151.Potts R. Environmental hypotheses of hominin evolution. Am J Phys Anthropol. 1998;Suppl 27:93–136. doi: 10.1002/(SICI)1096-8644(1998)107:27+<93::AID-AJPA5>3.0.CO;2-X. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 152.Potts R. Humanity’s Descent: The Consequences of Ecological Instability. New York: William Morrow & Co., Inc.; 1996. [Google Scholar]
• 153.Potts R. Complexity of Adaptibility in Human Evolution. In: Goodman M, Moffat AS, editors. Probing Human Origins. edn. Cambridge: American Academy of Arts & Sciences; 2002. pp. 33–57. [Google Scholar]
• 154.Seyfried TN. Cancer as a Metabolic Disease: On the Origin, Management, and Prevention of Cancer. edn. Hoboken: Wiley; 2012. Nothing in cancer biology makes sense except in the light of evolution; pp. 261–275. [Google Scholar]
• 155.Darwin C. On the Origin of Species by Means of Natural Selection, or on the Preservation of Favored Races in the Struggle for Life. London: John Murry; 1859. [Google Scholar]
• 156.Moiseeva O, Bourdeau V, Roux A, Deschenes-Simard X, Ferbeyre G. Mitochondrial dysfunction contributes to oncogene-induced senescence. Mol Cell Biol. 2009;29(16):4495–4507. doi: 10.1128/MCB.01868-08. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 157.de Groof AJ, te Lindert MM, van Dommelen MM, Wu M, Willemse M, Smift AL, Winer M, Oerlemans F, Pluk H, Fransen JA, et al. Increased OXPHOS activity precedes rise in glycolytic rate in H-RasV12/E1A transformed fibroblasts that develop a Warburg phenotype. Mol Cancer. 2009;8:54. doi: 10.1186/1476-4598-8-54. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 158.Matoba S, Kang JG, Patino WD, Wragg A, Boehm M, Gavrilova O, Hurley PJ, Bunz F, Hwang PM. p53 regulates mitochondrial respiration. Science. 2006;312(5780):1650–1653. doi: 10.1126/science.1126863. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 159.Galmiche A, Fueller J. RAF kinases and mitochondria. Biochim Biophys Acta. 2007;1773(8):1256–1262. doi: 10.1016/j.bbamcr.2006.10.012. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 160.Kerr EM, Gaude E, Turrell FK, Frezza C, Martins CP. Mutant Kras copy number defines metabolic reprogramming and therapeutic susceptibilities. Nature. 2016;531(7592):110–113. doi: 10.1038/nature16967. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 161.Grabacka M, Pierzchalska M, Reiss K. Peroxisome Proliferator Activated Receptor alpha Ligands As Anti-Cancer Drugs Targeting Mitochondrial Metabolism. Curr Pharm Biotechnol. 2013;14:342–56. [DOI] [PMC free article] [PubMed]
• 162.Eales KL, Hollinshead KE, Tennant DA. Hypoxia and metabolic adaptation of cancer cells. Oncogenesis. 2016;5:e190. doi: 10.1038/oncsis.2015.50. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 163.Xu RH, Pelicano H, Zhou Y, Carew JS, Feng L, Bhalla KN, Keating MJ, Huang P. Inhibition of glycolysis in cancer cells: a novel strategy to overcome drug resistance associated with mitochondrial respiratory defect and hypoxia. Cancer Res. 2005;65(2):613–621. [PubMed] [Google Scholar]
• 164.Hensley CT, Wasti AT, DeBerardinis RJ. Glutamine and cancer: cell biology, physiology, and clinical opportunities. J Clin Invest. 2013;123(9):3678–3684. doi: 10.1172/JCI69600. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 165.Rozhok AI, DeGregori J. Toward an evolutionary model of cancer: Considering the mechanisms that govern the fate of somatic mutations. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(29):8914–8921. doi: 10.1073/pnas.1501713112. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 166.Mukherjee P, Mulrooney TJ, Marsh J, Blair D, Chiles TC, Seyfried TN. Differential effects of energy stress on AMPK phosphorylation and apoptosis in experimental brain tumor and normal brain. Mol Cancer. 2008;7:37. doi: 10.1186/1476-4598-7-37. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 167.Mukherjee P, Sotnikov AV, Mangian HJ, Zhou JR, Visek WJ, Clinton SK. Energy intake and prostate tumor growth, angiogenesis, and vascular endothelial growth factor expression. J Natl Cancer Inst. 1999;91(6):512–523. doi: 10.1093/jnci/91.6.512. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 168.Nebeling LC, Miraldi F, Shurin SB, Lerner E. Effects of a ketogenic diet on tumor metabolism and nutritional status in pediatric oncology patients: two case reports. J Am Coll Nutr. 1995;14(2):202–208. doi: 10.1080/07315724.1995.10718495. