(Αναδημοσίευση με μετάφραση από: Royal Queen Seeds, “Does Taking CBD Too Often Cause Tolerance?” https://www.royalqueenseeds.com/blog-does-taking-cbd-too-often-cause-tolerance-n1089 8 Jan 2019)
Όλοι γνωρίζουμε ότι η υπερβολική λήψη THC παράγει ανοχή, αλλά μπορεί να ειπωθεί το ίδιο και για την CBD; Η CBD διαθέτει ένα ευρύ φάσμα ιατρικών εφαρμογών και είναι σημαντικό να γνωρίζουμε εάν αυτές γίνονται λιγότερο αποτελεσματικές με την πάροδο του χρόνου. Για να το μάθουμε, θα διερευνήσουμε τα αποτελέσματα της CBD στους υποδοχείς CB1 και θα εξετάσουμε την σχετική έρευνα.
Αυτές τις μέρες, η CBD θεωρείται όλο και περισσότερο ως ένα θαυμάσιο φάρμακο[1] και έχει δείξει αποτελεσματικότητα στη θεραπεία της επιληψίας[2], στην ανακούφιση του άγχους[3], στη βελτίωση των συμπτωμάτων της αρθρίτιδας[4] και στη μείωση του κινδύνου από τον διαβήτη(1) [σημείωση: οι αριθμοί μέσα σε () παραπέμπουν στο τέλος του άρθρου σε σχετικές έρευνες, ενώ οι αριθμοί μέσα σε [] παραπέμπουν σε συνδέσμους στο τέλος της παραγράφου]. Είτε αν κάποιος την λαμβάνει σε βάμμα ή έλαιο, είτε την εισπνέει με έναν ατμοποιητή σε μορφή λουλουδιού, είτε κάνει λήψη με κατάποση σε μορφή χαπιού, η CBD είναι μια υπέροχη προσθήκη στο φαρμακευτικό οπλοστάσιο κάθε ατόμου για την επίτευξη της υγείας. Αλλά υπάρχει άραγε η δυνατότητα για την λήψη υπερβολικής ποσότητας CBD, δηλαδή γίνεται να καταναλώνουμε πάρα πολύ από αυτήν την ουσία; Μπορεί με την κατανάλωση αυτού του κανναβινοειδούς[5] να αναπτύξουμε ανοχή στα θετικά της αποτελέσματα;
[1] “CBD: The Lesser Known Cannabinoid” (CBD: Ένα λιγότερο γνωστό κανναβινοειδές) https://www.royalqueenseeds.com/blog-cbd-the-lesser-known-cannabinoid–n52
[2] “DEA Reschedules CBD Drug for Epilepsy” (Η DEA ανα-ταξινομεί ένα φάρμακο με CBD για επιληψία) https://www.webmd.com/epilepsy/news/20180928/dea-reschedules-cbd-drug-for-epilepsy
[3] “Can CBD oil help anxiety?” (Μπορεί το έλαιο CBD να βοηθήσει στο άγχος;) https://www.medicalnewstoday.com/articles/319622
[4] “Can CBD oil relieve arthritis pain?” (Μπορεί το έλαιο CBD να ανακουφίσει τον πόνο της αρθρίτιδας;) https://www.medicalnewstoday.com/articles/319796
[5] “What are Cannabinoids and why are they important?” (Τι είναι τα κανναβινοειδή και γιατί είναι σημαντικά;) https://www.royalqueenseeds.com/content/198-what-are-cannabinoids-and-why-are-they-important
Για να απαντήσουμε σε αυτές τις ερωτήσεις, θα ξεκινήσουμε με μια σύντομη επισκόπηση του σχηματισμού της ανοχής.
