Μενού

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και σχετικές ουσίες, ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ, από το EMCDDA, 2023
exofilo elliniko

European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction (EMCDDA)

Ευρωπαϊκό Κέντρο Παρακολούθησης Ναρκωτικών και Τοξικομανίας

ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC)

και σχετικές ουσίες

(Αναδημοσίευση με μετάφραση από: European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction “Hexahydrocannabinol (HHC) and related substances” https://www.emcdda.europa.eu/publications/technical-reports/hhc-and-related-substances_en

Lisbon, Pub. Date 17.04.2023, Series type: Technical reports)

Νομική σημείωση

Αυτή η έκδοση του European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction (EMCDDA) (Ευρωπαϊκό Κέντρο Παρακολούθησης Ναρκωτικών και Τοξικομανίας, ΕΚΠΝΤ) προστατεύεται από πνευματικά δικαιώματα. Το EMCDDA δεν φέρει καμία ευθύνη ή ευθύνη για τυχόν συνέπειες που προκύπτουν από τη χρήση των δεδομένων που περιέχονται στο παρόν έγγραφο. Το περιεχόμενο αυτής της δημοσίευσης δεν αντικατοπτρίζει απαραίτητα τις επίσημες απόψεις των εταίρων του EMCDDA, οποιουδήποτε κράτους μέλους της ΕΕ ή οποιουδήποτε οργανισμού ή οργάνου της Ευρωπαϊκής Ένωσης.

PDF ISBN 978-92-9497-855-4 doi: 10.2810/852912 TD-09-23-153-EL-N

Λουξεμβούργο: Γραφείο Εκδόσεων της Ευρωπαϊκής Ένωσης, 2023

European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction, 2023

Επιτρέπεται η αναπαραγωγή με την προϋπόθεση να αναφέρεται η πηγή. Για οποιαδήποτε χρήση ή αναπαραγωγή φωτογραφιών ή άλλου υλικού που δεν υπόκειται στα πνευματικά δικαιώματα του European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction, πρέπει να ζητείται άδεια απευθείας από τους κατόχους πνευματικών δικαιωμάτων.

Πηγές φωτογραφιών: Dr Jan Schäper, Kriminaltechnisches Institut, Bayerisches Landeskriminalamt (BLKA), Germany, Police Forensic Science Centre, Lithuania, The State General Laboratory of Cyprus, Swedish Customs (στο εξώφυλλο από τα αριστερά προς τα δεξιά), Lotte Ask Reitzel, Section of Forensic Chemistry, University of Copenhagen (Εικόνα 1), Polish Police, Poland (Εικόνα 3), State General Laboratory of Cyprus (Εικόνα 4), Dr. Marc Wende, Kriminaltechnisches Institut, Bayerisches Landeskriminalamt (BLKA), Germany (Εικόνα 5), Christian Bissig, Zurich Forensic Science Institute, Switzerland (Εικόνες 6a και 7a), Landeskriminalamt Baden-Württemberg (State Criminal Police Office Baden-Wuerttemberg) (Εικόνα 6b) και Swedish Customs (Εικόνα 7b).

Σχετικά με το EMCDDA

Το European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction (EMCDDA) είναι η κεντρική πηγή και η επιβεβαιωμένη αρχή για ζητήματα που σχετίζονται με τις ουσίες στην Ευρώπη. Για περισσότερα από 25 χρόνια, συλλέγει, αναλύει και διαδίδει επιστημονικά έγκυρες πληροφορίες σχετικά με τις ουσίες και τον εθισμό στις ουσίες και τις συνέπειες τους, παρέχοντας στο κοινό της μια τεκμηριωμένη εικόνα του φαινομένου των ουσιών σε ευρωπαϊκό επίπεδο.

Οι δημοσιεύσεις του EMCDDA αποτελούν πρωταρχική πηγή πληροφοριών για ένα ευρύ φάσμα κοινού, συμπεριλαμβανομένων: των υπευθύνων χάραξης πολιτικής και των συμβούλων τους, επαγγελματίες και ερευνητές που εργάζονται στον τομέα των ουσιών και, ευρύτερα, τα μέσα ενημέρωσης και το ευρύ κοινό. Με έδρα τη Λισαβόνα, το EMCDDA είναι ένας από τους αποκεντρωμένους οργανισμούς της Ευρωπαϊκής Ένωσης.

Praca Europa 1, Cais do Sodre, 1249-289 Λισαβόνα, Πορτογαλία

Τηλ. +351 211210200

[email protected] / www.emcdda.europa.eu

Συγγραφείς

Istvan Ujvary(1), Michael Evans-Brown(2), Ana Gallegos(2), Gregorio Planchuelo(2), Joanna de Morais(2), Rachel Christie(2), Rita Jorge(2), Roumen Sedefov(2)

(1) iKem BT, H-1033 Budapest, Hungary

(2) European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction (EMCDDA), Lisbon, Portugal

Χρηματοδότηση

Η προετοιμασία της Ενότητας 2 αυτής της έκδοσης υποστηρίχθηκε από τη σύμβαση CT.22.SAS.0105.1.0 του EMCDDA στον Dr. István Ujváry.