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 169.Zuccoli G, Marcello N, Pisanello A, Servadei F, Vaccaro S, Mukherjee P, Seyfried TN. Metabolic management of glioblastoma multiforme using standard therapy together with a restricted ketogenic diet: Case Report. Nutr Metab (Lond) 2010;7(1):33. doi: 10.1186/1743-7075-7-33. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 170.Mukherjee P, El-Abbadi MM, Kasperzyk JL, Ranes MK, Seyfried TN. Dietary restriction reduces angiogenesis and growth in an orthotopic mouse brain tumour model. Br J Cancer. 2002;86(10):1615–1621. doi: 10.1038/sj.bjc.6600298. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 171.Mukherjee P, Abate LE, Seyfried TN. Antiangiogenic and proapoptotic effects of dietary restriction on experimental mouse and human brain tumors. Clin Cancer Res. 2004;10(16):5622–5629. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-0308. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 172.Seyfried TN, Sanderson TM, El-Abbadi MM, McGowan R, Mukherjee P. Role of glucose and ketone bodies in the metabolic control of experimental brain cancer. Br J Cancer. 2003;89(7):1375–1382. doi: 10.1038/sj.bjc.6601269. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 173.Seyfried TN, Mukherjee P. Anti-Angiogenic and Pro-Apoptotic Effects of Dietary Restriction in Experimental Brain Cancer: Role of Glucose and Ketone Bodies. In: Meadows GG, editor. Integration/Interaction of Oncologic Growth. Volume 15. 2. New York: Kluwer; 2005. pp. 259–270. [Google Scholar]
• 174.Zhou W, Mukherjee P, Kiebish MA, Markis WT, Mantis JG, Seyfried TN. The calorically restricted ketogenic diet, an effective alternative therapy for malignant brain cancer. Nutr Metab (Lond) 2007;4:5. doi: 10.1186/1743-7075-4-5. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 175.Soto AM, Sonnenschein C. The somatic mutation theory of cancer: growing problems with the paradigm? Bioessays. 2004;26(10):1097–1107. doi: 10.1002/bies.20087. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 176.Nowell PC. The clonal evolution of tumor cell populations. Science. 1976;194(4260):23–28. doi: 10.1126/science.959840. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 177.Cahill GF., Jr Fuel metabolism in starvation. Annu Rev Nutr. 2006;26:1–22. doi: 10.1146/annurev.nutr.26.061505.111258. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 178.Magee BA, Potezny N, Rofe AM, Conyers RA. The inhibition of malignant cell growth by ketone bodies. Aust J Exp Biol Med Sci. 1979;57(5):529–539. doi: 10.1038/icb.1979.54. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 179.Skinner R, Trujillo A, Ma X, Beierle EA. Ketone bodies inhibit the viability of human neuroblastoma cells. J Pediatr Surg. 2009;44(1):212–216. doi: 10.1016/j.jpedsurg.2008.10.042. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 180.Maurer GD, Brucker DP, Baehr O, Harter PN, Hattingen E, Walenta S, Mueller-Klieser W, Steinbach JP, Rieger J. Differential utilization of ketone bodies by neurons and glioma cell lines: a rationale for ketogenic diet as experimental glioma therapy. BMC Cancer. 2011;11(1):315. doi: 10.1186/1471-2407-11-315. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 181.Chang HT, Olson LK, Schwartz KA. Ketolytic and glycolytic enzymatic expression profiles in malignant gliomas: implication for ketogenic diet therapy. Nutr Metab. 2013;10(1):47. doi: 10.1186/1743-7075-10-47. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 182.Mulrooney TJ, Marsh J, Urits I, Seyfried TN, Mukherjee P. Influence of Caloric Restriction on Constitutive Expression of NF-kappaB in an Experimental Mouse Astrocytoma. PLoS One. 2011;6(3):e18085. doi: 10.1371/journal.pone.0018085. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 183.Abdelwahab MG, Fenton KE, Preul MC, Rho JM, Lynch A, Stafford P, Scheck AC. The ketogenic diet is an effective adjuvant to radiation therapy for the treatment of malignant glioma. PLoS One. 2012;7(5):e36197. doi: 10.1371/journal.pone.0036197. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 184.Martuscello RT, Vedam-Mai V, McCarthy DJ, Schmoll ME, Jundi MA, Louviere CD, Griffith BG, Skinner CL, Suslov O, Deleyrolle LP, et al. A Supplemented High-Fat Low-Carbohydrate Diet for the Treatment of Glioblastoma. Clin Cancer Res. 2015;22:2482–95. [DOI] [PubMed]
