(Αναδημοσίευση με μετάφραση από: PROJECT CBD, “HOW CBD WORKS” https://www.projectcbd.org/science/how-cbd-works)
Μάθε πώς η CBD λειτουργεί με το ενδοκανναβινοειδές σύστημα του σώματος μας.
Η κανναβιδιόλη (CBD), ένα μη μεθυστικό συστατικό του φυτού της κάνναβης, έχει προκαλέσει σημαντικό ενδιαφέρον μεταξύ επιστημόνων και γιατρών τα τελευταία χρόνια, αλλά ο τρόπος με τον οποίο η CBD ασκεί την θεραπευτική της επίδραση σε μοριακό επίπεδο εξακολουθεί να εξετάζεται. Η κανναβιδιόλη είναι μια πλειοτροπική ουσία καθώς παράγει πολλά αποτελέσματα μέσω πολλαπλών μοριακών οδών. Η επιστημονική βιβλιογραφία έχει εντοπίσει περισσότερους από 65 μοριακούς στόχους της CBD[1].
[1] “WHAT IS CBD?” (Τι είναι η CBD;) https://www.projectcbd.org/about/what-cbd
Αν και η CBD έχει μικρή συγγένεια δέσμευσης για οποιονδήποτε από τους δύο κανναβινοειδείς υποδοχείς (CB1 και CB2), η κανναβιδιόλη ρυθμίζει αρκετούς μη κανναβινοειδείς υποδοχείς και διαύλους ιόντων. Η CBD δρα επίσης μέσω διαφόρων μονοπατιών ανεξάρτητων από υποδοχείς, για παράδειγμα, καθυστερώντας την “επαναπρόσληψη” ενδογενών νευροδιαβιβαστών (όπως το ανανδαμίδιο και η αδενοσίνη) και ενισχύοντας ή αναστέλλοντας την δεσμευτική δράση ορισμένων υποδοχέων που συνδέονται με την πρωτεΐνη G.
Ακολουθούν μερικοί από τους τρόπους με τους οποίους η CBD προσδίδει τα πολλαπλά θεραπευτικά της αποτελέσματα.
Υποδοχείς σεροτονίνης
Ο Jose Alexandre Crippa και οι συνάδελφοί του στο University of San Paulo στην Βραζιλία και στο King’s College στο Λονδίνο έχουν διεξαγάγει πρωτοποριακή έρευνα[2] για την CBD και τους νευρικούς συσχετισμούς του άγχους. Σε υψηλές συγκεντρώσεις, η CBD ενεργοποιεί απευθείας τον υποδοχέα σεροτονίνης 5-HT1A (υδροξυτρυπταμίνη), προσδίδοντας έτσι ένα αντι-αγχωτικό αποτέλεσμα. Αυτός ο συζευγμένος με G υποδοχέας πρωτεΐνης εμπλέκεται σε μια σειρά βιολογικών και νευρολογικών διεργασιών, συμπεριλαμβανομένων (αλλά δεν περιορίζονται σε) του άγχους, του εθισμού, της όρεξης, του ύπνου, της αντίληψης του πόνου, της ναυτίας και του εμέτου.
[2] Alexandre R de Mello Schier, Natalia P de Oliveira Ribeiro, Danielle S Coutinho, Sergio Machado, Oscar Arias-Carrión, Jose A Crippa, Antonio W Zuardi, Antonio E Nardi, Adriana C Silva “Antidepressant-like and anxiolytic-like effects of cannabidiol: a chemical compound of Cannabis sativa” (Αντικαταθλιπτικά και αγχολυτικά αποτελέσματα της κανναβιδιόλης: μια χημική ένωση του Cannabis sativa) CNS Neurol Disord Drug Targets. 2014;13(6):953-60.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24923339/
Περίληψη
“Το άγχος και η κατάθλιψη είναι παθολογίες που επηρεάζουν τον άνθρωπο σε πολλές πτυχές της ζωής, συμπεριλαμβανομένης της κοινωνικής ζωής, της παραγωγικότητας και της υγείας. Η κανναβιδιόλη (CBD) είναι ένα συστατικό μη ψυχομιμητικό του Cannabis sativa με μεγάλες ψυχιατρικές δυνατότητες, συμπεριλαμβανομένων των χρήσεων της ως μια ένωση που μοιάζει με αντικαταθλιπτικό και αγχολυτικό. Ο στόχος αυτής της μελέτης είναι η ανασκόπηση μελετών ζωικών μοντέλων που χρησιμοποιούν CBD ως αγχολυτική και παρόμοια με αντικαταθλιπτική ένωση. Μελέτες που αφορούσαν ζωικά μοντέλα, εκτελώντας μια ποικιλία πειραμάτων στις προαναφερθείσες διαταραχές, όπως το τεστ forced swimming test (FST), τον elevated plus maze (EPM) και το τεστ Vogel conflict test (VCT), υποδηλώνουν ότι η CBD εμφάνισε αντι-αγχωτικό και αντικαταθλιπτικό αποτελέσματα σε ζωικά μοντέλα. Πειράματα με CBD έδειξαν μη ενεργοποίηση των νευροϋποδοχέων CB1 και CB2. Οι περισσότερες από τις μελέτες έδειξαν μια καλή αλληλεπίδραση μεταξύ της CBD και του νευροϋποδοχέα 5-HT1A”.
