Κάνναβη και ανοσοποιητικό σύστημα: Ένας περίπλοκος νόμος εξισορρόπησης

(Αναδημοσίευση με μετάφραση από: PROJECT CBD, “Cannabis & the Immune System: A Complex Balancing Act” https://projectcbd.org/health/cannabis-the-immune-system/

By Mary Biles on May 08, 2019)

Ένα νέο κύμα έρευνας δείχνει ότι τα κανναβινοειδή έχουν μια προσαρμοστική, ανοσοτροποποιητική δράση.

Το φυτό Cannabis sativa L. καταναλώνεται για λόγους υγείας και διατροφής εδώ και χιλιάδες χρόνια. Πολλοί αρχαίοι πολιτισμοί, από τους Κινέζους έως τους Έλληνες, συμπεριέλαβαν την κάνναβη στη φαρμακοποιία τους. Τότε, κανείς δεν αμφισβήτησε το πώς ή το γιατί η κάνναβη ανακούφιζε τον πόνο και ηρεμούσε τα πνεύματα. Ήταν ένας χρήσιμος σύμμαχος, αυτό ήταν το μόνο που είχε σημασία.

Γρήγορα εμπρός στον 21ο αιώνα. Οι επιστήμονες προσπαθούν να κατανοήσουν όχι μόνο τη μοριακή σύνθεση της κάνναβης, αλλά και το πώς αλληλεπιδρά με τον πολύπλοκο ιστό των βιολογικών συστημάτων στο σώμα μας. Ωστόσο, παρά τις πολλές συναρπαστικές ανακαλύψεις, εξακολουθούμε να γνωρίζουμε σχετικά λίγα, ειδικά όταν πρόκειται για την αλληλεπίδραση μεταξύ της κάνναβης και του ανοσοποιητικού συστήματος.

Ορισμένες μελέτες δείχνουν ότι τα κανναβινοειδή όπως η THC και η CBD είναι ανοσοκατασταλτικά[1], γεγονός που μπορεί να εξηγήσει την ανακούφιση που βιώνουν οι χρήστες κάνναβης με τις αυτοάνοσες ασθένειες και τις χρόνιες φλεγμονές[2]. Άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι η τακτική χρήση κάνναβης μπορεί να αυξήσει τον αριθμό των λευκών αιμοσφαιρίων σε διαταραχές ανοσοανεπάρκειας όπως ο HIV, υποδηλώνοντας μια επίδραση ενίσχυσης του ανοσοποιητικού[3].

[1] Sadiye Amcaoglu Rieder, Ashok Chauhan, Ugra Singh, Mitzi Nagarkatti, Prakash Nagarkatti “Cannabinoid-induced apoptosis in immune cells as a pathway to immunosuppression” (Απόπτωση που προκαλείται από κανναβινοειδή σε κύτταρα του ανοσοποιητικού ως μονοπάτι για ανοσοκαταστολή) Immunobiology. 2010 Aug;215(8):598–605.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3005548/

Περίληψη

“Τα κανναβινοειδή είναι μια ομάδα ενώσεων που υπάρχουν στο φυτό της κάνναβης (Cannabis sativa L.). Διαμεσολαβούν τα φυσιολογικά και συμπεριφορικά τους αποτελέσματα ενεργοποιώντας συγκεκριμένους κανναβινοειδείς υποδοχείς. Με την πρόσφατη ανακάλυψη των κανναβινοειδών υποδοχέων (CB1 και CB2) και του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος, η έρευνα στον τομέα αυτό έχει επεκταθεί εκθετικά. Τα κανναβινοειδή έχουν αποδειχθεί ότι δρουν ως ισχυροί ανοσοκατασταλτικοί και αντιφλεγμονώδεις παράγοντες και έχουν αποδειχθεί ότι μεσολαβούν ευεργετικά αποτελέσματα σε ένα ευρύ φάσμα ασθενειών που προκαλούνται από το ανοσοποιητικό, όπως η πολλαπλή σκλήρυνση (ΣΚΠ), ο διαβήτης, το σηπτικό σοκ, η ρευματοειδής αρθρίτιδα και το αλλεργικό άσθμα. Ο κανναβινοειδής υποδοχέας 1 (CB1) εκφράζεται κυρίως στα κύτταρα του κεντρικού νευρικού συστήματος καθώς και στην περιφέρεια. Αντίθετα, ο κανναβινοειδής υποδοχέας 2 (CB2) εκφράζεται κυρίως στα κύτταρα του ανοσοποιητικού. Οι ακριβείς μηχανισμοί μέσω των οποίων τα κανναβινοειδή μεσολαβούν στην ανοσοκαταστολή μόλις τώρα αρχίζουν να γίνονται κατανοητοί και μπορούν να κατηγοριοποιηθούν ευρέως σε τέσσερις οδούς: απόπτωση, αναστολή πολλαπλασιασμού, καταστολή παραγωγής κυτοκίνης και χημειοκίνης και επαγωγή ρυθμιστικών κυττάρων Τ (T regs). Οι μελέτες από το εργαστήριό μας έχουν επικεντρωθεί στους μηχανισμούς πρόκλησης απόπτωσης από φυσικά και συνθετικά κανναβινοειδή μέσω της ενεργοποίησης των υποδοχέων CB2. Σε αυτή την ανασκόπηση, θα εστιάσουμε στους αποπτωτικούς μηχανισμούς ανοσοκαταστολής που μεσολαβούν τα κανναβινοειδή σε διαφορετικούς πληθυσμούς ανοσοκυττάρων και θα συζητήσουμε πώς η ενεργοποίηση του CB2 παρέχει μια νέα θεραπευτική μέθοδο έναντι φλεγμονωδών και αυτοάνοσων ασθενειών καθώς και κακοήθων όγκων του ανοσοποιητικού συστήματος, χωρίς να ασκεί το δυσάρεστο ψυχοτρόπο υπάρχοντα”.

[2] “Inflammation” (Φλεγμονή) https://www.projectcbd.org/hub/inflammation

[3] Patricia E Molina, Angela M Amedee, Nicole J LeCapitaine, Jovanny Zabaleta, Mahesh Mohan, Peter J Winsauer, Curtis Vande Stouwe, Robin R McGoey, Matthew W Auten, Lynn LaMotte, Lawrance C Chandra, Leslie L Birke “Modulation of Gut-Specific Mechanisms by Chronic Δ9-Tetrahydrocannabinol Administration in Male Rhesus Macaques Infected with Simian Immunodeficiency Virus: A Systems Biology Analysis” (Διαμόρφωση ειδικών για το έντερο μηχανισμών με χρόνια χορήγηση Δ9-τετραϋδροκανναβινόλης σε αρσενικούς μακάκους Rhesus που έχουν μολυνθεί με τον ιό της ανοσοανεπάρκειας πιθήκου: Ανάλυση βιολογίας συστημάτων)

AIDS Res Hum Retroviruses. 2014 Jun 1;30(6):567–578.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4046212/

Περίληψη

“Οι μελέτες μας έχουν δείξει ότι η χρόνια χορήγηση Δ9-τετραϋδροκανναβινόλης (THC) έχει ως αποτέλεσμα μια γενικευμένη εξασθένηση του ιικού φορτίου και της φλεγμονής των ιστών σε αρσενικούς μακάκους rhesus μολυσμένους από τον ιό της ανοσοανεπάρκειας πιθήκου (SIV). Ο λεμφοειδής ιστός που σχετίζεται με το έντερο είναι μια σημαντική θέση για την αναπαραγωγή και τη φλεγμονή του HIV που μπορεί να επηρεάσει την εξέλιξη της νόσου. Χρησιμοποιήσαμε μια προσέγγιση συστημάτων για να εξετάσουμε το δωδεκαδακτυλικό ανοσοποιητικό περιβάλλον σε αρσενικούς πιθήκους rhesus 4 έως 6 ετών που εμβολιάστηκαν ενδοφλεβίως με SIVMAC251 μετά από 17 μήνες χρόνιας χορήγησης THC (0,18-0,32mg/kg, ενδομυϊκά, δύο φορές την ημέρα). Δείγματα δωδεκαδακτυλικού ιστού που αφαιρέθηκαν από άτομα που έλαβαν χρόνια θεραπεία με THC- (N=4) και όχημα (VEH) (N=4) σε ~5 μήνες μετά τον εμβολιασμό έδειξαν χαμηλότερο ιικό φορτίο, αυξημένη κεντρική μνήμη δωδεκαδακτυλικής ιντεγκρίνης βήτα 7+(β7) CD4+ και CD8+ Τ-λεμφοκύτταρα και σημαντική προνομιακή αύξηση στην έκφραση της κυτοκίνης Th2. Η ανάλυση συστοιχίας γονιδίων εντόπισε έξι γονίδια που εκφράστηκαν διαφορετικά σε εντερικά δείγματα των ζώων THC/SIV σε σύγκριση με εκείνα που εκφράστηκαν διαφορετικά μεταξύ VEH/SIV και μη μολυσμένων μαρτύρων. Αυτά τα γονίδια ταυτοποιήθηκαν ότι έχουν σημαντική συμμετοχή στην (1) απόπτωση, (2) στην κυτταρική επιβίωση, πολλαπλασιασμός και μορφογένεση και (3) μεταβολικές διεργασίες ενέργειας και υποστρώματος. Η πρόσθετη ανάλυση που συγκρίνει την έκφραση του δωδεκαδακτυλικού γονιδίου σε ζώα THC/SIV έναντι VEH/SIV εντόπισε 93 διαφορικά εκφρασμένα γονίδια που συμμετέχουν σε διαδικασίες που εμπλέκονται στη μυϊκή σύσπαση, την αναδίπλωση πρωτεϊνών, την αναδιαμόρφωση του κυτταροσκελετού, την κυτταρική προσκόλληση και τη σηματοδότηση των κυττάρων. Η ανοσοϊστοχημική χρώση έδειξε εξασθενημένη απόπτωση σε επιθηλιακά κύτταρα κρύπτης ατόμων με THC/SIV. Τα αποτελέσματά μας υποδεικνύουν ότι η χρόνια χορήγηση THC ρυθμίζει τους πληθυσμούς των δωδεκαδακτυλικών κυττάρων Τ, ευνόησε την ισορροπία κυτοκίνης pro-Th2 και μείωσε την εντερική απόπτωση. Αυτά τα ευρήματα αποκαλύπτουν νέους μηχανισμούς που μπορεί δυνητικά να συμβάλλουν στη ρύθμιση της νόσου που προκαλείται από κανναβινοειδή”.