• 185.Vincent M. Cancer: a de-repression of a default survival program common to all cells?: a life-history perspective on the nature of cancer. BioEssays. 2012;34(1):72–82. doi: 10.1002/bies.201100049. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 186.Cervantes-Madrid D, Romero Y, Duenas-Gonzalez A. Reviving Lonidamine and 6-Diazo-5-oxo-L-norleucine to Be Used in Combination for Metabolic Cancer Therapy. Biomed Res Int. 2015;2015:690492. doi: 10.1155/2015/690492. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 187.Freeman JM, Kossoff EH. Ketosis and the ketogenic diet, 2010: advances in treating epilepsy and other disorders. Adv Pediatr. 2010;57(1):315–329. doi: 10.1016/j.yapd.2010.08.003. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 188.Kossoff EH, Hartman AL. Ketogenic diets: new advances for metabolism-based therapies. Curr Opin Neurol. 2012;25(2):173. doi: 10.1097/WCO.0b013e3283515e4a. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 189.Meidenbauer JJ, Mukherjee P, Seyfried TN. The glucose ketone index calculator: a simple tool to monitor therapeutic efficacy for metabolic management of brain cancer. Nutr Metab (Lond) 2015;12:12. doi: 10.1186/s12986-015-0009-2. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 190.Poff AM, Ward N, Seyfried TN, Arnold P, D’Agostino DP. Non-Toxic Metabolic Management of Metastatic Cancer in VM Mice: Novel Combination of Ketogenic Diet, Ketone Supplementation, and Hyperbaric Oxygen Therapy. PLoS One. 2015;10(6):e0127407. doi: 10.1371/journal.pone.0127407. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 191.Burt ME, Gorschboth CM, Brennan MF. A controlled, prospective, randomized trial evaluating the metabolic effects of enteral and parenteral nutrition in the cancer patient. Cancer. 1982;49(6):1092–1105. doi: 10.1002/1097-0142(19820315)49:6<1092::AID-CNCR2820490606>3.0.CO;2-9. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 192.Campbell TC. Dietary protein, growth factors, and cancer. Am J Clin Nutr. 2007;85(6):1667. doi: 10.1093/ajcn/85.6.1667. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 193.Lu Z, Xie J, Wu G, Shen J, Collins R, Chen W, Kang X, Luo M, Zou Y, Huang LJ, et al. Fasting selectively blocks development of acute lymphoblastic leukemia via leptin-receptor upregulation. Nature. 2017;23:79–90. [DOI] [PMC free article] [PubMed]
• 194.Jiang YS, Wang FR. Caloric restriction reduces edema and prolongs survival in a mouse glioma model. J Neuro-Oncol. 2013;114(1):25–32. doi: 10.1007/s11060-013-1154-y. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 195.Tisdale MJ, Brennan RA. A comparison of long-chain triglycerides and medium-chain triglycerides on weight loss and tumour size in a cachexia model. Br J Cancer. 1988;58(5):580–583. doi: 10.1038/bjc.1988.263. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 196.Tisdale MJ, Brennan RA, Fearon KC. Reduction of weight loss and tumour size in a cachexia model by a high fat diet. Br J Cancer. 1987;56(1):39–43. doi: 10.1038/bjc.1987.149. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 197.Lussier DM, Woolf EC, Johnson JL, Brooks KS, Blattman JN, Scheck AC. Enhanced immunity in a mouse model of malignant glioma is mediated by a therapeutic ketogenic diet. BMC Cancer. 2016;16:310. doi: 10.1186/s12885-016-2337-7. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 198.Shukla SK, Gebregiworgis T, Purohit V, Chaika NV, Gunda V, Radhakrishnan P, Mehla K, Pipinos II, Powers R, Yu F, et al. Metabolic reprogramming induced by ketone bodies diminishes pancreatic cancer cachexia. Cancer metabolism. 2014;2:18. doi: 10.1186/2049-3002-2-18. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 199.Morscher RJ, Aminzadeh-Gohari S, Feichtinger RG, Mayr JA, Lang R, Neureiter D, Sperl W, Kofler B. Inhibition of Neuroblastoma Tumor Growth by Ketogenic Diet and/or Calorie Restriction in a CD1-Nu Mouse Model. PLoS One. 2015;10(6):e0129802. doi: 10.1371/journal.pone.0129802. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 200.Morscher RJ, Aminzadeh-Gohari S, Hauser-Kronberger C, Feichtinger RG, Sperl W, Kofler B. Combination of metronomic cyclophosphamide and dietary intervention inhibits neuroblastoma growth in a CD1-nu mouse model. Oncotarget. 2016;7(13):17060–17073. doi: 10.18632/oncotarget.7929. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 201.Allen BG, Bhatia SK, Buatti JM, Brandt KE, Lindholm KE, Button AM, Szweda LI, Smith BJ, Spitz DR, Fath MA. Ketogenic diets enhance oxidative stress and radio-chemo-therapy responses in lung cancer xenografts. Clin Cancer Res. 2013;19(14):3905–3913. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-0287. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 202.Mavropoulos JC, Buschemeyer WC, 3rd, Tewari AK, Rokhfeld D, Pollak M, Zhao Y, Febbo PG, Cohen P, Hwang D, Devi G, et al. The effects of varying dietary carbohydrate and fat content on survival in a murine LNCaP prostate cancer xenograft model. Cancer Prev Res (Phila) 2009;2(6):557–565. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-08-0188. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 203.Kim HS, Masko EM, Poulton SL, Kennedy KM, Pizzo SV, Dewhirst MW, Freedland SJ. Carbohydrate restriction and lactate transporter inhibition in a mouse xenograft model of human prostate cancer. BJU Int. 2012;110(7):1062–1069. doi: 10.1111/j.1464-410X.2012.10971.x. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 204.Lv M, Zhu X, Wang H, Wang F, Guan W. Roles of caloric restriction, ketogenic diet and intermittent fasting during initiation, progression and metastasis of cancer in animal models: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2014;9(12):e115147. doi: 10.1371/journal.pone.0115147. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 205.Zhuang Y, Chan DK, Haugrud AB, Miskimins WK. Mechanisms by which low glucose enhances the cytotoxicity of metformin to cancer cells both in vitro and in vivo. PLoS One. 2014;9(9):e108444. doi: 10.1371/journal.pone.0108444. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 206.Hao GW, Chen YS, He DM, Wang HY, Wu GH, Zhang B. Growth of human colon cancer cells in nude mice is delayed by ketogenic diet with or without omega-3 fatty acids and medium-chain triglycerides. Asian Pac J Cancer Prev. 2015;16(5):2061–2068. doi: 10.7314/APJCP.2015.16.5.2061. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 207.Maroon JC, Seyfried TN, Donohue JP, Bost J. The role of metabolic therapy in treating glioblastoma multiforme. Surg Neurol Int. 2015;6:61. doi: 10.4103/2152-7806.151287. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 208.Rieger J, Bahr O, Maurer GD, Hattingen E, Franz K, Brucker D, Walenta S, Kammerer U, Coy JF, Weller M, et al. ERGO: a pilot study of ketogenic diet in recurrent glioblastoma. Int J Oncol. 2014;44(6):1843–1852. doi: 10.3892/ijo.2014.2382. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 209.Klement RJ. Calorie or carbohydrate restriction? The ketogenic diet as another option for supportive cancer treatment. Oncologist. 2013;18(9):1056. doi: 10.1634/theoncologist.2013-0032. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 210.Klement RJ. Restricting carbohydrates to fight head and neck cancer-is this realistic? Cancer biol med. 2014;11(3):145–161. doi: 10.7497/j.issn.2095-3941.2014.03.001. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 211.Tan-Shalaby JL, Carrick J, Edinger K, Genovese D, Liman AD, Passero VA, Shah RB. Modified Atkins diet in advanced malignancies – final results of a safety and feasibility trial within the Veterans Affairs Pittsburgh Healthcare System. Nutr Metab (Lond) 2016;13:52. doi: 10.1186/s12986-016-0113-y. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 212.Schmidt M, Pfetzer N, Schwab M, Strauss I, Kammerer U. Effects of a ketogenic diet on the quality of life in 16 patients with advanced cancer: A pilot trial. Nutr Metab. 2011;8(1):54. doi: 10.1186/1743-7075-8-54. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 213.Champ CE, Palmer JD, Volek JS, Werner-Wasik M, Andrews DW, Evans JJ, Glass J, Kim L, Shi W. Targeting metabolism with a ketogenic diet during the treatment of glioblastoma multiforme. J Neuro-Oncol. 2014;117(1):125–131. doi: 10.1007/s11060-014-1362-0. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 214.Champ CE, Mishra MV, Showalter TN, Ohri N, Dicker AP, Simone NL. Dietary recommendations during and after cancer treatment: consistently inconsistent? Nutr Cancer. 2013;65(3):430–439. doi: 10.1080/01635581.2013.757629. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 215.Fine EJ, Segal-Isaacson CJ, Feinman RD, Herszkopf S, Romano MC, Tomuta N, Bontempo AF, Negassa A, Sparano JA. Targeting insulin inhibition as a metabolic therapy in advanced cancer: a pilot safety and feasibility dietary trial in 10 patients. Nutrition. 2012;28(10):1028–1035. doi: 10.1016/j.nut.2012.05.001. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 216.Schwartz K, Chang HT, Nikolai M, Pernicone J, Rhee S, Olson K, Kurniali PC, Hord NG, Noel M. Treatment of glioma patients with ketogenic diets: report of two cases treated with an IRB-approved energy-restricted ketogenic diet protocol and review of the literature. Cancer metab. 2015;3:3. doi: 10.1186/s40170-015-0129-1. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 217.Klement RJ, Sweeney RA. Impact of a ketogenic diet intervention during radiotherapy on body composition: I. Initial clinical experience with six prospectively studied patients. BMC Res Notes. 2016;9:143. doi: 10.1186/s13104-016-1959-9. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 218.Freeman JM, Kossoff EH, Freeman JB, Kelly MT. The Ketogenic Diet: A Treatment for Children and Others with Epilepsy. 4. New York: Demos; 2007. [Google Scholar]