Ο 5-HT1A είναι μέλος της οικογένειας των υποδοχέων 5-HT, οι οποίοι ενεργοποιούνται από τον νευροδιαβιβαστή σεροτονίνη. Οι υποδοχείς 5-ΗΤ, που βρίσκονται τόσο στο κεντρικό όσο και στο περιφερικό νευρικό σύστημα, ενεργοποιούν διάφορους ενδοκυτταρικούς καταρράκτες χημικών μηνυμάτων για να παράγουν είτε διεγερτική είτε ανασταλτική απόκριση, ανάλογα με το χημικό πλαίσιο του μηνύματος.
Το CBDA (κανναβιδιολικό οξύ), η ακατέργαστη, μη επεξεργασμένη (με θερμότητα) πρόδρομη ουσία της CBD που υπάρχει στο φυτό της κάνναβης, έχει επίσης ισχυρή συγγένεια με τον υποδοχέα 5-HT1A (ακόμη περισσότερο από την CBD). Οι προκλινικές μελέτες δείχνουν ότι το CBDA είναι ένα ισχυρό αντιεμετικό, ισχυρότερο είτε από την CBD είτε από την THC, που έχουν επίσης ιδιότητες κατά της ναυτίας.
Βανιλοειδείς υποδοχείς
Η CBD αλληλεπιδρά άμεσα με διάφορα κανάλια ιόντων για να προσφέρει ένα θεραπευτικό αποτέλεσμα. Η CBD, για παράδειγμα, συνδέεται με τους υποδοχείς TRPV1, οι οποίοι λειτουργούν επίσης ως δίαυλοι ιόντων. Ο TRPV1 είναι γνωστό ότι μεσολαβεί στην αντίληψη του πόνου, στην φλεγμονή και στην θερμοκρασία του σώματος.
Ο TRPV είναι η τεχνική συντομογραφία για την “υποοικογένεια V του καναλιού κατιόντων δυναμικού παροδικού υποδοχέα”. Ο TRPV1 είναι μία από τις πολλές δεκάδες παραλλαγές ή υποοικογένειες των υποδοχέων TRP (προφέρεται ως “trip”) που μεσολαβούν στις επιδράσεις ενός ευρέος φάσματος φαρμακευτικών βοτάνων.
Οι επιστήμονες αναφέρονται επίσης στον TRPV1 ως “βανιλοειδή υποδοχέα”, που πήρε το όνομά του από τον αρωματικό φασόλι της βανίλιας. Η βανίλια περιέχει ευγενόλη, ένα αιθέριο έλαιο, ένα τερπένιο που έχει αντισηπτικές και αναλγητικές ιδιότητες, βοηθά επίσης στην απόφραξη των αιμοφόρων αγγείων. Ιστορικά, η βανίλια έχει χρησιμοποιηθεί ως λαϊκή θεραπεία για τους πονοκεφάλους.
Η CBD συνδέεται με τον TRPV1, ο οποίος μπορεί να επηρεάσει την αντίληψη του πόνου.
Η καψαϊκίνη, η πικάντικη ένωση στις καυτερές πιπεριές τσίλι, ενεργοποιεί τον υποδοχέα TRPV1. Το ανανδαμίδιο, το ενδογενές κανναβινοειδές, είναι επίσης αγωνιστής του TRPV1.
GPR55 – Οι ορφανοί υποδοχείς
Ενώ η κανναβιδιόλη ενεργοποιεί άμεσα τον υποδοχέα σεροτονίνης 5-HT1A και πολλά κανάλια ιόντων TRPV, ορισμένες μελέτες δείχνουν ότι η CBD λειτουργεί ως ανταγωνιστής που μπλοκάρει ή απενεργοποιεί έναν άλλον υποδοχέα συζευγμένο με πρωτεΐνη G γνωστός ως GPR55.
Ο GPR55 έχει ονομαστεί “ορφανός υποδοχέας” επειδή οι επιστήμονες δεν είναι ακόμα σίγουροι αν ανήκει σε μια μεγαλύτερη οικογένεια υποδοχέων. Ο GPR55 εκφράζεται ευρέως στον εγκέφαλο, ιδιαίτερα στην παρεγκεφαλίδα. Συμμετέχει στην ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης και της οστικής πυκνότητας, μεταξύ άλλων φυσιολογικών διεργασιών.
Ο GPR55 προάγει την λειτουργία των οστεοκλαστικών κυττάρων, η οποία διευκολύνει την οστική επαναρρόφηση. Η υπερδραστήρια σηματοδότηση του υποδοχέα GPR55 σχετίζεται με την οστεοπόρωση.
Το GPR55, όταν ενεργοποιείται, προάγει επίσης τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων, σύμφωνα με μια μελέτη[3] του 2010 από ερευνητές της Chinese Academy of Sciences στην Σαγκάη. Αυτός ο υποδοχέας εκφράζεται σε διάφορους τύπους καρκίνου.