Γίνεται ακόμη πιο περίπλοκο αν σκεφτούμε ότι οι επιπτώσεις της κάνναβης μεσολαβούνται κυρίως από το ενδοκανναβινοειδές σύστημα, το οποίο οι επιστήμονες πιστεύουν ότι αλληλεπιδρά με όλη τη βιολογική δραστηριότητα, συμπεριλαμβανομένου του ανοσοποιητικού μας συστήματος.

Η ουσία είναι ότι πολλά απομένουν να ανακαλυφθούν σχετικά με το πώς η κάνναβη επηρεάζει το ανοσοποιητικό μας σύστημα καθώς είναι σχεδόν βέβαιο ότι δεν κάνει μόνο ή πάντα ανοσοκαταστολή και μάλιστα φαίνεται ότι οι αλλαγές που επιφέρει στην λειτουργία του ανοσοποιητικού είναι στοχευμένες και κυρίως θετικές σε/για κάθε πάθηση. Εδώ είναι μερικά από αυτά που γνωρίζουμε μέχρι στιγμής.

Το ανοσοποιητικό μας σύστημα: Μια επισκόπηση

Είμαστε διαρκώς εκτεθειμένοι σε μολυσματικές ασθένειες, βακτήρια και ιούς (αντιγόνα), και όλα αυτά έχουν σκοπό και προσπαθούν να προκαλέσουν αμόκ και όλεθρο. Χωρίς καμία ενσωματωμένη άμυνα για να κρατήσουμε αυτούς τους εισβολείς μακριά, θα αντέχαμε όλοι περίπου πέντε λεπτά σε αυτόν τον πλανήτη. Δόξα τω θεώ έχουμε ένα ανοσοποιητικό σύστημα: το πολύπλοκο δίκτυο κυττάρων, ιστών και οργάνων, που λειτουργεί με στρατιωτική ακρίβεια για να μας κρατήσει υγιείς.

Ένας βασικός παράγοντας στο οπλοστάσιο του ανοσοποιητικού συστήματος είναι τα λευκά αιμοσφαίρια ή τα λευκοκύτταρα, τα οποία αναζητούν και καταστρέφουν τυχόν ανεπιθύμητους επισκέπτες. Τα λευκοκύτταρα μπορούν να χωριστούν σε δύο ομάδες: 1) λεμφοκύτταρα (κύτταρα Β και Τ κύτταρα) που καταστρέφουν τα αντιγόνα και βοηθούν το σώμα να θυμάται τους προηγούμενους επιτιθέμενους και 2) φαγοκύτταρα που απορροφούν και εξουδετερώνουν ξένους εισβολείς.

Πολλοί από εμάς είναι εξοικειωμένοι με τα Τ κύτταρα λόγω της σχέσης τους με τον ιό HIV, ο οποίος τα εξαφανίζει. Αυτό είναι που κάνει τους ασθενείς με HIV ευάλωτους σε κατά τα άλλα συνήθως αβλαβείς λοιμώξεις (HIV = Human Immunodeficiency Virus / Ιός Ανοσοανεπάρκειας του Ανθρώπου, που είναι ο ιός που προκαλεί το Σύνδρομο της Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπάρκειας ή AIDS = Acquired Immune Deficiency Syndrome).

Το ανοσοποιητικό μας σύστημα παίζει επίσης βασικό ρόλο στην ανίχνευση δυσλειτουργικών κυττάρων μέσα στο σώμα μας και, μέσω της διαδικασίας της απόπτωσης ή του κυτταρικού θανάτου, διασφαλίζει ότι αυτά τα κύτταρα δεν συνεχίζουν να αναπτύσσονται και να γίνονται όγκοι.

Η θανάτωση κυττάρων είναι ένα κρίσιμο στοιχείο ενός υγιούς λειτουργικού ανοσοποιητικού συστήματος, το οποίο διατηρεί μια λεπτή ισορροπία μεταξύ ανάπτυξης και θανάτου. Εάν, για παράδειγμα, υπάρχει πάρα πολύς κυτταρικός θάνατος, μπορεί να προκύψουν αυτοάνοσα νοσήματα, ενώ πολύ λίγος μπορεί να δημιουργήσει το τέλειο περιβάλλον για τον καρκίνο. Η θανάτωση κυττάρων και η αντίστοιχη παραγωγή νέων κυττάρων είναι ένας βασικός μηχανισμός του σώματος για την ανανέωση που αλλιώς θα είχαμε πολύ μικρή διάρκεια ζωής.

Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα και το ανοσοποιητικό σύστημα

Η βέλτιστη λειτουργία του ανοσοποιητικού συνεπάγεται μια σύνθετη πράξη εξισορρόπησης που βασίζεται στη συνεχή επικοινωνία μεταξύ των κυττάρων, των ιστών και των οργάνων του ανοσοποιητικού μας συστήματος. Με την ανακάλυψη του Ενδοκανναβινοειδούς Συστήματος ή ΕΚΣ (Endocannabinoid System, ECS) τη δεκαετία του ‘90, οι επιστήμονες βρήκαν ένα άλλο βασικό κομμάτι του παζλ.

Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα περιλαμβάνει δύο κύριους υποδοχείς συζευγμένους με πρωτεΐνη G (τους CB1 και CB2), τους ενδογενείς συνδέτες γνωστούς ως ενδοκανναβινοειδή (ανανδαμίδιο και 2-AG), συν τις πρωτεΐνες που μεταφέρουν τα ενδοκανναβινοειδή μας καθώς και τα ένζυμα που τα διασπούν στο σώμα.

Το ΕΚΣ είναι ένας ομοιοστατικός ρυθμιστής, εργάζεται συνεχώς για να διατηρεί μια κατάσταση βιολογικής ισορροπίας.

Τα ενδοκανναβινοειδή παράγονται κατόπιν ζήτησης, ταξιδεύουν προς τα πίσω στις χημικές συνάψεις ρυθμίζοντας τη δραστηριότητα των κυττάρων. Αυτό εξηγεί εν μέρει γιατί το ΕΚΣ έχει ονομαστεί ομοιοστατικός ρυθμιστής, καθώς εργάζεται συνεχώς για να διατηρεί μια κατάσταση βιολογικής ισορροπίας.

Το ΕΚΣ ρυθμίζει μια πληθώρα φυσιολογικών διεργασιών, συμπεριλαμβανομένης της λειτουργίας του ανοσοποιητικού και της φλεγμονής. Και οι δύο υποδοχείς CB1 και CB2 μπορούν να βρεθούν στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, αν και υπάρχουν μεταξύ 10-100 φορές περισσότεροι υποδοχείς CB2 από ότι CB1. Τα ενδοκανναβινοειδή δρουν στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος απευθείας μέσω του υποδοχέα CB2.

Η ενεργοποίηση του υποδοχέα CB2 δημιουργεί ένα αντιφλεγμονώδες αποτέλεσμα και επομένως είναι ένας θεραπευτικός στόχος για αυτοάνοσες διαταραχές και νευροεκφυλιστικές ασθένειες⁽¹⁾. Ωστόσο, οποιαδήποτε ανοσοκατασταλτική δραστηριότητα του ΕΚΣ θεωρείται παροδική και μπορεί να παρακαμφθεί όταν είναι απαραίτητο παρουσία μόλυνσης⁽²⁾, με λίγα λόγια περισσότερο ρυθμίζει και στις λεπτομέρειες την λειτουργία του ανοσοποιητικού ως προς την βέλτιστη λειτουργία του καθώς υπολειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος σημαίνει έλλειψη άμυνας ενώ υπερλειτουργία (ειδικά όταν αυτή είναι και λανθασμένη ως προς τους στόχους της) αυτοάνοσες επιπτώσεις (πχ. φλεγμονή χωρίς έλεγχο).