Τι είναι η ανοχή;
Η ανοχή είναι η διαδικασία με την οποία κάποιος πρέπει να αυξήσει τη χρήση μια ουσίας για να έχει τα ίδια αποτελέσματα που είχε πριν με την ίδια δόση (ή λαμβάνοντας την ίδια δόση έχει λιγότερα/μικρότερα αποτελέσματα από αυτά που είχε). Η ανοχή διαφέρει από τον εθισμό ή την εξάρτηση, καθώς αυτά είναι η καταναγκαστική χρήση μιας ουσίας ή η ανάγκη του να συνεχίσει κάποιος να παίρνει μια ουσία για να αισθάνεται “φυσιολογικός”. Η ανοχή μπορεί να σχηματιστεί μέσω πολλαπλών μηχανισμών: όπως του κυτταρικού μηχανισμού, όπου το κύτταρο γίνεται όλο και λιγότερο ανταποκρινόμενο στην ουσία, όπως του μεταβολικού μηχανισμού, όπου λιγότερη από την ουσία φτάνει στο σημείο αλληλεπίδρασης και όπως του συμπεριφορικού μηχανισμού, όπου ο χρήστης εξοικειώνεται (δεν τον επηρεάζουν τόσο πολύ) με τα αποτελέσματα της ουσίας.
Ας δούμε πρώτα την THC
Όπως βεβαιώνουν οι καπνιστές της κάνναβης, η τακτική χρήση της THC δημιουργεί ανοχή, οι καπνιστές θα βρεθούν αρκετές φορές να φτάνουν να καταναλώνουν περισσότερο από ότι οι νέοι χρήστες. Περαιτέρω, η ανοχή αναπτύσσεται άνισα και ποικίλλει ανάλογα με την ατομική φυσιολογία. Ως εκ τούτου, η πλήρης εμπειρία κάποιου στο να έχει ευφορικότητα θα είναι διαφορετική όσο περισσότερο καπνίζει. Πολλοί τακτικοί χρήστες κάνουν τα λεγόμενα “T-break” (διαλείμματα κατανάλωσης THC) ή αλλάζουν τις ποικιλίες κάνναβης που καταναλώνουν για να διαφοροποιήσουν την ανοχή τους μετά από βαριά χρήση.
Η ανοχή στην THC[6] συμβαίνει κυρίως μέσω των κυττάρων. Η THC λειτουργεί δεσμεύοντας τους υποδοχείς CB1 στον εγκέφαλο. Όταν αυτό συμβαίνει επανειλημμένα, τα κύτταρα προσπαθούν να αντιστρέψουν αυτό το αποτέλεσμα/ενέργεια και να διατηρήσουν τη φυσιολογική δραστηριότητα των CB1. Αυτό το επιτυγχάνουν μέσω δύο κύριων μεθόδων: η πρώτη ονομάζεται απευαισθητοποίηση, όπου οι υποδοχείς CB1 αρχίζουν να συνδέονται λιγότερο εύκολα με τα κανναβινοειδή. Η δεύτερη μέθοδος ονομάζεται εσωτερίκευση και είναι η διαδικασία με την οποία οι υποδοχείς CB1 τραβιούνται από την επιφάνεια του κυττάρου προς το εσωτερικό του. Σε αντίθεση με τους απευαισθητοποιημένους υποδοχείς, οι οποίοι εξακολουθούν να μπορούν να ενεργοποιηθούν από την THC, αν και σε μικρότερο βαθμό, οι εσωτερικευμένοι στο κύτταρο υποδοχείς καθίστανται εντελώς μη ανταποκρινόμενοι στην THC.
[6] “What is THC?” (Τι είναι η THC;) https://www.royalqueenseeds.com/blog-what-is-thc-n70
Η CBD, ωστόσο, είναι ένα διαφορετικό πράγμα. Σε αντίθεση με την THC, δεν προκαλεί ευφορικότητα, αλλά μπορεί να ενθαρρύνει ένα χαλαρό συναίσθημα. Η CBD είναι υπεύθυνη για πολλά από τα οφέλη για την υγεία μας που σχετίζονται με την κάνναβη. Έχει επίσης διαφορετικά αποτελέσματα στο ενδοκανναβινοειδές σύστημα[7] και έχει ένα πολύ διαφορετικό προφίλ ανοχής από αυτό της THC.