Ευχαριστίες

Το EMCDDA θα ήθελε να εκφράσει τις ειλικρινείς ευχαριστίες και την εκτίμηση του στους ανταποκριτές του Early Warning System από τα εθνικά εστιακά σημεία Reitox και στους εμπειρογνώμονες από τα εθνικά τους δίκτυα συστημάτων έγκαιρης προειδοποίησης, καθώς και στο δίκτυο των Legal and Policy Correspondents στο EMCDDA.

Επιπλέον, το EMCDDA θα ήθελε να ευχαριστήσει τους εμπειρογνώμονες που παρακολούθησαν την “First technical expert meeting on hexahydrocannabinol (HHC) and related semi-synthetic cannabinoids (SSCs)” (Πρώτη συνάντηση τεχνικών εμπειρογνωμόνων για την εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και τα σχετικά ημισυνθετικά κανναβινοειδή (SSCs)), που πραγματοποιήθηκε στις 16 Δεκεμβρίου 2022, για την ανταλλαγή πληροφοριών και την εμπειρία τους σχετικά με αυτό το αναδυόμενο θέμα.

Οι συγγραφείς θα ήθελαν επίσης να ευχαριστήσουν:

Prof. Simon Brandt, School of Pharmacy and Biomolecular Sciences, Liverpool John Moores University, United Kingdom, για την κριτική του Τμήματος 2 της δημοσίευσης και τις χρήσιμες συζητήσεις.

Τις Public Health Agency of Sweden και National Board of Forensic Medicine, Sweden, για την παροχή των πληροφοριών σχετικά με την in vitro φαρμακολογία της εξαϋδροκανναβινόλης στον υποδοχέα CB1 που χρησιμοποιείται στην Ενότητα 2 αυτής της δημοσίευσης.

Τον Dr. Christian Bissig, Zurich Forensic Science Institute, Switzerland, για τις χρήσιμες συζητήσεις του και για την παροχή φωτογραφιών που χρησιμοποιούνται σε αυτή τη δημοσίευση.

Την Dr. Lotte Ask Reitzel, Section of Forensic Chemistry, University of Copenhagen, Denmark, για την παροχή φωτογραφιών που χρησιμοποιούνται σε αυτή τη δημοσίευση.

Τους Dr. Jan Schäper, Dr. Verena Meyer και Dr Marc Wende, Kriminaltechnisches Institut, Bayerisches Landeskriminalamt (BLKA), Germany, για την παροχή φωτογραφιών που χρησιμοποιούνται σε αυτή τη δημοσίευση.

Το Landeskriminalamt Baden-Württemberg (State Criminal Police Office Baden-Wuerttemberg), Germany, για την παροχή φωτογραφιών που χρησιμοποιούνται σε αυτή τη δημοσίευση.

Το Lithuanian Police Forensic Science Centre για την παροχή φωτογραφιών που χρησιμοποιούνται σε αυτή τη δημοσίευση.

Την Polish Police για την παροχή φωτογραφιών που χρησιμοποιούνται σε αυτή τη δημοσίευση.

Τα Swedish Customs για την παροχή φωτογραφιών που χρησιμοποιούνται σε αυτή τη δημοσίευση.

Το State General Laboratory of Cyprus για την παροχή φωτογραφιών που χρησιμοποιούνται στην παρούσα έκδοση.

Θέλουμε επίσης να ευχαριστήσουμε τους συναδέλφους του EMCDDA, Vaughan Birbeck, Brendan Hughes και την Communication unit για το έργο τους για την παραγωγή αυτής της έκδοσης.

Σχετικά με αυτήν την έκθεση

Οι αγορές για την εξαϋδροκανναβινόλη (hexahydrocannabinol, HHC) και τα σχετικά ημι-συνθετικά κανναβινοειδή (semi-synthetic cannabinoids, SSCs) είναι ταχέως εξελισσόμενες περιοχές με σχετικά περιορισμένες διαθέσιμες πληροφορίες επί του παρόντος. Η ευρωπαϊκή κατάσταση που παρουσιάζεται στην Ενότητα 1 μπορεί να προσφέρει μόνο μια επισκόπηση και θα είναι αναγκαστικά ελλιπής, χρησιμεύει επίσης για να τονίσει την ανάγκη για στενή παρακολούθηση. Κατά τη διάρκεια του 2023, ορισμένες εξελίξεις, όπως αναφορές για σημαντικές κατασχέσεις από τις αρχές επιβολής του νόμου και αλλαγές στο νομικό καθεστώς, έχουν ήδη λάβει χώρα σε ορισμένες χώρες και, όπου είναι δυνατόν, έχουν συμπεριληφθεί ενημερώσεις.

Ορολογία και ορισμοί

Η ορολογία και οι ορισμοί που χρησιμοποιούνται για την αναφορά και την περιγραφή της κάνναβης και των κανναβινοειδών μπορεί να διαφέρουν ουσιαστικά με βάση το πλαίσιο χρήσης, τη χώρα, καθώς και με την πάροδο του χρόνου. Για παράδειγμα, διαφορές στη χρήση και τους ορισμούς μπορούν να βρεθούν για τους όρους “cannabis” (κάνναβη), “hemp” (κλωστική ή βιομηχανική κάνναβη) και “marijuana” (μαριχουάνα) ή “marihuana” (επίσης, μαριχουάνα), τόσο εντός της επιστημονικής κοινότητας όσο και μεταξύ διαφορετικών νομοθετικών και κανονιστικών συστημάτων (βλ. υποσημείωση 3 για περαιτέρω λεπτομέρειες). Λόγω αυτής της πολυπλοκότητας, εκτός εάν παρέχεται ορισμός στη δημοσίευση, συνήθως αναπαράγει τον όρο αυτολεξεί από την αρχική πηγή προκειμένου να διασφαλιστεί ότι μεταδίδεται το αρχικό νόημα.