• 219.Mantis JG, Centeno NA, Todorova MT, McGowan R, Seyfried TN. Management of multifactorial idiopathic epilepsy in EL mice with caloric restriction and the ketogenic diet: role of glucose and ketone bodies. Nutr Metab (Lond) 2004;1(1):11. doi: 10.1186/1743-7075-1-11. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 220.Cahill GF, Jr, Veech RL. Ketoacids? Good medicine? Trans Am Clin Climatol Assoc. 2003;114:149–161. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 221.Fein EJ, Feinman RD. Insulin, carbohydrate restriction, metabolic syndrome and cancer. Expert Rev Endocrinol Metab. 2015;10:15–24. doi: 10.1586/17446651.2014.960392. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 222.Sato K, Kashiwaya Y, Keon CA, Tsuchiya N, King MT, Radda GK, Chance B, Clarke K, Veech RL. Insulin, ketone bodies, and mitochondrial energy transduction. Faseb J. 1995;9(8):651–658. doi: 10.1096/fasebj.9.8.7768357. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 223.VanItallie TB, Nufert TH. Ketones: metabolism’s ugly duckling. Nutr Rev. 2003;61(10):327–341. doi: 10.1301/nr.2003.oct.327-341. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 224.Veech RL, Chance B, Kashiwaya Y, Lardy HA, Cahill GF., Jr Ketone bodies, potential therapeutic uses. IUBMB Life. 2001;51(4):241–247. doi: 10.1080/152165401753311780. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 225.Chance B, Sies H, Boveris A. Hydroperoxide metabolism in mammalian organs. Physiol Rev. 1979;59(3):527–605. doi: 10.1152/physrev.1979.59.3.527. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 226.Fine EJ, Miller A, Quadros EV, Sequeira JM, Feinman RD. Acetoacetate reduces growth and ATP concentration in cancer cell lines which over-express uncoupling protein 2. Cancer Cell Int. 2009;9:14. doi: 10.1186/1475-2867-9-14. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 227.Ciraolo ST, Previs SF, Fernandez CA, Agarwal KC, David F, Koshy J, Lucas D, Tammaro A, Stevens MP, Tserng KY, et al. Model of extreme hypoglycemia in dogs made ketotic with (R, S)-1,3-butanediol acetoacetate esters. Am J Phys. 1995;269(1 Pt 1):E67–75. doi: 10.1152/ajpendo.1995.269.1.E67. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 228.Chance B, editor. Energy-Linked Functions of Mitochondria. New York: Academic; 1963. [Google Scholar]
• 229.Shimazu T, Hirschey MD, Newman J, He W, Shirakawa K, Le Moan N, Grueter CA, Lim H, Saunders LR, Stevens RD, et al. Suppression of oxidative stress by beta-hydroxybutyrate, an endogenous histone deacetylase inhibitor. Science. 2013;339(6116):211–214. doi: 10.1126/science.1227166. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 230.West AC, Johnstone RW. New and emerging HDAC inhibitors for cancer treatment. J Clin Invest. 2014;124(1):30–39. doi: 10.1172/JCI69738. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 231.Youm YH, Nguyen KY, Grant RW, Goldberg EL, Bodogai M, Kim D, D’Agostino D, Planavsky N, Lupfer C, Kanneganti TD, et al. The ketone metabolite beta-hydroxybutyrate blocks NLRP3 inflammasome-mediated inflammatory disease. Nat Med. 2015;21(3):263–269. doi: 10.1038/nm.3804. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 232.Kossoff EH, Zupec-Kania BA, Amark PE, Ballaban-Gil KR, Christina Bergqvist AG, Blackford R, Buchhalter JR, Caraballo RH, Helen Cross J, Dahlin MG, et al. Optimal clinical management of children receiving the ketogenic diet: recommendations of the International Ketogenic Diet Study Group. Epilepsia. 2009;50(2):304–317. doi: 10.1111/j.1528-1167.2008.01765.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 233.Jang HJ, Boo HJ, Lee HJ, Min HY, Lee HY. Chronic Stress Facilitates Lung Tumorigenesis by Promoting Exocytosis of IGF2 in Lung Epithelial Cells. Cancer Res. 2016;76(22):6607–19. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0990. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 234.Feng Z, Liu L, Zhang C, Zheng T, Wang J, Lin M, Zhao Y, Wang X, Levine AJ, Hu W. Chronic restraint stress attenuates p53 function and promotes tumorigenesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109(18):7013–7018. doi: 10.1073/pnas.1203930109. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 235.Rush SE, Sharma M. Mindfulness-Based Stress Reduction as a Stress Management Intervention for Cancer Care: A Systematic Review. J Evid Based Complementary Altern Med. 2014;19:271–86. [DOI] [PubMed]