[7] “What Is The Endocannabinoid System And How Does It Work?” (Τι είναι το ενδοκανναβινοειδές σύστημα και πώς λειτουργεί;) https://www.royalqueenseeds.com/content/140-understanding-the-endocannabinoid-system
Η CBD και το Ενδοκανναβινοειδές Σύστημα
Η CBD έχει διαφορετική σχέση με τους κανναβινοειδείς υποδοχείς CB1 από ότι τα άλλα κανναβινοειδή, ενεργώντας ως ανταγωνιστής. Μέσω μιας μορφής δραστηριότητας που ονομάζεται αρνητική αλλοστερική διαμόρφωση(2), η CBD μειώνει τη συγγένεια δέσμευσης των υποδοχέων CB1, καθιστώντας τους λιγότερο ανταποκρινόμενους σε άλλα κανναβινοειδή. Ως εκ τούτου, τα αποτελέσματα της CBD λειτουργούν ας πούμε στην αντίθετη κατεύθυνση με αυτών της THC, αντί να ενεργοποιεί υπερβολικά το ενδοκανναβινοειδές σύστημα, του δίνει ένα είδος διαλείμματος. Και στην πραγματικότητα, πολλά ζητήματα με το ενδοκανναβινοειδές σύστημα μπορεί να προέρχονται από το ότι είναι υπερβολικά δραστικό, προκαλώντας προβλήματα όπως το άγχος και η υπερκατανάλωση τροφής.
Η CBD αυξάνει επίσης τα φυσικά ενδοκανναβινοειδή του οργανισμού, καθώς ανταγωνίζεται μαζί τους για τη δέσμευση πρωτεϊνών που τα μεταβολίζουν (αποικοδομούν). Η CBD μπορεί να θεωρηθεί ως ένα είδος αναστολέα της επαναπρόσληψης ενδοκανναβινοειδών.
Αυτός ο συνδυασμός ανταγωνισμού των υποδοχέων CB1 και αύξησης των φυσικών ενδοκανναβινοειδών παράγει τα χαρακτηριστικά χαλάρωσης, εστίασης και μιας “κατάστασης επίπλευσης” (flow state) της CBD. Αλλά μπορεί αυτό το προφίλ των επιδράσεων να σχηματίζει ανοχή;
Η ανοχή στην CBD
Οι αποδείξεις
Μελέτες(3) δείχνουν ότι(4) η CBD δεν σχηματίζει ανοχή και μπορεί στην πραγματικότητα να εμφανίσει και επιδράσεις αντίθετης ανοχής. Με άλλα λόγια, η τακτική λήψη CBD μπορεί να οδηγήσει τους λήπτες της να χρειάζονται λιγότερο από το κανναβινοειδές για να επιτύχουν τα ίδια αποτελέσματα. Φαίνεται ότι οι κυτταρικοί CB1 δεν αντιστέκονται στην αρνητική αλλοστερική διαμόρφωση με τον ίδιο τρόπο που αντιστέκονται στην άμεση έντονη διέγερση. Επιπλέον, δεδομένης της ειδικής σχέσης της CBD με τους υποδοχείς CB1, πιθανότατα βοηθά στη διαμόρφωση του σχήματος ανοχής στην THC. Οι καπνιστές κάνναβης που ανησυχούν για την ανοχή θα ήταν συνετό να προσθέσουν και κάποια CBD στη κανναβινοειδή δίαιτά τους.
Απαιτείται περισσότερη έρευνα για να επιβεβαιωθεί η υπόθεση της “αντίθετης ανοχής”, αλλά τα στοιχεία δείχνουν ότι οι λήπτες CBD πιθανώς δεν χρειάζεται να ανησυχούν για την ανοχή. Αυτό είναι πραγματικά αξιοσημείωτο, ειδικά δεδομένου και του ευρέος φάσματος φαρμακευτικών επιδράσεων της CBD. Πολλά από τα ζητήματα που αντιμετωπίζει η CBD, επί του παρόντος αντιμετωπίζονται με βαριά φαρμακευτικά προϊόντα που από μόνα παρουσιάζουν την δημιουργία ανοχής. Η έλλειψη ανοχής που δημιουργεί η CBD είναι ένα ακόμη συναρπαστικό θέμα υπέρ αυτού του θαυμαστού κανναβινοειδούς.