Τέλος, η Ενότητα 1 της δημοσίευσης χρησιμοποιεί τον ορισμό της κάνναβης χαμηλής περιεκτικότητας σε THC που βρίσκεται στη δημοσίευση του EMCDDA, Low-THC cannabis products in Europe (EMCDDA, 2020), συγκεκριμένα “προϊόντα που είναι ή περιέχουν βότανο, ρητίνη, εκχυλίσματα ή έλαια κάνναβης που ισχυρίζονται ή φαίνεται να έχουν πολύ χαμηλό ποσοστό THC και το οποίο είναι απίθανο να προκαλέσει τοξίκωση”. βλ. https://www.emcdda.europa.eu/publications/ad-hoc-publication/low-thc-cannabis-products-europe_en

Μέθοδοι

Αυτή η δημοσίευση βασίζεται κυρίως σε πληροφορίες από την επιστημονική βιβλιογραφία. Οι αναζητήσεις της επιστημονικής βιβλιογραφίας σχετικά με τη χημεία και τη φαρμακολογία της εξαϋδροκανναβινόλης (HHC) και των στενά συγγενών ουσιών πραγματοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας αναζητήσεις χημικής δομής στο SciFinder® για τον όρο “HHC”. Επιπλέον, πραγματοποιήθηκαν αναζητήσεις κειμένου για τους όρους “hexahydrocannabinol” (εξαϋδροκανναβινόλη) και “HHC” στο PubMed, στο Google Scholar, καθώς και σε άλλες ανοιχτές πηγές, συμπεριλαμβανομένης της Google. Διεξήχθησαν συστηματικές αναζητήσεις μεταξύ 1ης Νοεμβρίου 2022 και 27 Φεβρουαρίου 2023 με περιστασιακές επακόλουθες αναζητήσεις για ενημερώσεις και πρόσθετες δημοσιεύσεις. Τα αποτελέσματα από τις αναζητήσεις εξετάστηκαν ως προς τη συνάφεια και οι επιλεγμένες δημοσιεύσεις εξετάστηκαν. Κατά περίπτωση, ο κατάλογος αναφοράς των δημοσιεύσεων ελέγχθηκε στη συνέχεια για πρόσθετες σχετικές παραπομπές. Επιπλέον, ρυθμιστικά έγγραφα, πρακτικά συνεδρίων και βιβλία σχετικά με την κάνναβη χρησιμοποιήθηκαν επίσης για σχετικές πληροφορίες ή παλαιότερες παραπομπές που δεν είναι πιθανό να ευρετηριαστούν σε άλλες βάσεις δεδομένων.

Επιπλέον, πληροφορίες για την τρέχουσα κατάσταση στην Ευρώπη σχετικά την HHC και άλλα ημισυνθετικά κανναβινοειδή (SSCs) παρασχέθηκαν επίσης από το European Union Early Warning System on new psychoactive substances (EWS) και τα δίκτυα εμπειρογνωμόνων του EMCDDA.