[3] G Hu, G Ren, Y Shi “The putative cannabinoid receptor GPR55 promotes cancer cell proliferation” (Ο εικαζόμενος ως κανναβινοειδής υποδοχέας GPR55 προάγει τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων) Oncogene. 2011 Jan 13;30(2):139-41.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21057532/
Περίληψη
“Τα κανναβινοειδή, τα ενεργά συστατικά της κάνναβης, έχουν δραματικές επιδράσεις σε διάφορα συστήματα οργάνων. Ασκούν τα αποτελέσματά τους μέσω δύο τύπων υποδοχέων: τους CB1, που βρίσκεται κυρίως στον εγκέφαλο και τους CB2, που βρίσκεται κυρίως στο ανοσοποιητικό σύστημα. Τα σπονδυλωτά παράγουν επίσης τις δικές τους ουσίες που μοιάζουν με κανναβινοειδή που ονομάζονται ενδοκανναβινοειδή, συμπεριλαμβανομένων του ανανδαμιδίου και της 2-αραχιδονοϋλογλυκερίνης. Είναι ενδιαφέρον ότι ορισμένες επιδράσεις των ενδοκανναβινοειδών δεν μπορούσαν να εξηγηθούν από τα σήματα είτε μέσω του CB1 είτε του CB2. Πρόσφατα, ο ορφανός συζευγμένος με πρωτεΐνη G υποδοχέας 55 (GPR55) προτάθηκε να είναι ένας άτυπος κανναβινοειδής υποδοχέας. Σε αυτό το τεύχος του Oncogene, δύο ομάδες απέδειξαν ότι ο GPR55 εκφράζεται σε διάφορους τύπους καρκίνου με τρόπο που σχετίζεται με την επιθετικότητα, υποδηλώνοντας έναν νέο βιοδείκτη καρκίνου και έναν πιθανό θεραπευτικό στόχο”.
Η CBD είναι ανταγωνιστής του GPR55, όπως αποκάλυψε[4] η επιστήμονας του University of Aberdeen, Ruth Ross, στο συνέδριο του 2010 της International Cannabinoid Research Society στο Λουντ της Σουηδίας. Μπλοκάροντας την σηματοδότηση GPR55, η CBD μπορεί να δράσει για να μειώσει τόσο την επαναρρόφηση των οστών όσο και τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων[5].
[4] Lauren S Whyte, Erik Ryberg, Natalie A Sims, Susan A Ridge, Ken Mackie, Peter J Greasley, Ruth A Ross, Michael J Rogers “The putative cannabinoid receptor GPR55 affects osteoclast function in vitro and bone mass in vivo” (Ο εικαζόμενος ως κανναβινοειδής υποδοχέας GPR55 επηρεάζει την λειτουργία των οστεοκλαστών in vitro και την οστική μάζα in vivo) Proc Natl Acad Sci USA. 2009 Sep 22;106(38):16511–16516.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2737440/
Περίληψη
“Ο GPR55 είναι ένας υποδοχέας συζευγμένος με πρωτεΐνη G που πρόσφατα αποδείχθηκε ότι ενεργοποιείται από ορισμένα κανναβινοειδή και από την λυσοφωσφατιδυλινοσιτόλη (LPI). Ωστόσο, ο φυσιολογικός ρόλος του GPR55 παραμένει άγνωστος. Λαμβάνοντας υπόψη το πρόσφατο εύρημα ότι οι κανναβινοειδείς υποδοχείς CB1 και CB2 επηρεάζουν τον μεταβολισμό των οστών, εξετάσαμε τον ρόλο του GPR55 στην βιολογία των οστών. Ο GPR55 εκφράστηκε σε οστεοκλάστες και οστεοβλάστες ανθρώπου και ποντικού. Η έκφραση ήταν υψηλότερη στους ανθρώπινους οστεοκλάστες από ότι στους προγονικούς μακροφάγους. Αν και οι αγωνιστές GPR55 O-1602 και LPI ανέστειλαν τον σχηματισμό οστεοκλαστών ποντικού in vitro, αυτοί οι συνδέτες διέγειραν την πόλωση και την απορρόφηση οστεοκλαστών ποντικού και ανθρώπου in vitro και προκάλεσαν ενεργοποίηση των Rho και ERK1/2. Αυτές οι διεγερτικές επιδράσεις στην λειτουργία των οστεοκλαστών εξασθενήθηκαν σε οστεοκλάστες που δημιουργήθηκαν από μακροφάγους GPR55-/- και από τον ανταγωνιστή GPR55, την κανναβιδιόλη (CBD). Επιπλέον, η θεραπεία ποντικών με αυτό το μη ψυχοδραστικό συστατικό της κάνναβης μείωσε σημαντικά την οστική απορρόφηση in vivo. Σε συμφωνία με την ικανότητα του GPR55 να καταστέλλει τον σχηματισμό οστεοκλαστών αλλά να διεγείρει την λειτουργία των οστεοκλαστών, η ιστομορφομετρική και μικροϋπολογιστική τομογραφική ανάλυση των μακριών οστών από αρσενικά ποντίκια GPR55−/− αποκάλυψε αυξημένο αριθμό μορφολογικά ανενεργών οστεοκλαστών αλλά σημαντική αύξηση στον όγκο και το πάχος του δοκιδωτού οστού και την παρουσία μη απορροφηθέντος χόνδρου. Αυτά τα δεδομένα αποκαλύπτουν έναν ρόλο του GPR55 στη φυσιολογία των οστών ρυθμίζοντας τον αριθμό και την λειτουργία των οστεοκλαστών. Επιπλέον, αυτή η μελέτη φέρνει επίσης στο φως μια επίδραση τόσο του ενδογενούς συνδέτη, LPI, στους οστεοκλάστες και του συστατικού της κάνναβης, CBD, στους οστεοκλάστες και την ανανέωση των οστών in vivo”.