Οι επιστήμονες γνωρίζουν ότι τα φυτικά κανναβινοειδή όπως η τετραϋδροκανναβινόλη (THC) και η κανναβιδιόλη (CBD) επηρεάζουν την υγεία μας αλληλεπιδρώντας με διαφορετικούς τρόπους με το ενδοκανναβινοειδές σύστημα. Έτσι, είναι λογικό ότι η κατανάλωση κάνναβης θα επηρεάσει επίσης έμμεσα αλλά και άμεσα το ανοσοποιητικό μας σύστημα. Αλλά οι ερευνητές αγωνίζονται να καταλάβουν πώς ακριβώς γίνεται αυτό.

Κάνναβη και ανοσοποιητικό σύστημα

Όταν μιλάμε για κάνναβη, έχουμε να κάνουμε με πάνω από 400 διαφορετικά μόρια στο σύνθετο χημικό προφίλ που έχει / παράγει κάθε φυτό. Αυτά περιλαμβάνουν τα πιο συχνά μελετημένα κανναβινοειδή όπως η THC και η CBD, περισσότερα από 100 άλλα δευτερεύοντα κανναβινοειδή, δεκάδες τερπένια[4] και μια σειρά από φλαβονοειδή, ο συνδυασμός (παρουσία και περιεκτικότητα) των οποίων ποικίλλει ανάλογα με την ποικιλία κάνναβης.

[4] “Terpenes & the “Entourage Effect” (Τα τερπένια και η συνδυαστική επίδραση) https://www.projectcbd.org/science/terpenes-entourage-effect

Ενώ οι περισσότερες εργασίες και μελέτες έχουν διεξαχθεί σε μεμονωμένα κανναβινοειδή, ιδιαίτερα THC και CBD, αν ψάχνεις για κάποια σταθερά συμπεράσματα σχετικά με το πώς επηρεάζουν το ανοσοποιητικό σύστημα, θα πρέπει να το ξανασκεφτείς καθώς το εύρος είναι τεράστιο [σημείωση από την μτφ: κάποτε είχα γράψει έναν άρθρο που είχε τον τίτλο “Κάνναβη, ένα ολόκληρο αρχείο σύμπαν” όπου αναφέρω ότι το “σύμπαν” κάνναβη έρχεται να βοηθήσει το ανθρώπινο “σύμπαν”, για να καταδείξω το πόσο πολύπλοκή αλλά και σημαντική είναι αυτή η σχέση].

Η THC ήταν το επίκεντρο του μεγαλύτερου μέρους της έρευνας. Η THC συνδέεται με τον υποδοχέα CB2 και τον ενεργοποιεί, γεγονός που επιφέρει αντιφλεγμονώδη δράση. Αυτό υποδηλώνει ότι η THC κάνει ανοσοδιαμόρφωση[5]. Αντίστοιχα, η THC θεωρείται υποσχόμενη για αυτοάνοσα νοσήματα, όπως η Νόσος του Crohn[6] και η πολλαπλή σκλήρυνση (ΣΚΠ)[7]. Η CBD, παρά τη μικρή συγγένεια δέσμευσης με τους κανναβινοειδείς υποδοχείς, θεωρείται επίσης ότι κάνει ανοσοδιαμόρφωση[8], μειώνοντας την παραγωγή κυτοκίνης⁽³⁾ και αναστέλλοντας τη λειτουργία των Τ-κυττάρων⁽⁴⁾.

[5] Lei Yang, Fei-Fei Li, Yu-Chen Han, Bin Jia, Yin Ding “Cannabinoid Receptor CB2 Is Involved in Tetrahydrocannabinol-Induced Anti-Inflammation against Lipopolysaccharide in MG-63 Cells” (Ο υποδοχέας κανναβινοειδών CB2 εμπλέκεται στην επαγόμενη από τετραϋδροκανναβινόλη αντιφλεγμονή κατά του λιποπολυσακχαρίτη στα κύτταρα MG-63) Mediators Inflamm. 2015;2015:362126.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4310496/

Περίληψη

“Το κανναβινοειδές Δ9-τετραϋδροκανναβινόλη (THC) είναι αποτελεσματικό στη θεραπεία της οστεοαρθρίτιδας (ΟΑ) και ο μηχανισμός, ωστόσο, είναι ακόμα αδιευκρίνιστος. Η ενεργοποίηση του κανναβινοειδούς υποδοχέα CB2 μειώνει τη φλεγμονή. Το εάν η ενεργοποίηση CB2 εμπλέκεται στην επαγόμενη από την THC θεραπευτική δράση για την ΟΑ είναι ακόμα άγνωστο. Η κοφιλίνη-1 είναι μια πρωτεΐνη του κυτταροσκελετού, που συμμετέχει στη φλεγμονή της ΟΑ. Σε αυτή τη μελέτη, τα κύτταρα MG-63, μια κυτταρική σειρά οστεοσαρκώματος, εκτέθηκαν σε λιποπολυσακχαρίτη (LPS) για να μιμηθούν τη φλεγμονή της ΟΑ. Υποθέσαμε ότι η ενεργοποίηση του CB2 εμπλέκεται στην επαγόμενη από την THC αντιφλεγμονή στα κύτταρα MG-63 που εκτίθενται σε LPS και η αντιφλεγμονή προκαλείται από την κοφιλίνη-1. Βρήκαμε ότι η THC κατέστειλε την απελευθέρωση προφλεγμονωδών παραγόντων, συμπεριλαμβανομένου του παράγοντα νέκρωσης όγκου α (TNF-α), της ιντερλευκίνης- (IL-) 1β, IL-6 και IL-8, μειωμένη έκφραση πυρηνικού παράγοντα-κΒ (NF-κB) και ανέστειλε την ανοδική ρύθμιση της πρωτεΐνης κοφιλίνη-1 στα διεγερμένα από LPS κύτταρα MG-63. Ωστόσο, η χορήγηση του ανταγωνιστή του υποδοχέα CB2 ή του CB2-siRNA, όχι του ανταγωνιστή CB1 AM251, κατάργησε εν μέρει τα προκαλούμενα από την THC αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα παραπάνω. Επιπλέον, η υπερέκφραση της κοφιλίνης-1 ανέστρεψε σημαντικά τα επαγόμενα από την THC αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα στα κύτταρα MG-63. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι ο CB2 εμπλέκεται στην επαγόμενη από THC αντιφλεγμονή σε κύτταρα MG-63 που διεγείρονται από LPS και η αντιφλεγμονή μπορεί να προκαλείται από την κοφιλίνη-1”.

[6] “Digestive & Bowel Disorders” (Διαταραχές Πεπτικού & Εντέρου) https://www.projectcbd.org/hub/colitis-crohns

[7] “Multiple Sclerosis (MS)” (Πολλαπλή σκλήρυνση, ΣΚΠ) https://www.projectcbd.org/hub/ms

[8] Barbara L F Kaplan, Alison E B Springs, Norbert E Kaminski “The Profile of Immune Modulation by Cannabidiol (CBD) Involves Deregulation of Nuclear Factor of Activated T Cells (NFAT)” (Το προφίλ της ανοσολογικής διαμόρφωσης από την κανναβιδιόλη (CBD) περιλαμβάνει την απορρύθμιση του πυρηνικού παράγοντα των ενεργοποιημένων κυττάρων Τ (NFAT)) Biochem Pharmacol. 2008 Sep 15;76(6):726–737.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2748879/

Περίληψη

“Η κανναβιδιόλη (CBD) είναι μια κανναβινοειδής ένωση που προέρχεται από το Cannabis Sativa που δεν έχει υψηλή συγγένεια ούτε με τους κανναβινοειδείς υποδοχείς CB1 ούτε με τους CB2. Παρόμοια με άλλα κανναβινοειδή, δείξαμε προηγουμένως ότι η CBD κατέστειλε την παραγωγή ιντερλευκίνης-2 (IL-2) από εστέρα φορβόλης συν ενεργοποιημένα με ιονοφόρο ασβέστιο (PMA/Io) σπληνοκύτταρα ποντικού. Έτσι, το επίκεντρο των παρουσών μελετών ήταν ο περαιτέρω χαρακτηρισμός της επίδρασης της CBD στην ανοσολογική λειτουργία. Η CBD επίσης κατέστειλε την έκφραση του mRNA της IL-2 και της ιντερφερόνης-γ (IFN-γ), τον πολλαπλασιασμό και την έκφραση της κυτταρικής επιφάνειας της αλυσίδας άλφα υποδοχέα IL-2, CD25. Ενώ όλες αυτές οι παρατηρήσεις υποστηρίζουν το γεγονός ότι η CBD καταστέλλει τη λειτουργία των Τ κυττάρων, τώρα αποδεικνύουμε ότι η CBD κατέστειλε την παραγωγή IL-2 και IFN-γ σε καθαρισμένα σπληνικά Τ κύτταρα. Η CBD κατέστειλε επίσης την πρωτεΐνη ενεργοποιητή-1 (AP-1) και τον πυρηνικό παράγοντα των ενεργοποιημένων Τ κυττάρων (NFAT), που είναι κρίσιμοι ρυθμιστές της IL-2 και της IFN-γ. Επιπλέον, η CBD κατέστειλε την εξαρτώμενη από Τ-κύτταρα απόκριση αντισώματος σχηματισμού κυττάρων αντισώματος ερυθροκυττάρων προβάτου ανοσοσφαιρίνης Μ (αντι-sRBC IgM AFC). Τέλος, χρησιμοποιώντας σπληνοκύτταρα που προέρχονται από ποντίκια CB1-/-/CB2-/-, προσδιορίστηκε ότι η καταστολή της IL-2 και της IFN-γ και η καταστολή της in vitro απόκρισης AFC IgM έναντι του sRBC συνέβη ανεξάρτητα από τον CB1 και τον CB2. Ωστόσο, το μέγεθος της ανοσολογικής απόκρισης στο sRBC ήταν σημαντικά μειωμένο σε ποντικούς CB1-/-/CB2-/-. Συνολικά, αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η CBD καταστέλλει τη λειτουργία των Τ κυττάρων και ότι οι CB1 ή/και οι CB2 παίζουν κρίσιμο ρόλο στο μέγεθος της in vitro απόκρισης AFC IgM κατά του sRBC”.