Η HHC με μια ματιά

  • Κοινή ονομασία: εξαϋδροκανναβινόλη (συντομογραφία ως HHC)
  • Ονομασία IUPAC: 6a,7,8,9,10,10a-εξαϋδρο-6,6,9-τριμεθυλ-3-πεντυλ-6Η-διβενζο[b,d]πυραν-1-όλη (6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6,6,9-trimethyl-3-pentyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-1-ol)
  • Τι είναι γνωστό:
    • Η HHC περιγράφηκε για πρώτη φορά στην επιστημονική βιβλιογραφία το 1940.
    • Η HHC είναι χημικά παρόμοια με τη Δ9-τετραϋδροκανναβινόλη (Δ9-THC), την κύρια ψυχοδραστική ουσία στην κάνναβη.
    • Σύμφωνα με εργαστηριακές μελέτες in vitro, και σε αρκετά ζωικά είδη in vivo, η HHC φαίνεται να έχει γενικά παρόμοια αποτελέσματα με την κάνναβη και τα προϊόντα THC.
    • Η φαρμακολογία και η τοξικολογία της HHC στον άνθρωπο δεν έχει μελετηθεί.
    • Η HHC δεν φαίνεται να έχει τεκμηριωμένες νόμιμες χρήσεις.
  • Νομικό καθεστώς: Η HHC δεν έχει προγραμματιστεί σύμφωνα με τις Συμβάσεις του ΟΗΕ του 1961 και του 1971. Στην Ευρωπαϊκή Ένωση (ΕΕ), η HHC παρακολουθείται ως μια νέα ψυχοδραστική ουσία (new psychoactive substance, NPS) από το EMCDDA μέσω του EWS. Κατά τη σύνταξη αυτής της έκθεσης, η HHC δεν ελέγχονταν στα περισσότερα κράτη μέλη της ΕΕ.
  • Ταξινόμηση: για σκοπούς παρακολούθησης, το EMCDDA μπορεί να ταξινομήσει τα NPS σύμφωνα με τη χημική δομή, τον φαρμακολογικό τρόπο δράσης και την προέλευση τους (δηλαδή φυσικό, ημισυνθετικό ή συνθετικό).
    • Χημικά, η HHC κατηγοριοποιείται ως ένα τρικυκλικό τερπενοειδές παράγωγο με δακτύλιο βενζοπυρανίου (ή ως εξαϋδροβενζοχρωμένιο). Η χημική ταξινόμηση δεν είναι μοναδική, καθώς μπορούν να χρησιμοποιηθούν διαφορετικά δομικά στοιχεία και αλγόριθμοι ταξινόμησης.
    • Φαρμακολογικά, η HHC ταξινομείται ως κανναβινοειδές (δηλαδή ουσία που δρα στους κανναβινοειδείς υποδοχείς).
    • Με βάση την προέλευση, η HHC ταξινομείται ως ημι-συνθετικό κανναβινοειδές. Αυτό συμβαίνει επειδή η HHC που ανιχνεύεται στην αγορά συντίθεται από κανναβιδιόλη (CBD), η οποία με τη σειρά της εξάγεται από κάνναβη χαμηλής περιεκτικότητας σε THC (κλωστική ή βιομηχανική κάνναβη).
  • Διαθεσιμότητα στην Ευρώπη:
    • Η HHC εντοπίστηκε για πρώτη φορά στην Ευρώπη τον Μάιο του 2022. Σε διάστημα οκτώ μηνών μεταξύ Μαΐου και Δεκεμβρίου 2022, είχε εντοπιστεί στο 70% των κρατών μελών της ΕΕ.
    • Η HHC πωλείται ανοιχτά ως “νόμιμο” υποκατάστατο της κάνναβης και των προϊόντων THC.
    • Η HHC πωλείται ως άνθος και ρητίνη κάνναβης χαμηλής περιεκτικότητας σε THC που έχει ψεκαστεί ή αναμειχθεί με HHC, υγρό αναπλήρωσης για άτμιση και προϊόντα διατροφής (κοινώς γνωστά ως “βρώσιμα”), όπως γλυκά.
    • Το άνθος και η ρητίνη κάνναβης χαμηλής περιεκτικότητας σε THC που περιέχουν HHC έχουν παρόμοια εμφάνιση και οσμή με την παράνομη κάνναβη. Ως εκ τούτου, είναι πιθανό ότι η HHC να μπορεί να πωληθεί εσκεμμένα ή κατά λάθος ως ή να χρησιμοποιηθεί για τη νόθευση προϊόντων κάνναβης, THC και CBD.
    • Από τότε που αναγνωρίστηκε για πρώτη φορά η HHC, άλλα δύο SSCs, το οξικό HHC (HHC acetate) και εξαϋδροκανναβιφορόλη (hexahydrocannabiphorol), έχουν εντοπιστεί στην ευρωπαϊκή αγορά ουσιών.
  • Ανταποκρίσεις: Το EMCDDA έχει ανταποκριθεί σε πιθανούς κινδύνους για τη δημόσια υγεία και κοινωνικούς κινδύνους από αυτή τη νέα αγορά με μια σειρά ενεργειών, συμπεριλαμβανομένης της παραγωγής αυτής της τεχνικής έκθεσης που παρέχει έγκυρες πληροφορίες για την HHC και τις στενά συναφείς ουσίες. Αυτά αποσκοπούν στην ενίσχυση της ευαισθητοποίησης σχετικά με αυτό το αναδυόμενο ζήτημα και στη στήριξη μέτρων ετοιμότητας και αντίδρασης σε εθνικό και ενωσιακό επίπεδο. Συγκεκριμένα, προορίζονται να υποστηρίξουν το έργο ενός ευρέος φάσματος επαγγελματιών και άλλων εμπειρογνωμόνων, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που εργάζονται σε αναλυτικά, κλινικά και εγκληματολογικά εργαστήρια, συστήματα έγκαιρης προειδοποίησης, δημόσια υγεία, υγειονομική περίθαλψη, επιβολή του νόμου, αξιολογητές κινδύνου, διαχειριστές κινδύνου, καθώς και οι υπεύθυνοι χάραξης πολιτικής και οι υπεύθυνοι λήψης αποφάσεων.

Πίνακας Περιεχομένων

Ενότητα 1. Η HHC και η ευρωπαϊκή αγορά ουσιών

  • 1.1 Σκοπός
  • 1.2 Ιστορικό
    • 1.2.1 Δ8-τετραϋδροκανναβινόλη
  • 1.3 Η κατάσταση στην HHC στην Ευρώπη
  • 1.4 Άλλα SSCs στην Ευρώπη
  • 1.5 Τομείς για παρακολούθηση και έρευνα κατά προτεραιότητα