[5] “CANCER” (Καρκίνος) https://www.projectcbd.org/hub/cancer
PPARS – Πυρηνικοί υποδοχείς
Η CBD ασκεί επίσης αντικαρκινική δράση ενεργοποιώντας τους PPARs [υποδοχείς που ενεργοποιούνται από τον πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος] που βρίσκονται στην επιφάνεια του πυρήνα του κυττάρου. Η ενεργοποίηση του υποδοχέα που είναι γνωστός ως PPAR-γάμα έχει αντι-πολλαπλασιαστική δράση καθώς και την ικανότητα να επάγει την υποχώρηση του όγκου στις κυτταρικές σειρές του ανθρώπινου καρκίνου του πνεύμονα. Η ενεργοποίηση του PPAR-γάμα αποικοδομεί την πλάκα αμυλοειδούς-βήτα, ένα βασικό μόριο που συνδέεται με την ανάπτυξη της Νόσου του Alzheimer. Αυτός είναι ένας από τους λόγους για τους οποίους η κανναβιδιόλη, ένας αγωνιστής PPAR-γάμα, μπορεί να είναι ένα χρήσιμο φάρμακο για τους ασθενείς με Νόσο του Alzheimer[6].
[6] “ALZHEIMER’S & DEMENTIA” (Νόσος του Alzheimer και Άνοια) https://www.projectcbd.org/hub/alzheimers
Οι υποδοχείς PPAR ρυθμίζουν επίσης γονίδια που εμπλέκονται στην ενεργειακή ομοιόσταση, την πρόσληψη λιπιδίων, την ευαισθησία στην ινσουλίνη και άλλες μεταβολικές λειτουργίες. Οι διαβητικοί, συνεπώς, μπορεί να ωφεληθούν από ένα θεραπευτικό σχήμα πλούσιο σε CBD[7].
[7] “CBD, PPARS & GENE EXPRESSION” (CBD, PPARS και έκφραση γονιδίων) https://www.projectcbd.org/science/cbd-ppars-gene-expression
Η CBD ως αναστολέας επαναπρόσληψης
Πώς η CBD, μια εξωγενής φυτική ένωση, μπαίνει μέσα σε ένα ανθρώπινο κύτταρο για να συνδεθεί με έναν πυρηνικό υποδοχέα; Πρώτα θα πρέπει να περάσει μέσα από την κυτταρική μεμβράνη χρησιμοποιώντας ως μεταφορέα μια πρωτεΐνη που δεσμεύει λιπαρά οξέα (fatty acid binding protein, FABP), η οποία συνοδεύει διάφορα μόρια λιπιδίων στο εσωτερικό του κυττάρου. Αυτά τα μόρια ενδοκυτταρικής μεταφοράς συνοδεύουν επίσης την τετραϋδροκανναβινόλη (THC), τα μόρια που μοιάζουν με την κάνναβη του ίδιου του εγκεφάλου, τα ενδοκανναβινοειδή όπως το ανανδαμίδιο και η 2AG, κατά μήκος της μεμβράνης σε διάφορους στόχους εντός του κυττάρου. Η CBD και η THC και οι δύο ρυθμίζουν τους υποδοχείς στην επιφάνεια του πυρήνα, οι οποίοι ρυθμίζουν την έκφραση γονιδίων και την μιτοχονδριακή δραστηριότητα.
Η CBD ασκεί επίσης αντικαρκινική δράση ενεργοποιώντας τα PPAR στην επιφάνεια του πυρήνα του κυττάρου.
Η κανναβιδιόλη, αποδεικνύεται ότι, έχει ισχυρή συγγένεια με τρία είδη FABP και η CBD ανταγωνίζεται τα ενδοκανναβινοειδή μας, τα οποία είναι λιπαρά οξέα, για τα ίδια μόρια μεταφοράς. Μόλις βρεθεί μέσα στο κύτταρο, το ανανδαμίδιο διασπάται από τα FAAH [υδρολάση αμιδίου λιπαρού οξέος], ένα μεταβολικό ένζυμο, ως μέρος του φυσικού μοριακού κύκλου ζωής του. Αλλά η CBD παρεμβαίνει σε αυτή τη διαδικασία μειώνοντας την πρόσβαση του ανανδαμιδίου στα μόρια μεταφοράς FABP και καθυστερώντας την διέλευση των ενδοκανναβινοειδών στο εσωτερικό του κυττάρου.