Αλλά αυτό είναι μόνο ένα μέρος της ιστορίας. Ένα νέο κύμα έρευνας και αυξανόμενα ανεκδοτικά στοιχεία (δηλ. στοιχεία που προέρχονται κυρίως από μαρτυρίες ασθενών) δείχνουν ότι τα κανναβινοειδή έχουν μια προσαρμοστική, ανοσοτροποποιητική δράση, αντί στο απλά να καταστέλλουν την ανοσοποιητική δραστηριότητα.

Κάνναβη και HIV

Η ιατρική χρήση της κάνναβης είναι μια καθιερωμένη ανακουφιστική θεραπεία για τον HIV χάρη στην ικανότητα του φυτού να μειώνει το άγχος[9], να βελτιώνει την όρεξη[10] και να απαλύνει τον πόνο[11]. Ωστόσο, πρόσφατη έρευνα προωθεί τον ρόλο της THC ακόμη περισσότερο, υποδηλώνοντας ότι μπορεί πραγματικά να ρυθμίσει προς τα πάνω το ανοσοποιητικό σύστημα, βελτιώνοντας δυνητικά τα αποτελέσματα στους ασθενείς.

[9] “Anxiety” (Άγχος) https://www.projectcbd.org/hub/anxiety

[10] “Diet & the Endocannabinoid System” (Η διατροφή και το ενδοκανναβινοειδές σύστημα) https://projectcbd.org/health/diet-the-endocannabinoid-system/

[11] “Pain” (Πόνος) https://www.projectcbd.org/hub/pain

Αρχικά, η προκλινική έρευνα είχε διατυπώσει την άποψη ότι η THC ήταν ανοσοκατασταλτική στον HIV, αυξάνοντας το ιικό φορτίο και επιδεινώνοντας τη νόσο⁽⁵⁾. Πιο πρόσφατη έρευνα, ωστόσο, έχει προτείνει ανοσοδιεγερτικές επιδράσεις.

Όμως μια μελέτη[12] του 2011 από επιστήμονες του Lousiana State University αποκάλυψε εκπληκτικά αποτελέσματα όταν σε πιθήκους χορηγήθηκε THC πάνω από 28 ημέρες πριν από τη μόλυνση SIV (την εκδοχή του ιού σε πιθήκους). Η THC φάνηκε να έχει κάποιο είδος προστατευτικής δράσης, επιμηκύνοντας τη ζωή των πιθήκων και μειώνοντας το ιικό φορτίο⁽⁶⁾.

[12] Patricia E Molina, Peter Winsauer, Ping Zhang, Edith Walker, Leslie Birke, Angela Amedee, Curtis Vande Stouwe, Dana Troxclair, Robin McGoey, Kurt Varner, Lauri Byerley, Lynn LaMotte “Cannabinoid Administration Attenuates the Progression of Simian Immunodeficiency Virus” (Η χορήγηση κανναβινοειδών εξασθενεί την εξέλιξη του ιού της ανοσοανεπάρκειας του πιθήκου) AIDS Res Hum Retroviruses. 2011 Jun;27(6):585–592.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3131805/

Περίληψη

“Η Δ9-τετραϋδροκανναβινόλη (Δ9-THC), το κύριο ψυχοδραστικό συστατικό της κάνναβης, είναι εγκεκριμένο από τον FDA για τη βελτίωση της σπατάλης που σχετίζεται με το AIDS. Επειδή οι κανναβινοειδείς υποδοχείς εκφράζονται στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, η χρόνια χρήση Δ9-THC μπορεί να επηρεάσει την εξέλιξη της νόσου HIV. Εξετάσαμε τον αντίκτυπο της χρόνιας χορήγησης Δ9-THC (0,32mg/kg im, 2 × ημερησίως), ξεκινώντας 28 ημέρες πριν από τον εμβολιασμό με ιό ανοσοανεπάρκειας πιθήκου (SIVmac251, 100 TCID50/ml, iv), στους ανοσολογικούς και μεταβολικούς δείκτες της νόσου κατά την αρχική 6μηνη ασυμπτωματική φάση μόλυνσης σε μακάκους rhesus. Ο εμβολιασμός SIVmac251 είχε ως αποτέλεσμα μετρήσιμο ιικό φορτίο, μειωμένη αναλογία λεμφοκυττάρων CD4+/CD8+ και αυξημένο πολλαπλασιασμό CD8+. Η θεραπεία με Δ9-THC των μολυσμένων με SIV ζώων παρήγαγε μικρές έως καθόλου επιδράσεις σε αυτές τις παραμέτρους. Ωστόσο, η χρόνια χορήγηση Δ9-THC μείωσε την πρώιμη θνησιμότητα από λοίμωξη SIV (p = 0,039) και αυτό συσχετίστηκε με εξασθένηση του ιικού φορτίου πλάσματος και ΕΝΥ και διατήρηση της μάζας σώματος (p = NS). In vitro, η Δ9-THC (10μm) μείωσε την αντιγραφή του ιού SIV (10 TCID50) σε κύτταρα MT4-R5 . Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η χρόνια Δ9-THC δεν αυξάνει το ιικό φορτίο ούτε επιδεινώνει τη νοσηρότητα και μπορεί πραγματικά να βελτιώσει την εξέλιξη της νόσου SIV. Υποθέτουμε ότι τα μειωμένα επίπεδα SIV, η διατήρηση της μάζας σώματος και η εξασθένηση της φλεγμονής είναι πιθανοί μηχανισμοί για τη ρύθμιση της εξέλιξης της νόσου με τη μεσολάβηση Δ9-THC που δικαιολογούν περαιτέρω μελέτη”.

Οι επιστήμονες ανακάλυψαν ότι ο αριθμός των ανοσοποιητικών κυττάρων που καταπολεμούν τη μόλυνση ήταν υψηλότερος σε ασθενείς με HIV που έκαναν χρήση κάνναβης.

Πρόσθετη έρευνα[13] από την ίδια ομάδα το 2014 πήγε αυτά τα ευρήματα ένα βήμα παραπέρα. Αυτή τη φορά στους πιθήκους χορηγήθηκε THC για μια περίοδο δεκαεπτά μηνών πριν από τη μόλυνση από SIV. Όχι μόνο υπήρξε αύξηση στα Τ-κύτταρα και μείωση του ιικού φορτίου, αλλά η THC φάνηκε να προστατεύει τους πιθήκους από την εντερική βλάβη που προκαλείται συνήθως από τον ιό(7).

[13] (όπ) “Modulation of Gut-Specific Mechanisms by Chronic Δ9-Tetrahydrocannabinol Administration in Male Rhesus Macaques Infected with Simian Immunodeficiency Virus: A Systems Biology Analysis” (Διαμόρφωση ειδικών για το έντερο μηχανισμών με χρόνια χορήγηση Δ9-τετραϋδροκανναβινόλης σε αρσενικούς μακάκους Rhesus που έχουν μολυνθεί με τον ιό της ανοσοανεπάρκειας πιθήκου: Ανάλυση βιολογίας συστημάτων)

Αυτά τα συναρπαστικά αποτελέσματα έχουν επαναληφθεί και στους ανθρώπους. Σε μια μελέτη[14] που διεξήχθη από ερευνητές σε πανεπιστήμια της Βιρτζίνια και της Φλόριντα, οι αριθμοί των λευκών αιμοσφαιρίων CD4 και CD8 συγκρίθηκαν σε δείγμα 95 ασθενών με HIV, ορισμένοι από τους οποίους ήταν χρόνιοι χρήστες κάνναβης⁽⁸⁾. Οι επιστήμονες ανακάλυψαν ότι και οι δύο τύποι ανοσολογικών μετρήσεων δείχνουν καταπολέμηση των λοιμώξεων καθώς ήταν υψηλότερες σε ασθενείς που έκαναν χρήση κάνναβης, υποδηλώνοντας ότι το ανοσοποιητικό τους σύστημα είχε ενισχυθεί από το φυτό.