Ενότητα 2. Τεχνική ανασκόπηση για την HHC και τις σχετικές ουσίες

  • 2.1 Περίληψη
  • 2.2 Μια σύντομη ιστορία της πρόσφατης ρύθμισης της κάνναβης στις ΗΠΑ
  • 2.3 Χημικές και φυσικές ιδιότητες, μέθοδοι και πρόδρομες ουσίες που χρησιμοποιούνται για την παρασκευή ή την εκχύλιση HHC
    • 2.3.1 Ιστορικό
    • 2.3.2 Ονόματα και δομή
    • 2.3.3 Φυσικές ιδιότητες
    • 2.3.4 Αντιπροσωπευτικές ουσίες που περιέχουν τον πυρήνα εξαϋδροκανναβινόλης
    • 2.3.5 Μέθοδοι και χημικές πρόδρομες ουσίες που χρησιμοποιούνται για την κατασκευή ή την εκχύλιση
    • 2.3.6 Άλλες χημικές πτυχές
    • 2.3.7 Μέθοδοι αναγνώρισης και ανάλυσης
    • 2.3.8 Δοσολογικά σχήματα
  • 2.4 Νόμιμη χρήση της HHC
  • 2.5 Φαρμακολογικές και τοξικολογικές ιδιότητες της HHC
    • 2.5.1 Περίληψη
    • 2.5.2 Φαρμακοδυναμική
    • 2.5.3 Ψυχολογικές και συμπεριφορικές επιδράσεις
    • 2.5.4 Φαρμακολογία ασφάλειας
    • 2.5.5 Φαρμακοκινητική
    • 2.5.6 Τοξικολογία
    • 2.5.7 Ευθύνη κατάχρησης και δυνατότητα δημιουργίας εξάρτησης
  • 2.6 Σχετικές ουσίες
    • 2.6.1 Ομόλογα της HHC και άλλων υδρογονωμένων κανναβινοειδών αναλόγων της HHC
    • 2.6.2 Οξεικοί εστέρες HHC και αντιπροσωπευτικά ισομερή τετραϋδροκανναβινόλης
    • 2.6.3 Εστέρες σχετικών τετραϋδροκανναβινοειδών

Ενότητα 1. Η HHC και η ευρωπαϊκή αγορά ουσιών

1.1 Σκοπός

Στα τέλη του 2021, ένα νέο ημι-συνθετικό κανναβινοειδές (SSC) που ονομάζεται εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) εμφανίστηκε στην αγορά ουσιών στις ΗΠΑ. Συντίθεται από την κανναβιδιόλη (CBD), η οποία με τη σειρά της εξάγεται από κάνναβη χαμηλής περιεκτικότητας σε THC (κλωστική ή βιομηχανική κάνναβη). Η HHC πωλείται ανοιχτά ως “νόμιμο” υποκατάστατο της κάνναβης και των προϊόντων THC και φαίνεται να έχει παρόμοια αποτελέσματα. Στη συνέχεια, γύρω στο Μάιο του 2022, η HHC εντοπίστηκε στην Ευρώπη για πρώτη φορά. Έως τις 31 Μαρτίου 2023, το EMCDDA είχε λάβει εκθέσεις μέσω του EU Early Warning System on new psychoactive substances (EWS) ότι η HHC είχε εντοπιστεί σε μια σειρά προϊόντων σε 20 κράτη μέλη της Ευρωπαϊκής Ένωσης (ΕΕ) και τη Νορβηγία.

Δεδομένης της ανοιχτής πώλησης της HHC, της φαινομενικής ταχείας εξάπλωσης της, της δυνητικά μεγάλης βάσης χρηστών και της έλλειψης ιστορικού χρήσης σε ανθρώπους πριν από το 2021, το EMCDDA εντόπισε την ανάγκη για έγκυρες τεχνικές πληροφορίες σχετικά με αυτό το νέο κανναβινοειδές και τις στενά συγγενείς ουσίες. Μαζί με άλλες απαντήσεις (βλ. παρακάτω), αυτή η έκθεση στοχεύει να συμβάλει στη γεφύρωση αυτού του χάσματος συγκεντρώνοντας όσα είναι γνωστά και εξίσου σημαντικό, επισημαίνοντας ότι είναι άγνωστο για αυτό το κανναβινοειδές. Προορίζεται να υποστηρίξει το έργο ενός ευρέος φάσματος επαγγελματιών και άλλων εμπειρογνωμόνων. Σε αυτούς περιλαμβάνονται: όσοι εργάζονται σε αναλυτικά, κλινικά και εγκληματολογικά εργαστήρια, συστήματα έγκαιρης προειδοποίησης, δημόσια υγεία, υγειονομική περίθαλψη, επιβολή του νόμου, αξιολογητές κινδύνου, διαχειριστές κινδύνου, καθώς και υπεύθυνοι χάραξης πολιτικής και υπεύθυνοι λήψης αποφάσεων.

Η δημοσίευση χωρίζεται σε δύο ενότητες. Η Ενότητα 1 παρέχει ένα σύντομο υπόβαθρο για την εμφάνιση της HHC και άλλων SSCs στην αγορά ουσιών και μια επισκόπηση της κατάστασης στην Ευρώπη έως τις 31 Μαρτίου 2023. Στην τελευταία περίπτωση, αυτό βασίζεται σε μεγάλο βαθμό σε πληροφορίες που αναφέρονται στο EMCDDA μέσω του EWS. Υπογραμμίζει επίσης ορισμένους τομείς προτεραιότητας για έρευνα για την αντιμετώπιση σημαντικών κενών πληροφοριών.

Η Ενότητα 2 παρέχει μια τεχνική ανασκόπηση της HHC. Περιλαμβάνει: ένα σύντομο ιστορικό της πρόσφατης ρύθμισης της κάνναβης στις ΗΠΑ που οδήγησε στην εμφάνιση της HHC και άλλων SSCs στην αγορά. καθώς και πληροφορίες για τη χημεία, τις φυσικές ιδιότητες, τις μεθόδους ταυτοποίησης, τις μεθόδους παρασκευής, τη φαρμακολογία και την τοξικολογία, καθώς και για τις νόμιμες χρήσεις της HHC. Εξετάζει επίσης τις διαθέσιμες επιστημονικές πληροφορίες σχετικά με ορισμένα στενά συνδεδεμένα κανναβινοειδή που έχουν επίσης εμφανιστεί πρόσφατα στην αγορά οσυιών ή μπορεί να το κάνουν στο εγγύς μέλλον.