Μελέτες:
(1) L Weiss, M Zeira, S Reich, M Har-Noy, R Mechoulam, S Slavin, R Gallily “Cannabidiol Lowers Incidence of Diabetes in Non-Obese Diabetic Mice” (Η κανναβιδιόλη μειώνει τη συχνότητα εμφάνισης διαβήτη σε μη παχύσαρκους διαβητικούς ποντικούς) Autoimmunity. 2006 Mar;39(2):143-51.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16698671/
Περίληψη
“Τα κανναβιδινοειδή είναι συστατικά του φυτού Cannabis sativa (κάνναβη) που έχουν αποδειχθεί ικανά να καταστέλλουν τη φλεγμονή και διάφορες πτυχές της κυτταρικής ανοσίας. Η κανναβιδιόλη (CBD), ένα μη ψυχοδραστικό κανναβιδινοειδές έχει αποδειχθεί προηγουμένως από εμάς ότι καταστέλλει την αυτοάνοση καταστροφή αρθρώσεων που προκαλείται από κύτταρα σε ένα ζωικό μοντέλο ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Αναφέρουμε τώρα ότι η θεραπεία με CBD μειώνει σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης διαβήτη σε ποντίκια NOD από συχνότητα 86% σε ποντίκια μάρτυρες που δεν έλαβαν θεραπεία σε συχνότητα εμφάνισης 30% σε ποντίκια που έλαβαν CBD. Η θεραπεία με CBD είχε επίσης ως αποτέλεσμα τη σημαντική μείωση των επιπέδων στο πλάσμα των προφλεγμονωδών κυτοκινών, των IFN-γάμμα και TNF-άλφα. Η παραγωγή κυτοκίνης που σχετίζεται με Th1 in vitro ενεργοποιημένων Τ-κυττάρων και περιτοναϊκών μακροφάγων μειώθηκε επίσης σημαντικά σε ποντίκια που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με CBD, ενώ η παραγωγή των σχετιζόμενων με Th2 κυτοκινών, IL-4 και IL-10, αυξήθηκε σε σύγκριση με ποντικούς μάρτυρες που δεν υποβλήθηκαν σε θεραπεία. Η ιστολογική εξέταση των παγκρεατικών νησίδων ποντικών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με CBD αποκάλυψε σημαντικά μειωμένη ινσουλίτιδα. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι η CBD μπορεί να αναστέλλει και να καθυστερεί την καταστροφική ινσουλίτιδα και τη φλεγμονώδη Th1 που σχετίζεται με την παραγωγή κυτοκίνης σε ποντικούς NOD με αποτέλεσμα μειωμένη συχνότητα εμφάνισης διαβήτη πιθανώς μέσω ενός ανοσορρυθμιστικού μηχανισμού που μετατοπίζει την ανοσοαπόκριση από την κυριαρχία Th1 σε Th2”.
(2) R B Laprairie, A M Bagher, M E M Kelly, E M Denovan‐Wright “Cannabidiol is a negative allosteric modulator of the cannabinoid CB1 receptor” (Η κανναβιδιόλη είναι ένας αρνητικός αλλοστερικός ρυθμιστής του κανναβινοειδούς υποδοχέα CB1) Br J Pharmacol. 2015 Oct;172(20):4790–4805.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4621983/
Περίληψη
“Ιστορικό και σκοπός: Η κανναβιδιόλη έχει αναφερθεί ότι δρα ως ανταγωνιστής στους υποδοχείς κανναβινοειδών CB1. Υποθέσαμε ότι η κανναβιδιόλη θα αναστέλλει τη δράση αγωνιστή κανναβινοειδών μέσω αρνητικής αλλοστερικής διαμόρφωσης των υποδοχέων CB1.