• 236.Lopes-Junior LC, Bomfim EO, Nascimento LC, Nunes MD, Pereira-da-Silva G, Lima RA. Non-pharmacological interventions to manage fatigue and psychological stress in children and adolescents with cancer: an integrative review. Eur J Cancer Care (Engl) 2016;25(6):921–935. doi: 10.1111/ecc.12381. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 237.Bradt J, Dileo C, Magill L, Teague A. Music interventions for improving psychological and physical outcomes in cancer patients. Cochrane Database Syst Rev. 2016;8:CD006911. doi: 10.1002/14651858.CD006911.pub3. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 238.Levin GT, Greenwood KM, Singh F, Tsoi D, Newton RU. Exercise Improves Physical Function and Mental Health of Brain Cancer Survivors: Two Exploratory Case Studies. Integr Cancer Ther. 2016;15(2):190–196. doi: 10.1177/1534735415600068. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 239.Ari C, Kovacs Z, Juhasz G, Murdun C, Goldhagen CR, Koutnik AM, Poff AM, Kesl SL, D’Agostino DP. Exogenous Ketone Supplements Reduce Anxiety-Related Behavior in Sprague–Dawley and Wistar Albino Glaxo/Rijswijk Rats. Front Mol Neurosci. 2016;9:137. doi: 10.3389/fnmol.2016.00137. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 240.Meynet O, Ricci JE. Caloric restriction and cancer: molecular mechanisms and clinical implications. Trends Mol Med. 2014;20(8):419–427. doi: 10.1016/j.molmed.2014.05.001. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 241.De Lorenzo MS, Baljinnyam E, Vatner DE, Abarzua P, Vatner SF, Rabson AB. Caloric restriction reduces growth of mammary tumors and metastases. Carcinogenesis. 2011;32(9):1381–1387. doi: 10.1093/carcin/bgr107. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 242.Longo VD, Mattson MP. Fasting: molecular mechanisms and clinical applications. Cell Metab. 2014;19(2):181–192. doi: 10.1016/j.cmet.2013.12.008. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 243.Al-Wahab Z, Tebbe C, Chhina J, Dar SA, Morris RT, Ali-Fehmi R, Giri S, Munkarah AR, Rattan R. Dietary energy balance modulates ovarian cancer progression and metastasis. Oncotarget. 2014;5(15):6063–6075. doi: 10.18632/oncotarget.2168. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 244.Safdie FM, Dorff T, Quinn D, Fontana L, Wei M, Lee C, Cohen P, Longo VD. Fasting and cancer treatment in humans: A case series report. Aging (Albany NY) 2009;1(12):988–1007. doi: 10.18632/aging.100114. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 245.Raffaghello L, Lee C, Safdie FM, Wei M, Madia F, Bianchi G, Longo VD. Starvation-dependent differential stress resistance protects normal but not cancer cells against high-dose chemotherapy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(24):8215–8220. doi: 10.1073/pnas.0708100105. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 246.Raffaghello L, Safdie F, Bianchi G, Dorff T, Fontana L, Longo VD. Fasting and differential chemotherapy protection in patients. Cell Cycle. 2010;9(22):4474–4476. doi: 10.4161/cc.9.22.13954. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 247.Marsh J, Mukherjee P, Seyfried TN. Drug/diet synergy for managing malignant astrocytoma in mice: 2-deoxy-D-glucose and the restricted ketogenic diet. Nutr Metab (Lond) 2008;5:33. doi: 10.1186/1743-7075-5-33. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 248.Williams DS, Cash A, Hamadani L, Diemer T. Oxaloacetate supplementation increases lifespan in Caenorhabditis elegans through an AMPK/FOXO-dependent pathway. Aging Cell. 2009;8(6):765–768. doi: 10.1111/j.1474-9726.2009.00527.x. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 249.Farah IO. Differential modulation of intracellular energetics in A549 and MRC-5 cells. Biomed Sci Instrum. 2007;43:110–115. [PubMed] [Google Scholar]