Εκτός από αυτήν τη δημοσίευση, άλλες απαντήσεις στην HHC και τα SSCs από το EMCDDA περιλαμβάνουν:

  • εντατική παρακολούθηση της HHC εντός του EWS προκειμένου να κατανοηθούν καλύτερα οι πιθανοί κίνδυνοι για την Ευρώπη. Αυτό απαιτεί από τα κράτη μέλη να επισπεύσουν την αναφορά των ταυτοποιήσεων HHC στο EMCDDA (EMCDDA, 2019α)
  • τακτική επανεξέταση σημάτων που σχετίζονται με HHC και άλλα SSCs, καθώς και ανταλλαγή πληροφοριών με το δίκτυο EWS, συμπεριλαμβανομένης της ειδοποίησης του δικτύου για άλλα SSCs που προσδιορίζονται στην αγορά (EMCDDA, 2019b, Evans-Brown et al., 2021) και,
  • μια τεχνική συνάντηση εμπειρογνωμόνων, που πραγματοποιήθηκε στις 16 Δεκεμβρίου 2022, για την ανταλλαγή πληροφοριών και εμπειρογνωμοσύνης σχετικά με αυτό το αναδυόμενο ζήτημα με τα κράτη μέλη. Αυτό περιελάμβανε εκπροσώπους από εκείνους που εργάζονται σε εθνικά συστήματα έγκαιρης προειδοποίησης, φορείς δημόσιας υγείας, εργαστήρια, αρχές επιβολής του νόμου, καθώς και άλλους σχετικούς εμπειρογνώμονες (EMCDDA, 2022α)

Μαζί, αυτές οι απαντήσεις προορίζονται να ενισχύσουν την επίγνωση της κατάστασης για αυτό το αναδυόμενο ζήτημα και να υποστηρίξουν μέτρα ετοιμότητας και αντίδρασης σε εθνικό και ενωσιακό επίπεδο που σχετίζονται με πιθανούς κινδύνους για τη δημόσια υγεία και κοινωνικούς κινδύνους από αυτή τη νέα αγορά.

1.2 Ιστορικό

Η εξαϋδροκανναβινόλη (6a,7,8,9,10,10a-εξαϋδρο-6,6,9-τριμεθυλ-3-πεντυλ-6Η-διβενζο[b,d]πυραν-1-όλη, HHC) είναι ένα SSC που περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1940 (Ενότητα 2.3). Σύμφωνα με εργαστηριακές μελέτες in vitro και σε αρκετά ζωικά είδη in vivo, η HHC αναφέρεται ότι έχει γενικά παρόμοια αποτελέσματα με τη Δ9-τετραϋδροκανναβινόλη (Δ9-THC), την κύρια ψυχοδραστική ουσία στην κάνναβη (Ενότητα 2.5). Οι φαρμακολογικές και συμπεριφορικές επιδράσεις της HHC στους ανθρώπους δεν έχουν μελετηθεί, αν και πρόσφατες ανεκδοτικές αναφορές από καταναλωτές δείχνουν ότι τα αποτελέσματα της είναι παρόμοια με αυτά της κάνναβης και της Δ9-THC.

Η HHC πωλείται ανοιχτά ως υποτιθέμενο “νόμιμο” υποκατάστατο της κάνναβης και της Δ9-THC. Το μάρκετινγκ και η διαφήμιση συχνά κάνουν άμεση σύγκριση ή υπαινιγμούς για ομοιότητες στα αποτελέσματα μεταξύ των ουσιών.

Η HHC δεν έχει προγραμματιστεί (δεν έχει τοποθετηθεί σε κάποιον από τους πίνακες απαγορευμένων ουσιών) σύμφωνα με τις συμβάσεις των Ηνωμένων Εθνών (ΟΗΕ) για τα ναρκωτικά του 1961 και του 1971. Στην ΕΕ, η HHC παρακολουθείται ως NPS από τις 21 Οκτωβρίου 2022 σύμφωνα με τους όρους του κανονισμού (ΕΚ) αριθ.1920/2006 και απόφαση-πλαίσιο του Συμβουλίου 2004/757/ΔΕΥ (2022β).

Η HHC φαίνεται να πουλήθηκε για πρώτη φορά στις ΗΠΑ περίπου τον Σεπτέμβριο του 2021, αν και η ακριβής ημερομηνία είναι άγνωστη. Η HHC είναι μια από έναν αριθμό SSCs που πουλήθηκαν πρόσφατα ανοιχτά στις ΗΠΑ ως “νόμιμα” υποκατάστατα της κάνναβης και της Δ9-THC, ξεκινώντας με τη Δ8-τετραϋδροκανναβινόλη (Δ8-THC) το 2019 (βλ. πλαίσιο) (CANN, 2021, CDC ΗΠΑ, 2021, Erickson, 2021, US FDA, 2022, Leafly Staff, 2021, Leas et al., 2022, Livingstone et al., 2022). Αυτή η νέα αγορά συνδέεται με:

  • την νομιμοποίηση της καλλιέργειας κλωστικής ή βιομηχανικής κάνναβης στις ΗΠΑ το 2018
  • την επακόλουθη άφθονη / πλεονάζουσα προσφορά κάνναβης και κανναβιδιόλης (CBD) που προέρχονται από κλωστική ή βιομηχανική κάνναβη που μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως πρόδρομος για τα SSCs και,
  • την ερμηνεία από τους παραγωγούς ότι τα κανναβινοειδή που προέρχονται από την κλωστική ή βιομηχανική κάνναβη δεν ελέγχονται σύμφωνα με τον ομοσπονδιακό νόμο US Federal Controlled Substances Act, εφόσον το τελικό προϊόν δεν περιέχει περισσότερο από 0,3% Δ9-THC κατά ξηρό βάρος (Leas, 2021, Fruth, 2022).
  • Πλαίσιο. Η Δ8-τετραϋδροκανναβινόλη (Δ8-THC)
    • Το πρώτο SSC που εμφανίστηκε στην αγορά στις ΗΠΑ ως αποτέλεσμα της νομιμοποίησης της κάνναβης ήταν η Δ8-THC τον Σεπτέμβριο του 2019 περίπου (CANN, 2021, Erickson, 2021, Leafly Staff, 2021, Leas, 2022). Το κανναβινοειδές πωλείται συνήθως ως υγρό αναπλήρωσης για άτμισμα, φύλλα κλωστικής ή βιομηχανικής κάνναβης που έχουν ψεκαστεί ή αναμειχθεί με το κανναβινοειδές (γνωστό ως “ανθός”) και προϊόντα διατροφής (κοινώς γνωστά ως “βρώσιμα”), όπως μπράουνις και γλυκά. Άλλα προϊόντα, όπως τα βάμματα, πωλούνται από ορισμένους λιανοπωλητές.
    • Αμέσως μετά την εμφάνιση της στην αγορά, οι αναφορές για τοξίκωση που αφορούσαν ενήλικες και παιδιά άρχισαν να αυξάνονται (US CDC, 2021, US FDA, 2022, Livingston et al., 2022). Συνήθως, οι επιπτώσεις της τοξίκωσης είναι παρόμοιες με αυτές που αναφέρονται για την κάνναβη και τη Δ9-THC. Συνολικά, σε μια περίοδο 14 μηνών μεταξύ 1ης Ιανουαρίου 2021 και 28 Φεβρουαρίου 2022, τα κέντρα δηλητηριάσεων των ΗΠΑ ανέφεραν 2.362 ύποπτες εκθέσεις σε Δ8-THC. Από αυτές, το 58% αφορούσε ενήλικες και το 41% αφορούσε παιδιά ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών. Συνολικά, το 70% απαιτούσε αξιολόγηση της μονάδας υγειονομικής περίθαλψης, εκ των οποίων το 8% οδήγησε σε εισαγωγή σε μονάδα εντατικής θεραπείας. Το 45% των ασθενών που χρειάζονταν αξιολόγηση υγειονομικής περίθαλψης ήταν παιδιά ασθενείς, εν μέρει αυτό μπορεί να αντανακλά την προσοχή των επαγγελματιών υγείας δεδομένης του νεαρού της ηλικίας.
    • Μια ανάλυση των ερωτημάτων αναζήτησης στη μηχανή αναζήτησης Google υποδηλώνει ότι το ενδιαφέρον για την Δ8-THC είναι υψηλότερο σε πολιτείες όπου η κάνναβη δεν έχει νομιμοποιηθεί για ιατρική ή ψυχαγωγική χρήση (Leas et al., 2022).
    • Ενώ η Δ8-THC έχει επίσης εντοπιστεί περιστασιακά στην Ευρώπη (EMCDDA, 2022β), η διαθεσιμότητα και η χρήση της φαίνεται να είναι περιορισμένες. Ο λόγος για αυτό δεν είναι σαφής, ωστόσο μπορεί να οφείλεται στο ότι έχει προγραμματιστεί ειδικά βάσει της Σύμβασης του ΟΗΕ του 1971 και ως εκ τούτου θα πρέπει να ελέγχεται σε εθνικό επίπεδο σε όλη την Ευρώπη. Ωστόσο, είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι είναι πιθανό η Δ8-THC να μην ανιχνεύεται σε ορισμένες περιπτώσεις. Οι ταυτοποιήσεις στο EMCDDA είναι επίσης πιθανό να υποδηλώνονται ελλιπώς.

1.3 Η κατάσταση της HHC στην Ευρώπη

Σε αντίθεση με την Δ8-THC, η HHC δεν ελέγχεται ειδικά στο πλαίσιο του διεθνούς συστήματος ελέγχου ναρκωτικών. Από τις 31 Μαρτίου 2023, δεν ελέγχεται επίσης στα περισσότερα κράτη μέλη της ΕΕ.

Υπάρχουν περιορισμένες πληροφορίες για την HHC στην Ευρώπη. Η ουσία εντοπίστηκε για πρώτη φορά τον Μάιο του 2022 ή περίπου σε ένα επώνυμο προϊόν διατροφής που πωλήθηκε ως βάμμα με το όνομα “CBN night” που κατασχέθηκε από την αστυνομία της Δανίας. Το βάμμα κυκλοφόρησε στο εμπόριο ως βοήθημα ύπνου. Η εργαστηριακή ανάλυση εντόπισε HHC και κανναβινόλη (CBN). Η HHC δεν δηλώθηκε στη συσκευασία. Η χώρα κατασκευής στην επισήμανση αναγράφεται ως η Ελβετία (Εικόνα 1) (EMCDDA, 2022γ).