[14] Larry Keen 2nd, Antonio Abbate, Gwenna Blanden, Christen Priddie, F Gerard Moeller, Mobeen Rathore “Confirmed marijuana use and lymphocyte count in black people living with HIV” (Επιβεβαιωμένη χρήση κάνναβης και αριθμός λεμφοκυττάρων σε μαύρους που ζουν με HIV) Drug Alcohol Depend. 2017 Nov 1;180:22-25.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28850903/

Περίληψη

“Ιστορικό: Η κάνναβη είναι μια ευρέως χρησιμοποιούμενη ψυχαγωγική ουσία με υποτιθέμενες αναλγητικές και ενισχυτικές ιδιότητες της διάθεσης. Πολλοί άνθρωποι που ζουν με HIV αναγνωρίζουν τη κάνναβη ως ανακουφιστική ουσία. Ωστόσο, μέσω του κύριου ψυχοδραστικού συστατικού της, της τετραϋδροκανναβινόλης (THC), είναι γνωστό ότι επηρεάζει το ανοσοποιητικό σύστημα. Τα αποτελέσματα της χρήσης κάνναβης σε άτομα με HIV εξακολουθούν να είναι αμφιλεγόμενα, με πολύ περιορισμένη βιβλιογραφία στους μαύρους ενήλικες.

Μέθοδοι: Η τρέχουσα μελέτη προσδιόρισε τις διαφορές στον αριθμό των λεμφοκυττάρων, και συγκεκριμένα τη διαφοροποίηση σε συστάδες αριθμού 4 και 8 (CD4+ και CD8+), μεταξύ των ασθενών που το τεστ ούρων ήταν αρνητικό για THC (n=70) και εκείνων που βρέθηκαν θετικοί για THC (n =25). Το δείγμα περιελάμβανε 95 μαύρους που ζουν με HIV, 51% γυναίκες, με μέση ηλικία 46±11 έτη. Οι συμμετέχοντες παρείχαν δείγμα ούρων για δοκιμή χρήσης ουσιών και ένας εκπαιδευμένος ερευνητής εξήγαγε κλινικά δεδομένα από κλινικά διαγράμματα την ημέρα του ραντεβού.

Αποτελέσματα: Μετά την προσαρμογή για δημογραφικές και σχετιζόμενες με τον HIV συμμεταβλητές, οι θετικοί σε THC ασθενείς είχαν σημαντικά υψηλότερο αριθμό CD4+ και CD8+ από τους αντίστοιχους αρνητικούς σε THC.

Συμπέρασμα: Αυτά τα αποτελέσματα επεκτείνουν τα προηγούμενα ευρήματα ανοσίας που σχετίζονται με τον HIV σε μια υποεκπροσωπούμενη ομάδα και υποδηλώνουν ότι η χρήση THC δεν μειώνει τη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος όπως μετράται με τον αριθμό των CD. Απαιτείται περαιτέρω έρευνα σχετικά με τις συνολικές επιδράσεις της THC στην ανοσολογική λειτουργία σε HIV θετικούς ασθενείς”.

Κάνναβη, καρκίνος και ανοσοποιητικό σύστημα

Ο καρκίνος θα επηρεάσει έναν στους δύο από εμάς κάποια στιγμή στη ζωή μας. Δεν υπάρχει κάποιος στέρεος και γρήγορος κανόνας για το γιατί εμφανίζεται, αλλά οι περισσότεροι καρκίνοι μοιράζονται τον ίδιο μηχανισμό.

Το ανοσοποιητικό μας σύστημα είναι προετοιμασμένο να εντοπίσει τα εκτός ελέγχου κύτταρα και, μέσω μηχανισμών όπως η απόπτωση, να εξαλείψει ότι μπορεί να γίνει όγκος. Δυστυχώς, τα καρκινικά κύτταρα μπορούν να ξεγελάσουν το ανοσοποιητικό μας σύστημα βάζοντας το να λειτουργήσει υπέρ τους.

Η Esther Martinez, μια ερευνήτρια κανναβινοειδών στο Complutense University της Μαδρίτης, περιγράφει ένα είδος διασταύρωσης μεταξύ των καρκινικών κυττάρων και του ανοσοποιητικού συστήματος. “Όταν ο όγκος μιλάει με κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, αντιστρέφει το σήμα”, είπε στο Project CBD. “Λοιπόν, είναι σαν λέει, ‘Είμαι εδώ, και τώρα θέλω να δουλέψεις για μένα’”. Και αντί να γίνει επίθεση κατά του όγκου, δίνονται σήματα υπέρ της επιβίωσης, οπότε το ανοσοποιητικό σύστημα γύρω από τον καρκίνο περνάει από μια αλλαγή. Οι όγκοι έχουν την ικανότητα να κλείνουν το ανοσοποιητικό σύστημα.

Με το ανοσοποιητικό σύστημα άοπλο, τα καρκινικά κύτταρα αναπτύσσονται ανεξέλεγκτα. Μέχρι πρόσφατα, τα μόνα εγκεκριμένα αντικαρκινικά όπλα ήταν θεραπείες όπως η χημειοθεραπεία, που καταστρέφουν όχι μόνο τα καρκινικά κύτταρα, αλλά και τα ταχέως αναπτυσσόμενα, υγιή κύτταρα.

Δεν αποτελεί έκπληξη, λοιπόν, για τον τεράστιο ενθουσιασμό που βρίσκεται γύρω από τις αντικαρκινικές ιδιότητες του φυτού κάνναβης, ιδιαίτερα της THC και της CBD. Στην πραγματικότητα, ήταν οι συνάδελφοι της Esther στο Complutense University, οι Manuel Guzman και Cristina Sanchez, που άνοιξαν το δρόμο στη διερεύνηση των καρκινοκτόνων επιδράσεων των κανναβινοειδών[15], κυρίως, αλλά όχι αποκλειστικά μέσω της απόπτωσης⁽⁹⁾.

[15] M Guzmán, MJ Duarte, C Blázquez, J Ravina, MC Rosa, I Galve-Roperh, C Sánchez, G Velasco, L González-Feria “A pilot clinical study of Δ9-tetrahydrocannabinol in patients with recurrent glioblastoma multiforme” (Μια πιλοτική κλινική μελέτη της Δ9-τετραϋδροκανναβινόλης σε ασθενείς με υποτροπιάζον πολύμορφο γλοιοβλάστωμα) Br J Cancer. 2006 Jul 17;95(2):197–203.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2360617/

Περίληψη

“Η Δ9-τετραϋδροκανναβινόλη (THC) και άλλα κανναβινοειδή αναστέλλουν την ανάπτυξη του όγκου και την αγγειογένεση σε ζωικά μοντέλα, επομένως έχει προταθεί η πιθανή εφαρμογή τους ως αντικαρκινικά φάρμακα. Ωστόσο, η αντικαρκινική δράση των κανναβινοειδών δεν έχει ποτέ δοκιμαστεί σε ανθρώπους. Εδώ αναφέρουμε την πρώτη κλινική μελέτη που στοχεύει στην αξιολόγηση της κανναβινοειδούς αντικαρκινικής δράσης, συγκεκριμένα μιας πιλοτικής δοκιμής φάσης Ι στην οποία εννέα ασθενείς με υποτροπιάζον πολύμορφο γλοιοβλάστωμα χορηγήθηκαν ενδοογκικά THC. Οι ασθενείς είχαν προηγουμένως αποτύχει στην καθιερωμένη θεραπεία (χειρουργική επέμβαση και ακτινοθεραπεία) και είχαν σαφείς ενδείξεις εξέλιξης του όγκου. Το πρωταρχικό τελικό σημείο της μελέτης ήταν ο προσδιορισμός της ασφάλειας της ενδοκρανιακής χορήγησης THC. Αξιολογήσαμε επίσης τη δράση της THC στη διάρκεια επιβίωσης και σε διάφορες παραμέτρους καρκινικών κυττάρων. Αξιολογήθηκε ένα σχήμα κλιμάκωσης της δόσης για χορήγηση THC. Η παράδοση κανναβινοειδών ήταν ασφαλής και μπορούσε να επιτευχθεί χωρίς εμφανείς ψυχοδραστικές επιδράσεις. Η διάμεση επιβίωση της κοόρτης από την αρχή της χορήγησης κανναβινοειδών ήταν 24 εβδομάδες (95% διάστημα εμπιστοσύνης: 15–33). Η Δ9-τετραϋδροκανναβινόλη ανέστειλε τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων όγκου in vitro και μείωσε την ανοσοχρώση των κυττάρων όγκου Ki67 όταν χορηγήθηκε σε δύο ασθενείς. Το δίκαιο προφίλ ασφάλειας της THC, μαζί με την πιθανή αντιπολλαπλασιαστική δράση της σε καρκινικά κύτταρα που αναφέρονται εδώ και σε άλλες μελέτες, μπορεί να θέσει τη βάση για μελλοντικές δοκιμές που στοχεύουν στην αξιολόγηση της πιθανής αντικαρκινικής δραστηριότητας των κανναβινοειδών”.

Ωστόσο, πολύ λίγα είναι γνωστά για τη σχέση μεταξύ του ανοσοποιητικού συστήματος και των κανναβινοειδών σε αυτή τη διαδικασία. Ένας λόγος είναι ότι σε πολλές προκλινικές δοκιμές, ανθρώπινοι όγκοι μεταμοσχευμένοι σε ανοσοκατασταλμένους ποντικούς χρησιμοποιούνται για να αποφευχθεί η απόρριψη από τους ξενιστές τρωκτικά τους.