• 250.Pelicano H, Martin DS, Xu RH, Huang P. Glycolysis inhibition for anticancer treatment. Oncogene. 2006;25(34):4633–4646. doi: 10.1038/sj.onc.1209597. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 251.Pitter KL, Tamagno I, Alikhanyan K, Hosni-Ahmed A, Pattwell SS, Donnola S, Dai C, Ozawa T, Chang M, Chan TA, et al. Corticosteroids compromise survival in glioblastoma. Brain. 2016;139(Pt 5):1458–1471. doi: 10.1093/brain/aww046. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 252.Seyfried TN, Flores R, Poff AM, D’Agostino DP, Mukherjee P. Metabolic therapy: a new paradigm for managing malignant brain cancer. Cancer Lett. 2015;356(2 Pt A):289–300. doi: 10.1016/j.canlet.2014.07.015. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 253.Seyfried TN, Shelton LM, Mukherjee P. Does the existing standard of care increase glioblastoma energy metabolism? Lancet Oncol. 2010;11(9):811–813. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70166-2. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 254.Moen I, Stuhr LE. Hyperbaric oxygen therapy and cancer–a review. Target Oncol. 2012;7(4):233–242. doi: 10.1007/s11523-012-0233-x. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 255.Kohshi K, Beppu T, Tanaka K, Ogawa K, Inoue O, Kukita I, Clarke RE. Potential roles of hyperbaric oxygenation in the treatments of brain tumors. UHM. 2013;40(4):351–362. [PubMed] [Google Scholar]
• 256.Poff AM, Kernagis D, D’Agostino DP. Hyperbaric Environment: Oxygen and Cellular Damage versus Protection. Comp Physiology. 2017;7(January 2017):213–234. doi: 10.1002/cphy.c150032. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 257.D’Agostino DP, Colomb DG, Jr, Dean JB. Effects of hyperbaric gases on membrane nanostructure and function in neurons. J Appl Physiol. 2009;106(3):996–1003. doi: 10.1152/japplphysiol.91070.2008. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 258.Ma Y, Chapman J, Levine M, Polireddy K, Drisko J, Chen Q. High-dose parenteral ascorbate enhanced chemosensitivity of ovarian cancer and reduced toxicity of chemotherapy. Sci Transl Med. 2014;6(222):222ra218. doi: 10.1126/scitranslmed.3007154. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 259.Michelakis ED, Sutendra G, Dromparis P, Webster L, Haromy A, Niven E, Maguire C, Gammer TL, Mackey JR, Fulton D, et al. Metabolic modulation of glioblastoma with dichloroacetate. Sci Transl Med. 2010;2(31):31ra34. doi: 10.1126/scitranslmed.3000677. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 260.Cox PJ, Kirk T, Ashmore T, Willerton K, Evans R, Smith A, Murray AJ, Stubbs B, West J, McLure SW, et al. Nutritional Ketosis Alters Fuel Preference and Thereby Endurance Performance in Athletes. Cell Metab. 2016;24(2):256–268. doi: 10.1016/j.cmet.2016.07.010. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 261.Murray AJ, Knight NS, Cole MA, Cochlin LE, Carter E, Tchabanenko K, Pichulik T, Gulston MK, Atherton HJ, Schroeder MA, et al. Novel ketone diet enhances physical and cognitive performance. FASEB J. 2016;30(12):4021–32. doi: 10.1096/fj.201600773R. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 262.Wise DR, DeBerardinis RJ, Mancuso A, Sayed N, Zhang XY, Pfeiffer HK, Nissim I, Daikhin E, Yudkoff M, McMahon SB, et al. Myc regulates a transcriptional program that stimulates mitochondrial glutaminolysis and leads to glutamine addiction. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(48):18782–18787. doi: 10.1073/pnas.0810199105. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 263.Reitzer LJ, Wice BM, Kennell D. Evidence that glutamine, not sugar, is the major energy source for cultured HeLa cells. J Biol Chem. 1979;254(8):2669–2676. [PubMed] [Google Scholar]
• 264.Dang CV. Glutaminolysis: supplying carbon or nitrogen or both for cancer cells? Cell Cycle. 2010;9(19):3884–3886. doi: 10.4161/cc.9.19.13302. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 265.Venneti S, Dunphy MP, Zhang H, Pitter KL, Zanzonico P, Campos C, Carlin SD, La Rocca G, Lyashchenko S, Ploessl K, et al. Glutamine-based PET imaging facilitates enhanced metabolic evaluation of gliomas in vivo. Sci Transl Med. 2015;7(274):274ra217. doi: 10.1126/scitranslmed.aaa1009. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 266.Mueller C, Al-Batran S, Jaeger E, Schmidt B, Bausch M, Unger C, Sethuraman N. A phase IIa study of PEGylated glutaminase (PEG-PGA) plus 6-diazo-5-oxo-L-norleucine (DON) in patients with advanced refractory solid tumors. J Clin Oncol. 2008;26:2533. [Google Scholar]