Σύμφωνα[8] με μια ομάδα επιστημόνων του Stony Brook University, η CBD λειτουργεί ως αναστολέας επαναπρόσληψης και διάσπασης ανανδαμιδίου, αυξάνοντας έτσι τα επίπεδα ενδοκανναβινοειδών στις συνάψεις του εγκεφάλου. Η ενίσχυση του τόνου των ενδοκανναβινοειδών μέσω της αναστολής της επαναπρόσληψης μπορεί να είναι ένας βασικός μηχανισμός με τον οποίο η CBD προσδίδει νευροπροστατευτικά αποτελέσματα έναντι των επιληπτικών κρίσεων, καθώς και πολλά άλλα οφέλη για την υγεία[9].
[8] Dale G Deutsch “A Personal Retrospective: Elevating Anandamide (AEA) by Targeting Fatty Acid Amide Hydrolase (FAAH) and the Fatty Acid Binding Proteins (FABPs)” (Μια προσωπική προοπτική: Αύξηση του ανανδαμιδίου (AEA) με στόχευση της υδρολάσης αμιδίου λιπαρών οξέων (FAAH) και των πρωτεϊνών σύνδεσης λιπαρών οξέων (FABPs)) Front Pharmacol. 2016;7:370.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5062061/
Περίληψη
“Αυτή η προοπτική προσαρμόστηκε από μια ομιλία για το Career Achievement Award που δόθηκε στο International Cannabinoid Research Society Symposium στην Μπουκοβίνα της Πολωνίας στις 27 Ιουνίου 2016. Ως βιοχημικός που εργάζομαι στις νευροεπιστήμες, πάντα με γοήτευε η απενεργοποίηση των νευροδιαβιβαστών. Το 1993 εντοπίσαμε μια ενζυμική δραστηριότητα που διασπά το ανανδαμίδιο (AEA). Ονομάσαμε το ένζυμο ανανδαμιδική αμιδάση, που τώρα ονομάζεται FAAH. Εμείς και άλλα εργαστήρια αναπτύξαμε αναστολείς FAAH που ήταν χρήσιμα αντιδραστήρια που αποδείχτηκαν επίσης ευεργετικά με φυσιολογικά αποτελέσματα και μέχρι πρόσφατα, νέες γενιές αναστολέων βρίσκονταν σε κλινικές δοκιμές. Σχεδόν όλοι οι νευροδιαβιβαστές είναι υδατοδιαλυτοί και ως εκ τούτου απαιτούν έναν διαμεμβρανικό μεταφορέα πρωτεΐνης για να τους περάσει μέσα από την λιπιδική μεμβράνη για αδρανοποίηση μέσα στο κύτταρο. Ωστόσο, χρησιμοποιώντας συστήματα μοντέλων, εμείς και άλλοι δείξαμε ότι αυτό δεν είναι απαραίτητο για το ανανδαμίδιο, ένα αφόρτιστο υδρόφοβο μόριο που διαχέεται εύκολα στην κυτταρική μεμβράνη. Είναι ενδιαφέρον ότι η πρόσληψή του καθοδηγείται από τη βαθμίδα συγκέντρωσης που προκύπτει από τη διάσπασή του κυρίως από τα FAAH που εντοπίζονται στο ενδοπλασματικό δίκτυο. Προσδιορίσαμε τα FABP ως ενδοκυτταρικούς φορείς που “διαλυτοποιούν” το ανανδαμίδιο, μεταφέροντας το ανανδαμίδιο στο FAAH. Οι ενώσεις που συνδέονται με τα FABP εμποδίζουν την διάσπαση του AEA, αυξάνοντας το επίπεδό του. Τα κανναβινοειδή (THC και CBD) ανακαλύφθηκε επίσης ότι δεσμεύουν τα FABPs και αυτός μπορεί να είναι ένας από τους μηχανισμούς με τους οποίους λειτουργεί η CBD στην παιδική επιληψία, αυξάνοντας τα επίπεδα ανανδαμιδίου. Η στόχευση των FABPs μπορεί να είναι πλεονεκτική αφού έχουν κάποια εξειδίκευση ιστού και δεν απαιτούν αντιδραστικούς αναστολείς υδρολάσης σερίνης, όπως και τα FAAH, με δυνατότητα για αντιδράσεις εκτός στόχου. Στο International Cannabis Research Society Symposium το 1992, ο Raphael Mechoulam αποκάλυψε ότι το εργαστήριό του απομόνωσε ένα ενδογενές μόριο λιπιδίου που συνδέεται με τον υποδοχέα CB1 (κανναβινοειδής υποδοχέας τύπου 1) και αυτό το έγγραφο έγινε ορόσημο που δημοσιεύθηκε τον Δεκέμβριο του ίδιου έτους και που περιγράφει το ανανδαμίδιο (AEA, Devane et al., 1992). Όπως ήταν αναμενόμενο, αυτή η ανακάλυψη έθεσε τα ζητήματα της σύνθεσης και της ανάλυσης του AEA”.