Υπάρχουν ορισμένες μελέτες που χρησιμοποιούν ποντίκια ικανά για το ανοσοποιητικό, όπως η έκθεση του Dr. Wai Liu του 2014, η οποία εξέτασε τις επιδράσεις της THC και της CBD στους όγκους του εγκεφάλου όταν συνδυάζονται με ακτινοθεραπεία. Όχι μόνο οι όγκοι μειώθηκαν σημαντικά, αλλά ελάχιστη αν και καθόλου καταστολή του ανοσοποιητικού ήταν μάρτυρες στη μελέτη, σύμφωνα με τον Dr. Liu, ερευνητή και επιστήμονα κανναβινοειδών με έδρα το Λονδίνο⁽¹⁰⁾.

Αυτά είναι ευπρόσδεκτα νέα, καθώς τα κανναβινοειδή μπορούν επίσης να προκαλέσουν απόπτωση στα λεμφοκύτταρα, δυνητικά καταστέλλοντας το ανοσοποιητικό σύστημα. Η ικανότητα των κανναβινοειδών να καταστέλλουν αλλά και να ενισχύουν την ανοσολογική λειτουργία προσδίδει αξιοπιστία στην ιδέα ότι το ενδοκανναβινοειδές σύστημα εμπλέκεται στην ανοσοτροποποίηση, όπως είπε ο Dr. Liu στο Project CBD: “Υποπτεύομαι ότι τα κανναβινοειδή έχουν μια διπλή επίδραση 1) άμεσης θανάτωσης και 2) ενίσχυση της ανοσίας καταστέλλοντας εκείνα τα κύτταρα του ανοσοποιητικού που χρησιμεύουν για να συγκρατήσουν τα κύτταρα που θανατώνουν το ανοσοποιητικό”.

Ανοσοθεραπεία για τον καρκίνο

Η αβεβαιότητα σχετικά με την αλληλεπίδραση μεταξύ των κανναβινοειδών και του ανοσοποιητικού συστήματος εγείρει αμφιβολίες σχετικά με την ιατρική χρήση της κάνναβης κατά τη διάρκεια της ανοσοθεραπείας. Καθώς ανακηρύσσεται ως η θαυματουργή θεραπεία του καρκίνου του μέλλοντος, η ανοσοθεραπεία εκπαιδεύει εκ νέου τα λευκά αιμοσφαίρια να ανιχνεύουν και να σκοτώνουν τον καρκίνο στο σώμα. Μέχρι στιγμής, ωστόσο, έχει γίνει μόνο μία μελέτη[16] που εξέταζε πώς τα κανναβινοειδή μπορεί να επηρεάσουν αυτή τη διαδικασία, και τα αποτελέσματα ήταν προβληματικά.

[16] Tarek Taha, David Meiri, Samira Talhamy, Mira Wollner, Avivit Peer, Gil Bar‐Sela “Cannabis Impacts Tumor Response Rate to Nivolumab in Patients with Advanced Malignancies” (Η κάνναβη επηρεάζει το ποσοστό ανταπόκρισης του όγκου στο Nivolumab σε ασθενείς με προχωρημένες κακοήθειες) Oncologist. 2019 Apr;24(4):549–554.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6459234/

Περίληψη

“Ιστορικό: Πρόσφατα έχει σημειωθεί σημαντική αύξηση στη χρήση της ανοσοθεραπείας και της κάνναβης, δύο μέθοδοι που έχουν ανοσοτροποποιητικές επιδράσεις και μπορεί να έχουν πιθανή αλληλεπίδραση. Αξιολογήσαμε την επίδραση της χρήσης κάνναβης κατά τη διάρκεια της θεραπείας ανοσοθεραπείας στο ποσοστό ανταπόκρισης (RR), στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) και στη συνολική επιβίωση (OS).

Θέματα, Υλικά και Μέθοδοι: Σε αυτήν την αναδρομική μελέτη παρατήρησης, συλλέχθηκαν δεδομένα από τα αρχεία ασθενών που έλαβαν θεραπεία με nivolumab τα έτη 2015–2016 στο νοσοκομείο μας και κάνναβη από έξι εταιρείες προμήθειας κάνναβης. Συμπεριλαμβάνονταν 140 ασθενείς (89 μόνο nivolumab, 51 nivolumab συν κάνναβη) με προχωρημένο μελάνωμα, μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα και διαυγές νεφρικό καρκίνωμα. Οι ομάδες ήταν ομοιογενείς ως προς τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου. Έγινε σύγκριση μεταξύ των δύο βραχιόνων.

Αποτελέσματα: Σε ένα πολυπαραγοντικό μοντέλο, η κάνναβη ήταν ο μόνος σημαντικός παράγοντας που μείωσε την RR στην ανοσοθεραπεία (37,5% RR στο nivolumab μόνο σε σύγκριση με 15,9% στην ομάδα nivolumab-κάνναβης (p = 0,016, αναλογία πιθανοτήτων = 3,13, 95% διάστημα εμπιστοσύνης 1,24– 8.1) Η χρήση κάνναβης δεν ήταν σημαντικός παράγοντας για το PFS ή το OS. Παράγοντες που επηρεάζουν το PFS και το OS ήταν το κάπνισμα (προσαρμοσμένη αναλογία κινδύνου [HR] = 2,41 και 2,41, αντίστοιχα (και εγκεφαλικές μεταστάσεις (προσαρμοσμένο HR = 2,04 και 2,83, αντίστοιχα). Η κατάσταση χαμηλής απόδοσης (προσαρμοσμένο HR = 2,83) επηρέασε μόνο το OS. Τα ποσοστά τετραϋδροκανναβινόλης και κανναβιδιόλης δεν επηρέασαν το RR σε καμία ομάδα (p = 0,393 και 0,116, αντίστοιχα).

Συμπέρασμα: Σε αυτήν την αναδρομική ανάλυση, η χρήση κάνναβης κατά τη διάρκεια της θεραπείας ανοσοθεραπείας μείωσε το RR, χωρίς να επηρεάσει το PFS ή το OS και χωρίς σχέση με τη σύνθεση της κάνναβης. Λαμβάνοντας υπόψη τους περιορισμούς της μελέτης, απαιτείται περαιτέρω προοπτική κλινική μελέτη για τη διερεύνηση πιθανής αλληλεπίδρασης.

Συνέπειες για την πρακτική: Αν και τα δεδομένα είναι αναδρομικά και δεν ανιχνεύθηκε σχέση με τη σύνθεση κάνναβης, αυτές οι πληροφορίες μπορεί να είναι κρίσιμες για τους χρήστες κάνναβης και υποδεικνύουν ότι απαιτείται προσοχή κατά την έναρξη της ανοσοθεραπείας”.

Αυτή η μελέτη διεξήχθη στο Rambam Medical Centre στη Χάιφα του Ισραήλ, οι ασθενείς που λάμβαναν κάνναβη παράλληλα με το φάρμακο ανοσοθεραπείας για τον καρκίνο Nivolumab ανταποκρίθηκαν 50% λιγότερο σε σύγκριση με εκείνους που υποβλήθηκαν μόνο σε ανοσοθεραπεία⁽¹¹⁾. Περιέργως, τα άτομα που έκαναν και ιατρική χρήση κάνναβης με υψηλή περιεκτικότητα σε THC ανταποκρίθηκαν καλύτερα στην ανοσοθεραπεία από ότι τα άτομα που κατανάλωναν κάνναβη με χαμηλή περιεκτικότητα σε THC. Δεν σημειώθηκε σημαντική αλλαγή στα συνολικά ποσοστά επιβίωσης για τους ασθενείς.

Υπάρχουν επίσης ανεκδοτικές αναφορές από καρκινοπαθείς στην Καλιφόρνια που υποστηρίζουν ότι ωφελήθηκαν συνδυάζοντας την ανοσοθεραπεία με ένα σχήμα χαμηλής δόσης, πλούσιο σε CBD έλαιο κάνναβης υπό την επίβλεψη γιατρού. Επιπλέον, ένας μικρός αλλά αυξανόμενος όγκος προκλινικών δεδομένων υποδηλώνει ότι ο συνδυασμός CBD και THC με συμβατική χημειοθεραπεία και ακτινοβολία θα μπορούσε να έχει ισχυρή συνεργατική δράση ως αντικαρκινική θεραπεία. Αλλά αυτά τα ευρήματα δεν έχουν αντιγραφεί σε μελέτες με δοκιμές σε ανθρώπους.

Η κάνναβη είναι ανοσοκατασταλτική όταν υπάρχει υπεράνοση απόκριση, αλλά κατά τα άλλα ρυθμίζει και διορθώνει το ανοσοποιητικό σύστημα, φέρνοντας ισορροπία στον οργανισμό.