• 267.Chakrabarti G, Moore ZR, Luo X, Ilcheva M, Ali A, Padanad M, Zhou Y, Xie Y, Burma S, Scaglioni PP, et al. Targeting glutamine metabolism sensitizes pancreatic cancer to PARP-driven metabolic catastrophe induced by ss-lapachone. Cancer & metabolism. 2015;3:12. doi: 10.1186/s40170-015-0137-1. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 268.Mates JM, Segura JA, Campos-Sandoval JA, Lobo C, Alonso L, Alonso FJ, Marquez J. Glutamine homeostasis and mitochondrial dynamics. Int J Biochem Cell Biol. 2009;41(10):2051–2061. doi: 10.1016/j.biocel.2009.03.003. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 269.Michalak KP, Mackowska-Kedziora A, Sobolewski B, Wozniak P. Key Roles of Glutamine Pathways in Reprogramming the Cancer Metabolism. Oxid Med Cell Longev. 2015;2015:964321. doi: 10.1155/2015/964321. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 270.Huysentruyt LC, Mukherjee P, Banerjee D, Shelton LM, Seyfried TN. Metastatic cancer cells with macrophage properties: evidence from a new murine tumor model. Int J Cancer. 2008;123(1):73–84. doi: 10.1002/ijc.23492. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 271.Shelton LM, Mukherjee P, Huysentruyt LC, Urits I, Rosenberg JA, Seyfried TN. A novel pre-clinical in vivo mouse model for malignant brain tumor growth and invasion. J Neurooncol. 2010;99(2):165–176. doi: 10.1007/s11060-010-0115-y. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 272.Huysentruyt LC, Shelton LM, Seyfried TN. Influence of methotrexate and cisplatin on tumor progression and survival in the VM mouse model of systemic metastatic cancer. Int J Cancer. 2010;126(1):65–72. doi: 10.1002/ijc.24649. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 273.Hamilton JD, Rapp M, Schneiderhan T, Sabel M, Hayman A, Scherer A, Kropil P, Budach W, Gerber P, Kretschmar U, et al. Glioblastoma multiforme metastasis outside the CNS: three case reports and possible mechanisms of escape. J Clin Oncol. 2014;32(22):e80–84. doi: 10.1200/JCO.2013.48.7546. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 274.Hoffman HJ, Duffner PK. Extraneural metastases of central nervous system tumors. Cancer. 1985;56(7 Suppl):1778–1782. doi: 10.1002/1097-0142(19851001)56:7+<1778::AID-CNCR2820561309>3.0.CO;2-I. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 275.Xu M, Wang Y, Xu J, Yao Y, Yu WX, Zhong P. Extensive Therapies for Extraneural Metastases from Glioblastoma, as Confirmed with the OncoScan Assay. World Neurosurg. 2016;90:698 e697–698 e611. doi: 10.1016/j.wneu.2016.01.074. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 276.Yasuhara T, Tamiya T, Meguro T, Ichikawa T, Sato Y, Date I, Nakashima H, Ohmoto T. Glioblastoma with metastasis to the spleen–case report. Neurol Med Chir (Tokyo) 2003;43(9):452–456. doi: 10.2176/nmc.43.452. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 277.Kalokhe G, Grimm SA, Chandler JP, Helenowski I, Rademaker A, Raizer JJ. Metastatic glioblastoma: case presentations and a review of the literature. J Neurooncol. 2012;107(1):21–27. doi: 10.1007/s11060-011-0731-1. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 278.Huysentruyt LC, Akgoc Z, Seyfried TN. Hypothesis: are neoplastic macrophages/microglia present in glioblastoma multiforme? ASN neuro. 2011;3(4):AN20110011. doi: 10.1042/AN20110011. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 279.Newsholme P. Why is L-glutamine metabolism important to cells of the immune system in health, postinjury, surgery or infection? J Nutr. 2001;131(9 Supp):2515–2522S. doi: 10.1093/jn/131.9.2515S. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 280.Shelton LM, Huysentruyt LC, Mukherjee P, Seyfried TN. Calorie restriction as an anti-invasive therapy for malignant brain cancer in the VM mouse. ASN neuro. 2010;2(3):e00038. doi: 10.1042/AN20100002. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 281.Seyfried TN. Cancer as a Metabolic Disease: On the Origin, Management, and Prevention of Cancer. edn. Hoboken: Wiley; 2012. Metabolic management of cancer; pp. 291–354. [Google Scholar]
• 282.Arismendi-Morillo G. Electron microscopy morphology of the mitochondrial network in human cancer. Int J Biochem Cell Biol. 2009;41(10):2062–2068. doi: 10.1016/j.biocel.2009.02.002. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 283.Cogliati S, Frezza C, Soriano ME, Varanita T, Quintana-Cabrera R, Corrado M, Cipolat S, Costa V, Casarin A, Gomes LC, et al. Mitochondrial cristae shape determines respiratory chain supercomplexes assembly and respiratory efficiency. Cell. 2013;155(1):160–171. doi: 10.1016/j.cell.2013.08.032. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Άρθρα από το Nutrition & Metabolism παρέχονται εδώ από το BMC