[9] Matthew W Elmes, Martin Kaczocha, William T Berger, KwanNok Leung, Brian P Ralph, Liqun Wang, Joseph M Sweeney, Jeremy T Miyauchi, Stella E Tsirka, Iwao Ojima, Dale G Deutsch “Fatty Acid-binding Proteins (FABPs) Are Intracellular Carriers for Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC) and Cannabidiol (CBD)” (Οι πρωτεΐνες που δεσμεύουν τα λιπαρά οξέα (FABPs) είναι ενδοκυτταρικοί φορείς για την Δ9-τετραϋδροκανναβινόλη (THC) και την κανναβιδιόλη (CBD)) J Biol Chem. 2015 Apr 3;290(14):8711–8721.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4423662/
Περίληψη
“Η Δ9-τετραϋδροκανναβινόλη (THC) και η κανναβιδιόλη (CBD) απαντώνται φυσικά στην κάνναβη και μπορούν να παρασκευαστούν με σύνθεση ή απομονωμένα σε συνδυασμό σε φαρμακευτικά προϊόντα όπως το Marinol ή το Sativex. Αν και είναι γνωστό ότι αυτές οι υδρόφοβες ενώσεις μπορούν να μεταφερθούν στο αίμα με λευκωματίνη ή λιποπρωτεΐνες, ο ενδοκυτταρικός φορέας δεν έχει ταυτοποιηθεί. Πρόσφατες αναφορές υποδηλώνουν ότι η CBD και η THC αυξάνουν τα επίπεδα του ενδοκανναβινοειδούς ανανδαμιδίου (AEA) όταν χορηγούνται σε ανθρώπους, υποδηλώνοντας ότι τα φυτοκανναβινοειδή στοχεύουν τις κυτταρικές πρωτεΐνες που εμπλέκονται στην κάθαρση των ενδοκανναβινοειδών. Οι πρωτεΐνες που δεσμεύουν λιπαρά οξέα (FABPs) είναι ενδοκυτταρικές πρωτεΐνες που μεσολαβούν στην μεταφορά του AEA στο καταβολικό ένζυμο υδρολάση αμιδίου λιπαρού οξέος (FAAH). Με υπολογιστική ανάλυση και προσδιορισμούς μετατόπισης συνδέτη, δείχνουμε ότι τουλάχιστον τρία ανθρώπινα FABP δεσμεύουν THC και CBD και αποδεικνύουμε ότι η THC και η CBD αναστέλλουν την κυτταρική πρόσληψη και τον καταβολισμό του AEA στοχεύοντας τα FABP. Επιπλέον, δείχνουμε ότι σε αντίθεση με το FAAH των τρωκτικών, η CBD δεν αναστέλλει τις ενζυμικές δράσεις του ανθρώπινου FAAH και επομένως η αναστολή FAAH δεν μπορεί να εξηγήσει την παρατηρούμενη αύξηση του κυκλοφορούντος AEA στους ανθρώπους μετά από κατανάλωση CBD. Χρησιμοποιώντας υπολογιστική μοριακή σύνδεση και μεταλλαξιογένεση κατευθυνόμενη από την θέση, εντοπίζουμε βασικά υπολείμματα εντός της ενεργού θέσης του FAAH που προσδίδουν την ειδική για το είδος ευαισθησία στην αναστολή από την CBD. Ο ανταγωνισμός για τα FABP μπορεί εν μέρει ή πλήρως να εξηγήσει τα αυξημένα επίπεδα ενδοκανναβινοειδών στην κυκλοφορία που αναφέρθηκαν μετά την κατανάλωση κανναβινοειδών. Αυτά τα δεδομένα ρίχνουν φως στον μηχανισμό δράσης της CBD στην ρύθμιση του ενδοκανναβινοειδούς τόνου in vivo και μπορεί να εξηγήσουν, εν μέρει, την αναφερόμενη αποτελεσματικότητά της έναντι της επιληψίας και άλλων νευρολογικών διαταραχών”.
Τα αντιφλεγμονώδη[10] και αντι-αγχωτικά[11] αποτελέσματα της CBD αποδίδονται εν μέρει στην αναστολή της επαναπρόσληψης αδενοσίνης. Καθυστερώντας την επαναπρόσληψη αυτού του νευροδιαβιβαστή, η CBD ενισχύει τα επίπεδα αδενοσίνης στον εγκέφαλο, η οποία ρυθμίζει την δραστηριότητα των υποδοχέων αδενοσίνης. Οι υποδοχείς αδενοσίνης A1A και A2A παίζουν σημαντικό ρόλο στην καρδιαγγειακή λειτουργία, ρυθμίζοντας την κατανάλωση οξυγόνου του μυοκαρδίου και την στεφανιαία ροή αίματος. Αυτοί οι υποδοχείς έχουν ευρείες αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις σε όλο το σώμα.
[10] “INFLAMMATION” (Φλεγμονή) https://www.projectcbd.org/hub/inflammation
[11] “ANXIETY” (Άγχος) https://www.projectcbd.org/hub/anxiety
Η CBD ως αλλοστερικός τροποποιητής
Η CBD λειτουργεί επίσης ως διαμορφωτής αλλοστερικών υποδοχέων, πράγμα που σημαίνει ότι μπορεί είτε να ενισχύσει είτε να αναστείλει τον τρόπο με τον οποίο ένας υποδοχέας μεταδίδει ένα σήμα αλλάζοντας το σχήμα του υποδοχέα.