Παρά την έλλειψη σαφήνειας σχετικά με τα κανναβινοειδή και την ανοσοθεραπεία, η υπεροχή των επιστημονικών δεδομένων υποδηλώνει ότι είναι καιρός να εγκαταλείψουμε την απαρχαιωμένη και παραπλανητική ετικέτα της ανοσοκαταστολής και να υιοθετήσουμε την ιδέα ότι τα κανναβινοειδή είναι αμφίδρομοι ανοσοτροποποιητές. Αυτό έχει δει στο ιατρείο του ο Dr. Mariano Garcia de Palau, Ισπανός κλινικός ιατρός κάνναβης και μέλος του Spanish Medical Cannabis Observatory[17].

[17] “Spanish Medical Cannabis Observatory” (Ισπανικό Ιατρικό Παρατηρητήριο Κάνναβης) https://www.oedcm.com/

“Πιστεύω ότι [η κάνναβη] είναι ανοσοκατασταλτική όταν υπάρχει υπεράνοση απόκριση”, λέει ο Dr. Garcia de Palau, “αλλά διαφορετικά ρυθμίζει και διορθώνει το ανοσοποιητικό σύστημα. Στην πραγματικότητα, θα μπορούσατε να πείτε ότι λειτουργεί όπως το ενδοκανναβινοειδές σύστημα, φέρνοντας ισορροπία στον οργανισμό”.

Τι σημαίνει αυτό πρακτικά εάν χρησιμοποιείς τακτικά κάνναβη, έχεις μειωμένο ανοσοποιητικό σύστημα ή ξεκινάς ανοσοθεραπεία; Όπου είναι δυνατόν, συμβουλέψου τον γιατρό σου. Στο μεταξύ, μπορούμε μόνο να ελπίζουμε ότι περισσότερη έρευνα θα ρίξει φως στη σύνθετη σχέση μεταξύ του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος, της ανοσολογικής μας απόκρισης και των ενώσεων στο φυτό της κάνναβης.

Βιβλιογραφικές αναφορές

(1). Caroline Turcotte, Marie-Renée Blanchet, Michel Laviolette, Nicolas Flamand “The CB2 receptor and its role as a regulator of inflammation” (Ο υποδοχέας CB2 και ο ρόλος του ως ρυθμιστής της φλεγμονής) Cell Mol Life Sci. 2016;73(23):4449–4470.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5075023/

Περίληψη

“Ο υποδοχέας CB2 είναι ο περιφερειακός υποδοχέας για τα κανναβινοειδή. Εκφράζεται κυρίως σε ιστούς του ανοσοποιητικού, υπογραμμίζοντας την πιθανότητα το ενδοκανναβινοειδές σύστημα να έχει ανοσοτροποποιητικό ρόλο. Από αυτή την άποψη, ο υποδοχέας CB2 αποδείχθηκε ότι ρυθμίζει τις λειτουργίες των ανοσοκυττάρων, τόσο σε κυτταρίνη όσο και σε ζωικά μοντέλα φλεγμονωδών ασθενειών. Από αυτή την άποψη, πολυάριθμες μελέτες έχουν αναφέρει ότι τα ποντίκια που δεν έχουν τον υποδοχέα CB2 έχουν επιδεινωμένο φλεγμονώδες φαινότυπο. Αυτό υποδηλώνει ότι οι θεραπευτικές στρατηγικές που στοχεύουν στη ρύθμιση της σηματοδότησης CB2 θα μπορούσαν να είναι πολλά υποσχόμενες για τη θεραπεία διαφόρων φλεγμονωδών καταστάσεων. Εδώ, εξετάζουμε τη φαρμακολογία του υποδοχέα CB2, το πρότυπο έκφρασής του και τις οδούς σηματοδότησης που προκαλούνται από την ενεργοποίησή του. Στη συνέχεια εξετάζουμε τη ρύθμιση των λειτουργιών του ανοσοποιητικού κυττάρου από τον υποδοχέα CB2 και τα στοιχεία που λαμβάνονται από πρωτογενή ανθρώπινα κύτταρα, απαθανατισμένες κυτταρικές σειρές και ζωικά μοντέλα φλεγμονής. Τέλος, συζητάμε τις πιθανές θεραπείες που στοχεύουν τον υποδοχέα CB2 και τα ερωτήματα που απομένουν να αντιμετωπιστούν για να καθοριστεί εάν αυτός ο υποδοχέας θα μπορούσε να είναι ένας πιθανός στόχος για τη θεραπεία της φλεγμονώδους νόσου”.

(2). Rupal Pandey, Khalida Mousawy, Mitzi Nagarkatti, Prakash Nagarkatti “Endocannabinoids and immune regulation” (Ενδοκανναβινοειδή και ανοσολογική ρύθμιση) Pharmacol Res. 2009 Aug;60(2):85–92.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3044336/

Περίληψη

“Η φαρμακολογία κανναβινοειδών έχει κάνει σημαντικές προόδους τα τελευταία χρόνια μετά την ανακάλυψη των κανναβινοειδών υποδοχεών. Αυτές οι ανακαλύψεις έχουν προσθέσει στην κατανόησή μας για την εξωγενή και ενδογενή σηματοδότηση κανναβινοειδών μαζί με την εξερεύνηση των διαφόρων οδών της βιοσύνθεσής τους, της μοριακής δομής, της αδρανοποίησης και της ανατομικής κατανομής των υποδοχέων τους σε όλο το σώμα. Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα εμπλέκεται στην ανοσορύθμιση και τη νευροπροστασία. Σε αυτό το άρθρο, εξετάσαμε τους πιθανούς μηχανισμούς ρύθμισης της ανοσολογικής απόκρισης από τα ενδοκανναβινοειδή που περιλαμβάνουν τη ρύθμιση της ανοσολογικής απόκρισης σε διαφορετικούς τύπους κυττάρων, την επίδραση στο δίκτυο κυτοκινών, την επαγωγή απόπτωσης στα κύτταρα του ανοσοποιητικού και τη μείωση της έμφυτης και προσαρμοστικής ανοσοαπόκρισης. Μελέτες από το εργαστήριό μας έχουν προτείνει ότι η χορήγηση ενδοκανναβινοειδών ή η χρήση αναστολέων ενζύμων που διασπούν τα ενδοκανναβινοειδή, οδηγεί σε ανοσοκαταστολή και ανάκαμψη από ανοσοποιητικό τραυματισμό σε όργανα όπως το ήπαρ. Έτσι, ο χειρισμός των ενδοκανναβινοειδών in vivo μπορεί να αποτελέσει μια νέα μέθοδο θεραπείας κατά των φλεγμονωδών διαταραχών”.

(3). Francieli Vuolo, Fabricia Petronilho, Beatriz Sonai, Cristiane Ritter, Jaime EC Hallak, Antonio Waldo Zuardi, José A Crippa, Felipe Dal-Pizzol “Evaluation of Serum Cytokines Levels and the Role of Cannabidiol Treatment in Animal Model of Asthma” (Αξιολόγηση των επιπέδων κυτοκινών ορού και ο ρόλος της θεραπείας με κανναβιδιόλη σε ζωικό μοντέλο άσθματος) Mediators Inflamm. 2015;2015:538670.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4458548/

Περίληψη

“Το άσθμα αντιπροσωπεύει ένα πρόβλημα δημόσιας υγείας και παραδοσιακά ταξινομείται ως ατοπική νόσος, όπου το αλλεργιογόνο μπορεί να προκαλέσει κλινική φλεγμονή των αεραγωγών, βρογχική υπερανταπόκριση και αναστρέψιμη απόφραξη των αεραγωγών. Μελέτες έχουν δείξει την παρουσία Τ-βοηθών 2 λεμφοκυττάρων στον πνεύμονα ασθενών με άσθμα. Αυτά τα κύτταρα εμπλέκονται στην παραγωγή κυτοκίνης που ρυθμίζει τη σύνθεση ανοσοσφαιρίνης. Αναγνωρίζοντας ότι η αλληλεπίδραση των Τ κυττάρων με αντιγόνα/αλλεργιογόνα είναι το κλειδί για την ανάπτυξη φλεγμονωδών ασθενειών, ο στόχος αυτής της μελέτης είναι να αξιολογήσει το αντιφλεγμονώδες δυναμικό της κανναβιδιόλης (CBD) σε αυτό το περιβάλλον. Το άσθμα προκλήθηκε σε αρουραίους Wistar ηλικίας 8 εβδομάδων με ωοαλβουμίνη (OVA). Τις τελευταίες 2 ημέρες της πρόκλησης OVA, τα ζώα έλαβαν CBD (5mg/kg, ενδοπεριτοναϊκώς) και θανατώθηκαν 24 ώρες μετά. Τα επίπεδα των IL-4, IL-5, IL-13, IL-6, IL-10 και TNF-α προσδιορίστηκαν στον ορό. Η θεραπεία με CBD μπόρεσε να μειώσει τα επίπεδα ορού όλων των κυτοκινών που αναλύθηκαν εκτός από τα επίπεδα IL-10. Η CBD φαίνεται να είναι ένα πιθανό νέο φάρμακο για τη ρύθμιση της φλεγμονώδους απόκρισης στο άσθμα”.