Πειραματική προσέγγιση: Η εσωτερίκευση των υποδοχέων CB1, η πρόσληψη arrestin2 και η φωσφορυλίωση PLCβ3 και ERK1/2, ποσοτικοποιήθηκαν σε κύτταρα ΗΕΚ 293Α που εκφράζουν ετερόλογα τους υποδοχείς CB1 και στο μοντέλο κυττάρων STHdh Q7/Q7 των striatal νευρώνων που εκφράζουν ενδογενώς τους υποδοχείς CB1. Τα κύτταρα υποβλήθηκαν σε αγωγή με 2-αραχιδονυλογλυκερόλη ή Δ9-τετραϋδροκανναβινόλη μόνο και σε συνδυασμό με διαφορετικές συγκεντρώσεις κανναβιδιόλης.
Βασικά αποτελέσματα: Η κανναβιδιόλη μείωσε την αποτελεσματικότητα και την ισχύ της 2-αραχιδονυλογλυκερόλης και της Δ9-τετραϋδροκανναβινόλης σε PLCβ3 και ERK1/2-εξαρτώμενη σηματοδότηση σε κύτταρα ετερόλογα (ΗΕΚ 293Α) ή (STHdh Q7/Q7) που εκφράζουν ενδογενώς CB1 υποδοχείς. Με τη μείωση της στρατολόγησης της προσθήκης arrestin2 σε υποδοχείς CB1, η θεραπεία με κανναβιδιόλη εμπόδισε την εσωτερίκευση αυτών των υποδοχέων. Η αλλοστερική δράση της κανναβιδιόλης εξαρτάται από την παρουσία πολικών υπολειμμάτων στις θέσεις 98 και 107 στο εξωκυτταρικό αμινοτελικό άκρο του υποδοχέα CB1.
Συμπεράσματα και επιπτώσεις: Η κανναβιδιόλη συμπεριφέρθηκε ως μη ανταγωνιστικός αρνητικός αλλοστερικός διαμορφωτής των υποδοχέων CB1. Η αλλοστερική διαμόρφωση, σε συνδυασμό με αποτελέσματα που δεν μεσολαβούνται από τους υποδοχείς CB1, μπορεί να εξηγήσει τα in vivo αποτελέσματα της κανναβιδιόλης. Οι αλλοστερικοί ρυθμιστές των υποδοχέων CB1 έχουν τη δυνατότητα να θεραπεύσουν το ΚΝΣ και τις περιφερικές διαταραχές, αποφεύγοντας παράλληλα τις δυσμενείς επιδράσεις που σχετίζονται με τον ορθοστερικό αγωνισμό ή τον ανταγωνισμό αυτών των υποδοχέων”.
(3) Kazuhide Hayakawa, Kenichi Mishima, Kohji Abe, Nobuyoshi Hasebe, Fumie Takamatsu, Hiromi Yasuda, Tomoaki Ikeda, Keiichiro Inui, Nobuaki Egashira, Katsunori Iwasaki, Michihiro Fujiwara “Cannabidiol Prevents Infarction via the non-CB1 Cannabinoid Receptor Mechanism” (Η κανναβιδιόλη αποτρέπει την έμφραξη μέσω του ενός μηχανισμού μη-CB1 κανναβινοειδή υποδοχέα) Neuroreport. 2004 Oct 25;15(15):2381-5.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15640760/
Περίληψη
“Η κανναβιδιόλη, ένα μη ψυχοδραστικό συστατικό της κάνναβης, έχει αναφερθεί ως νευροπροστατευτικό. Η κανναβιδιόλη και η δέλτα(9)-τετραϋδροκανναβινόλη, το κύριο ψυχοδραστικό συστατικό της κάνναβης, μείωσαν σημαντικά τον όγκο έμφραξης στις 4 ώρες στο μοντέλο απόφραξης της μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας του ποντικού. Οι νευροπροστατευτικές επιδράσεις της Δέλτα(9)-τετραϋδροκανναβινόλης αλλά όχι της κανναβιδιόλης παρεμποδίστηκαν από το SR141716, έναν ανταγωνιστή υποδοχέα CB1 κανναβινοειδούς και καταργήθηκαν με θέρμανση των ζώων στα επίπεδα που παρατηρήθηκαν στους μάρτυρες. Η δέλτα(9)-Τετραϋδροκανναβινόλη μείωσε σημαντικά τη θερμοκρασία του ορθού και το υποθερμικό αποτέλεσμα παρεμποδίστηκε από το SR141716. Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν σίγουρα ότι η νευροπροστατευτική δράση της Δέλτα(9)-τετραϋδροκανναβινόλης είναι μέσω ενός υποδοχέα CB1 και εξαρτώμενων από τη θερμοκρασία μηχανισμών, ενώ τα νευροπροστατευτικά αποτελέσματα της κανναβιδιόλης είναι ανεξάρτητα από τον αποκλεισμό CB1 και την υποθερμία”.