Αυστραλοί επιστήμονες αναφέρουν ότι η CBD δρα ως “θετικός αλλοστερικός ρυθμιστής” του υποδοχέα GABA-A. Με άλλα λόγια, η CBD αλληλεπιδρά με τον υποδοχέα GABA-A με τρόπο που ενισχύει την συγγένεια δέσμευσης του υποδοχέα για τον κύριο ενδογενή αγωνιστή του, το γάμμα-αμινοβουτυρικό οξύ (GABA), το οποίο είναι ο κύριος ανασταλτικός νευροδιαβιβαστής στο κεντρικό νευρικό σύστημα των θηλαστικών. Οι καταπραϋντικές επιδράσεις του Valium και άλλων Benzos (βενζοδιαζεπίνες) προκαλούνται από την μετάδοση του υποδοχέα GABA. Η CBD μειώνει το άγχος αλλάζοντας το σχήμα του υποδοχέα GABA-A με τρόπο που ενισχύει τη φυσική ηρεμιστική επίδραση του GABA[12].
[12] T Bakas, P S van Nieuwenhuijzen, S O Devenish, I S McGregor, J C Arnold, M Chebib “The direct actions of cannabidiol and 2-arachidonoyl glycerol at GABA A receptors” (Οι άμεσες δράσεις της κανναβιδιόλης και της 2-αραχιδονυλικής γλυκερίνης στους υποδοχείς GABA A) Pharmacol Res. 2017 May;119:358-370.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28249817/
Περίληψη
“Η κανναβιδιόλη (CBD) είναι ένα κύριο μη μεθυστικό συστατικό της κάνναβης και έχει αντιεπιληπτικές, αγχολυτικές και αντι-υπεραλγητικές ιδιότητες. Ο μηχανισμός δράσης της CBD στην παραγωγή τέτοιων επιδράσεων παραμένει ασαφής. Παρά τις ενδείξεις ότι ορισμένα ενδογενή και συνθετικά κανναβινοειδή αλληλεπιδρούν με τους υποδοχείς GABAA, κανείς δεν έχει ακόμη ερευνήσει τις επιδράσεις της CBD. Εδώ χρησιμοποιήσαμε ηλεκτροφυσιολογία σφιγκτήρα τάσης δύο ηλεκτροδίων για να συγκρίνουμε τις δράσεις της CBD με εκείνες του κύριου κεντρικού ενδοκανναβινοειδούς, της 2-αραχιδονοϋλογλυκερόλης (2-AG) σε ανθρώπινους ανασυνδυασμένους υποδοχείς GABAA (συναπτικό α1-6βγ2 και εξωσυναπτικό α4β2δ) που εκφράζονται σε Xenopus oocytes. Η CBD και η 2-AG ήταν θετικοί αλλοστερικοί ρυθμιστές στους υποδοχείς α1-6βγ2, με χαμηλή μικρομοριακή ισχύ. Το μέγιστο επίπεδο ενίσχυσης που παρατηρήθηκε είτε με την CBD είτε με την 2-AG ήταν σε υποτύπους υποδοχέων GABAA που περιέχουν α2, με περίπου τετραπλάσια ενίσχυση του προκληθέντος ρεύματος GABA EC5, περισσότερο από διπλάσια από την ενίσχυση που παρατηρείται με άλλους συνδυασμούς υποδοχέων α-υπομονάδας. Περαιτέρω παρατηρήσαμε επιλεκτικότητα β-υπομονάδας, όπου η ρυθμιστική δραστηριότητα ήταν υψηλότερη σε β2/β3 έναντι των β1 υπομονάδων. Ο ομόλογος μεταλλαγμένος β2-υπομονάδας β2(V436T) μείωσε ουσιαστικά την αποτελεσματικότητα και των δύο ουσιών στο ένα τρίτο αυτής που λαμβάνεται με συνδυασμούς β2 υπομονάδων άγριου τύπου, αλλά χωρίς αλλαγή της ισχύος. Η ισχύς της CBD αυξήθηκε και η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε στους δυαδικούς υποδοχείς α1/α2β2, υποδεικνύοντας ότι τα αποτελέσματά της δεν περιλαμβάνουν την κλασική θέση βενζοδιαζεπίνης. Η διερεύνηση των εξωσυναπτικών υποδοχέων α4β2δ αποκάλυψε ότι και οι δύο ενώσεις ενίσχυσαν τα προκλητικά ρεύματα GABA EC5 σε συγκεντρώσεις που κυμαίνονται από 0,01-1μM. Συνολικά, αυτά τα αποτελέσματα αποκαλύπτουν έναν τρόπο δράσης της CBD σε ειδικά διαμορφωμένους υποδοχείς GABAA που μπορεί να σχετίζονται με τα αντισπασμωδικά και αγχολυτικά αποτελέσματα της ένωσης”.
Καναδοί επιστήμονες έχουν αναγνωρίσει την CBD ως έναν “αρνητικό αλλοστερικό ρυθμιστή” του κανναβινοειδούς υποδοχέα CB1[13], ο οποίος είναι συγκεντρωμένος στον εγκέφαλο και το κεντρικό νευρικό σύστημα. Ενώ η κανναβιδιόλη δεν συνδέεται απευθείας με τον υποδοχέα CB1 όπως η THC, η CBD αλληλεπιδρά αλλοστερικά με τον CB1 και αλλάζει το σχήμα του υποδοχέα με τρόπο που αποδυναμώνει την ικανότητα του CB1 να δεσμεύεται με την THC.