(4). (όπ) “The Profile of Immune Modulation by Cannabidiol (CBD) Involves Deregulation of Nuclear Factor of Activated T Cells (NFAT)” (Το προφίλ της ανοσολογικής διαμόρφωσης από την κανναβιδιόλη (CBD) περιλαμβάνει την απορρύθμιση του πυρηνικού παράγοντα των ενεργοποιημένων κυττάρων Τ (NFAT))

(5). Michael D Roth, Donald P Tashkin, Katherine M Whittaker, Ruth Choi, Gayle Cocita Baldwin “Tetrahydrocannabinol suppresses immune function and enhances HIV replication in the huPBL-SCID mouse” (Η τετραϋδροκανναβινόλη καταστέλλει τη λειτουργία του ανοσοποιητικού και ενισχύει την αναπαραγωγή του HIV στο ποντίκι huPBL-SCID) Life Sci. 2005 Aug 19;77(14):1711-22.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15964028/

Περίληψη

“Επιδημιολογικές μελέτες προσδιορίζουν τη κάνναβη ως δυνητικό συμπαράγοντα στην ανάπτυξη και εξέλιξη της λοίμωξης HIV. Για να αξιολογήσουμε αυτήν την αλληλεπίδραση χρησιμοποιήσαμε ένα υβριδικό μοντέλο στο οποίο τα ανθρώπινα λευκοκύτταρα περιφερικού αίματος (PBL) εμφυτεύτηκαν σε ποντίκια σοβαρής συνδυασμένης ανοσοανεπάρκειας (huPBL-SCID) και μολύνθηκαν με ένα κατασκεύασμα αναφοράς HIV παρουσία ή απουσία έκθεσης σε τετραϋδροκανναβινόλη (THC). Η χορήγηση μόνο THC, απουσία HIV, μείωσε τον αριθμό των CD4 και την αναλογία CD4:CD8. Η συγχορήγηση THC και HIV δεν μείωσε περαιτέρω τους αριθμούς των CD4, αλλά αύξησε σημαντικά το ποσοστό των μολυσμένων με HIV PBL σε σύγκριση με ζώα που έλαβαν αλατούχο διάλυμα (17+/-4,6% έναντι 7+/-1,4%). Η ποσοτική PCR επιβεβαίωσε μια 50πλάσια αύξηση στο συστημικό ιικό φορτίο σε ζώα που έλαβαν THC. Οι υποδοχείς χημειοκίνης CCR5 και CXCR4 λειτουργούν ως συνυποδοχείς απαραίτητοι για τη μόλυνση από τον HIV. Χορήγηση THC για 5 ημέρες αύξησε το ποσοστό του PBL που εκφράζει το CCR5 και, σε μικρότερο βαθμό, το CXCR4. Αυτό το αποτέλεσμα χάθηκε μετά από 10 ημέρες χορήγησης THC, αλλά ο αριθμός των μολυσμένων με HIV κυττάρων είχε αυξηθεί σημαντικά μέχρι εκείνη τη στιγμή, υποδηλώνοντας έναν ρόλο για την πρώιμη ρύθμιση προς τα πάνω αυτών των συνυποδοχέων στην παθογόνο δράση της THC. Τέλος, η επίδραση της θεραπείας στον αριθμό των κυττάρων που παράγουν ανθρώπινη ιντερφερόνη γάμμα (IFN-γάμα) προσδιορίστηκε με το ELISPOT. Τόσο η λοίμωξη από THC όσο και η HIV λοίμωξη μείωσαν ανεξάρτητα τον αριθμό των κυττάρων που παράγουν IFN-γάμα και η συγχορήγηση παρήγαγε αθροιστικά αποτελέσματα. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η έκθεση σε THC in vivo μπορεί να καταστείλει την ανοσοποιητική λειτουργία, να αυξήσει την έκφραση των υποδοχέων HIV και να ενεργήσει ως συμπαράγοντας για να ενισχύσει σημαντικά την αναπαραγωγή του HIV”.

(6). (όπ) “Cannabinoid Administration Attenuates the Progression of Simian Immunodeficiency Virus” (Η χορήγηση κανναβινοειδών εξασθενεί την εξέλιξη του ιού της ανοσοανεπάρκειας του πιθήκου)

(7). (όπ) “Modulation of Gut-Specific Mechanisms by Chronic Δ9-Tetrahydrocannabinol Administration in Male Rhesus Macaques Infected with Simian Immunodeficiency Virus: A Systems Biology Analysis” (Διαμόρφωση ειδικών για το έντερο μηχανισμών με χρόνια χορήγηση Δ9-τετραϋδροκανναβινόλης σε αρσενικούς μακάκους Rhesus που έχουν μολυνθεί με τον ιό της ανοσοανεπάρκειας πιθήκου: Ανάλυση βιολογίας συστημάτων)

(8). (όπ) “Confirmed marijuana use and lymphocyte count in black people living with HIV” (Επιβεβαιωμένη χρήση κάνναβης και αριθμός λεμφοκυττάρων σε μαύρους που ζουν με HIV)

(9). (όπ) “A pilot clinical study of Δ9-tetrahydrocannabinol in patients with recurrent glioblastoma multiforme” (Μια πιλοτική κλινική μελέτη της Δ9-τετραϋδροκανναβινόλης σε ασθενείς με υποτροπιάζον πολύμορφο γλοιοβλάστωμα)

(10). Katherine A Scott, Angus G Dalgleish, Wai M Liu “The combination of cannabidiol and Δ9-tetrahydrocannabinol enhances the anticancer effects of radiation in an orthotopic murine glioma model” (Ο συνδυασμός κανναβιδιόλης και Δ9-τετραϋδροκανναβινόλης ενισχύει τις αντικαρκινικές επιδράσεις της ακτινοβολίας σε ένα μοντέλο ορθοτοπικού γλοιώματος ποντικού) Mol Cancer Ther. 2014 Dec;13(12):2955-67.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25398831/

Περίληψη

“Το υψηλού βαθμού γλοίωμα είναι ένας από τους πιο επιθετικούς καρκίνους στους ενήλικες ανθρώπους και τα ποσοστά μακροχρόνιας επιβίωσης είναι πολύ χαμηλά, καθώς οι τυπικές θεραπείες για το γλοίωμα παραμένουν σε μεγάλο βαθμό ανεπιτυχείς. Τα κανναβινοειδή έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλουν ειδικά την ανάπτυξη γλοιώματος καθώς και εξουδετερώνουν ογκογόνες διεργασίες όπως η αγγειογένεση. Σε μια προσπάθεια να βελτιώσουμε το αποτέλεσμα της θεραπείας, ερευνήσαμε την επίδραση της Δ(9)-τετραϋδροκανναβινόλης (THC) και της κανναβιδιόλης (CBD) τόσο μόνα τους όσο και σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία σε μια σειρά κυτταρικών σειρών γλοιώματος (T98G, U87MG και GL261). Τα κανναβινοειδή χρησιμοποιήθηκαν σε δύο μορφές, καθαρή (P) και ως βοτανική φαρμακευτική ουσία (BDS). Τα αποτελέσματα έδειξαν μια εξαρτώμενη από τη διάρκεια και τη δόση μείωση της βιωσιμότητας των κυττάρων με κάθε κανναβινοειδές και πρότειναν ότι το THC-BDS ήταν πιο αποτελεσματικό από το THC-P, ενώ, αντίθετα, το CBD-P ήταν πιο αποτελεσματικό από το CBD-BDS. Η ανάλυση διάμεσου αποτελέσματος αποκάλυψε ότι όλοι οι συνδυασμοί ήταν υπερπροσθετικοί [Δείκτης συνδυασμού 48 ωρών T98G (CI) σε FU50, 0,77-1,09]. Ομοίως, η προεπεξεργασία των κυττάρων με THC-P και CBD-P μαζί για 4 ώρες πριν από την ακτινοβόληση αύξησε την ραδιοευαισθησία τους σε σύγκριση με την προεπεξεργασία με οποιοδήποτε από τα κανναβινοειδή ξεχωριστά. Η αύξηση της ραδιοευαισθησίας συσχετίστηκε με αύξηση των δεικτών αυτοφαγίας και απόπτωσης. Αυτά τα in vitro αποτελέσματα ανακεφαλαιώθηκαν σε ένα ορθοτοπικό μοντέλο ποντικού για το γλοίωμα, το οποίο έδειξε δραματικές μειώσεις στους όγκους του όγκου όταν και τα δύο κανναβινοειδή χρησιμοποιήθηκαν με ακτινοβόληση (ημέρα 21: 5,5 ± 2,2 mm(3) έναντι 48,7 ± 24,9 mm(3) στην ομάδα ελέγχου, P < 0,01). Συνολικά, τα δεδομένα μας υπογραμμίζουν την πιθανότητα αυτά τα κανναβινοειδή να μπορούν να ενεργοποιήσουν τα κύτταρα γλοιώματος ώστε να ανταποκρίνονται καλύτερα στην ιονίζουσα ακτινοβολία και προτείνουν ένα πιθανό κλινικό όφελος για ασθενείς με γλοίωμα χρησιμοποιώντας αυτές τις δύο μεθόδους θεραπείας”.

(11). (όπ) “Cannabis Impacts Tumor Response Rate to Nivolumab in Patients with Advanced Malignancies” (Η κάνναβη επηρεάζει το ποσοστό ανταπόκρισης του όγκου στο Nivolumab σε ασθενείς με προχωρημένες κακοήθειες)