(4) Mateus Machado Bergamaschi, Regina Helena Costa Queiroz, Antonio Waldo Zuardi, José Alexandre S Crippa “Safety and Side Effects of Cannabidiol, a Cannabis Sativa Constituent” (Ασφάλεια και παρενέργειες της κανναβιδιόλης, ενός συστατικού της Κάνναβης Sativa) Curr Drug Saf. 2011 Sep 1;6(4):237-49.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22129319/
Περίληψη
“Η κανναβιδιόλη (CBD), ένα σημαντικό μη ψυχοτρόπο συστατικό της κάνναβης, έχει πολλαπλές φαρμακολογικές δράσεις, συμπεριλαμβανομένων αγχολυτικών, αντιψυχωτικών, αντιεμετικών και αντιφλεγμονωδών ιδιοτήτων. Ωστόσο, λίγα είναι γνωστά για το προφίλ ασφάλειας και τις παρενέργειες σε ζώα και ανθρώπους. Αυτή η ανασκόπηση περιγράφει αναφορές in vivo και in vitro της χορήγησης CBD σε ένα ευρύ φάσμα συγκεντρώσεων, με βάση αναφορές που ανακτήθηκαν από τα Web of Science, Scielo και Medline. Οι λέξεις-κλειδιά που αναζητήθηκαν ήταν ‘cannabinoids’ (κανναβινοειδή), ‘cannabidiol’ (κανναβιδιόλη) και ‘side effects’ (παρενέργειες). Αρκετές μελέτες δείχνουν ότι η CBD είναι μη τοξική σε μη μετασχηματισμένα κύτταρα και δεν προκαλεί αλλαγές στην πρόσληψη τροφής, δεν προκαλεί καταληψία, δεν επηρεάζει φυσιολογικές παραμέτρους (καρδιακός ρυθμός, αρτηριακή πίεση και θερμοκρασία σώματος), δεν επηρεάζει τη γαστρεντερική διέλευση και δεν μεταβάλλει τις ψυχοκινητικές ή ψυχολογικές λειτουργίες. Επίσης, η χρόνια χρήση και οι υψηλές δόσεις έως και 1.500mg/ημέρα CBD είναι καλά ανεκτές στους ανθρώπους. Αντιστρόφως, ορισμένες μελέτες ανέφεραν ότι αυτό το κανναβινοειδές μπορεί να προκαλέσει κάποιες παρενέργειες, συμπεριλαμβανομένης της αναστολής του μεταβολισμού φαρμάκων από το ήπαρ, των μεταβολών της in vitro κυτταρικής βιωσιμότητας, της μειωμένης ικανότητας γονιμοποίησης και των μειωμένων δραστηριοτήτων της π-γλυκοπρωτεΐνης και άλλων μεταφορέων φαρμάκων. Με βάση τις πρόσφατες εξελίξεις στη χορήγηση κανναβινοειδών σε ανθρώπους, η ελεγχόμενη CBD μπορεί να είναι ασφαλής σε ανθρώπους και ζώα. Ωστόσο, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για την αποσαφήνιση αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών in vitro και in vivo”.