[13] R B Laprairie, A M Bagher, M E M Kelly, E M Denovan‐Wright “Cannabidiol is a negative allosteric modulator of the cannabinoid CB1 receptor” (Η κανναβιδιόλη είναι ένας αρνητικός αλλοστερικός ρυθμιστής του υποδοχέα κανναβινοειδούς CB1) Br J Pharmacol. 2015 Oct;172(20):4790–4805.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4621983/
Περίληψη
“Ιστορικό και σκοπός: Η κανναβιδιόλη έχει αναφερθεί ότι δρα ως ανταγωνιστής στους κανναβινοειδείς υποδοχείς CB1. Υποθέσαμε ότι η κανναβιδιόλη θα ανέστειλε την δραστηριότητα αγωνιστή κανναβινοειδών μέσω αρνητικής αλλοστερικής τροποποίησης των υποδοχέων CB1.
Πειραματική Προσέγγιση: Η εσωτερίκευση των υποδοχέων CB1, η στρατολόγηση αρεστίνης2 και η φωσφορυλίωση PLCβ3 και ERK1/2, ποσοτικοποιήθηκαν σε κύτταρα ΗΕΚ 293Α που εκφράζουν ετερόλογα τους υποδοχείς CB1 και στο κυτταρικό μοντέλο STHdh Q7/Q7 των ραβδωτών νευρώνων που εκφράζουν ενδογενώς τους υποδοχείς CB1. Τα κύτταρα υποβλήθηκαν σε επεξεργασία με 2-αραχιδονυλογλυκερόλη ή Δ9-τετραϋδροκανναβινόλη μόνα τους και σε συνδυασμό με διαφορετικές συγκεντρώσεις κανναβιδιόλης.
Βασικά Αποτελέσματα: Η κανναβιδιόλη μείωσε την αποτελεσματικότητα και την ισχύ της 2-αραχιδονυλογλυκερόλης και της Δ9-τετραϋδροκανναβινόλης στην εξαρτώμενη από PLCβ3 και ERK1/2 σηματοδότηση σε κύτταρα ετερόλογα (HEK 293A) ή ενδογενώς (STHdh Q7/Q7) που εκφράζουν CB1 υποδοχείς. Με τη μείωση της στρατολόγησης αρεστίνης2 στους υποδοχείς CB1, η θεραπεία με κανναβιδιόλη εμπόδισε την εσωτερίκευση αυτών των υποδοχέων. Η αλλοστερική δράση της κανναβιδιόλης εξαρτιόταν από τα πολικά υπολείμματα που υπήρχαν στις θέσεις 98 και 107 στο εξωκυτταρικό αμινοτελικό άκρο του υποδοχέα CB1.
Συμπεράσματα και Συνέπειες: Η κανναβιδιόλη συμπεριφέρθηκε ως μη ανταγωνιστικός αρνητικός αλλοστερικός ρυθμιστής των υποδοχέων CB1. Η αλλοστερική τροποποίηση, σε συνδυασμό με επιδράσεις που δεν προκαλούνται από υποδοχείς CB1, μπορεί να εξηγήσει τις in vivo επιδράσεις της κανναβιδιόλης. Οι αλλοστερικοί ρυθμιστές των υποδοχέων CB1 έχουν τη δυνατότητα να θεραπεύουν παθήσεις του ΚΝΣ και των περιφερικών διαταραχών αποφεύγοντας τις ανεπιθύμητες παρενέργειες που σχετίζονται με τον ορθοστερικό αγωνιστικό ή ανταγωνισμό αυτών των υποδοχέων”.
Ως αρνητικός αλλοστερικός ρυθμιστής του υποδοχέα CB1, η CBD μειώνει το ανώτατο όριο της ψυχοδραστικότητας της THC, γι’ αυτό και οι άνθρωποι δεν αισθάνονται τόση ευφορικότητα όταν χρησιμοποιούν κάνναβη πλούσια σε CBD[14] σε σύγκριση με όταν καταναλώνουν σκευάσματα που κυριαρχεί η παρουσία της THC. Ένα προϊόν πλούσιο σε CBD με λίγη THC μπορεί να προσφέρει θεραπευτικά οφέλη χωρίς να έχει ευφορικό ή δυσφορικό αποτέλεσμα.
[14] “IS CBD REALLY NON-PSYCHOACTIVE?” (Είναι όντως μη ψυχοδραστική η CBD;) https://www.projectcbd.org/science/cbd-really-non-psychoactive
Σχετικά άρθρα:
* “WHAT IS CBD?” (Τι είναι η CBD;) https://www.projectcbd.org/about/what-cbd
* “CBD & THE PSYCHEDELIC RECEPTOR” (Η CBD και ψυχεδελικός υποδοχέας) https://www.projectcbd.org/science/cbd-psychedelic-receptor
* “THE ENDOCANNABINOID SYSTEM” (Το Ενδοκανναβινοειδές Σύστημα) https://www.projectcbd.org/science/endocannabinoid-system