ΕΙΚΟΝΑ 1. Συμπλήρωμα διατροφής “CBN Night” (αριστερά) που περιείχε HHC ως υγρό για από του στόματος κατάποση (δεξιά). Κατασχέθηκε στη Δανία τον Μάιο του 2022 ή περίπου τότε

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και σχετικές ουσίες, ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ, από το EMCDDA, 2023

Πηγή: Lotte Ask Reitzel, Section of Forensic Chemistry, University of Copenhagen, Denmark.

Από τις 31 Μαρτίου 2023, έχουν αναφερθεί ταυτοποιήσεις HHC από 20 κράτη μέλη (Αυστρία, Βέλγιο, Βουλγαρία, Κροατία, Κύπρος, Τσεχία, Δανία, Εσθονία, Φινλανδία, Γαλλία, Γερμανία, Ελλάδα, Ουγγαρία, Ιταλία, Λιθουανία, Πολωνία, Σλοβακία, Σλοβενία, Ισπανία, Σουηδία) και Νορβηγία (Εικόνα 2). Έχει εντοπιστεί και στην Ελβετία.

ΕΙΚΟΝΑ 2. Ευρωπαϊκές χώρες που αναφέρουν ταυτοποιήσεις HHC στο EWS, 1 Μαΐου 2022–31 Μαρτίου 2023

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και σχετικές ουσίες, ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ, από το EMCDDA, 2023

Από τότε που κοινοποιήθηκε επίσημα ως NPS, το EMCDDA έχει λάβει αναφορές για περίπου 50 κατασχέσεις μέσω του EWS. Όπως αναφέρθηκε, 25 κατασχέσεις ήταν από τελωνεία, 16 από αστυνομία. Συνολικά κατασχέθηκαν 70,7 κιλά προϊόντων που περιέχουν HHC. Αυτά περιλαμβάνουν 28,8 κιλά άνθος κάνναβης χαμηλής περιεκτικότητας σε THC, 25,5 κιλά ρητίνη, 15,5 κιλά υγρό, 0,7 κιλά γλυκά και 0,2 κιλά απροσδιόριστου φυτικού υλικού. Επιπλέον, έχουν αναφερθεί 95,6 λίτρα υγρού και κατασχέθηκαν 809 συσκευές άτμισης μιας χρήσης. Επώνυμα προϊόντα αναφέρθηκαν σε τουλάχιστον 13 κατασχέσεις. Όπου είναι γνωστό, η χώρα προέλευσης αυτών των κατασχεθέντων προϊόντων αναφέρθηκε, έτσι έχουμε, στις ΗΠΑ (10 περιπτώσεις), Ολλανδία (4), Ισπανία (3), Αυστρία (1), Γερμανία (1), Ιταλία (1), Πολωνία (1) και Ελβετία (1).

Οι περισσότερες από τις κατασχέσεις είναι σχετικά μικρής κλίμακας, ωστόσο τουλάχιστον τρεις κατασχέσεις είναι ενδεικτικές ενός δυνητικά μεγαλύτερου εμπορίου, συμπεριλαμβανομένης της παραγωγής τελικών προϊόντων στην Ευρώπη:

  • Τον Αύγουστο του 2022, οι ιταλικές αρχές κατέσχεσαν λίγο περισσότερα από 33 κιλά υλικού που περιείχε HHC, αποτελούμενο από άνθους και ρητίνη κάνναβης χαμηλής περιεκτικότητας σε THC και μεγάλες ποσότητες λαδιού/απόσταξης. Επιπλέον, σε αυτή την κατάσχεση βρέθηκαν επίσης 68 κιλά παράνομης κάνναβης που περιείχε Δ9-THC (και όχι HHC).
  • Τον Δεκέμβριο του 2022, οι πολωνικές αρχές κατέσχεσαν 95 λίτρα λαδιού HHC που προερχόταν από τις ΗΠΑ (Εικόνα 3). Το λάδι προοριζόταν πιθανώς για την παραγωγή καταναλωτικών προϊόντων.
  • Τον Φεβρουάριο του 2023, τα γερμανικά τελωνεία κατέσχεσαν 10 κιλά υγρού HHC που στάλθηκαν από την Ολλανδία και κατευθυνόταν προς την Ιταλία. Το υγρό αναφέρθηκε ότι προερχόταν από τις ΗΠΑ.

ΕΙΚΟΝΑ 3. Ένα μπουκάλι ελαίου HHC ενός λίτρου που κατασχέθηκε στο αεροδρόμιο Chopin της Βαρσοβίας, Βαρσοβία, Πολωνία, τον Δεκέμβριο του 2022, ήταν μέρος μιας κατάσχεσης 95 λίτρων κανναβινοειδούς. Η εργαστηριακή ανάλυση εντόπισε HHC και Δ8-THC στο λάδι. Η αποστολή έγινε από τις ΗΠΑ. Κατασχέθηκε σε κοινή επιχείρηση μεταξύ των πολωνικών τελωνείων και της πολωνικής αστυνομίας

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και σχετικές ουσίες, ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ, από το EMCDDA, 2023

Πηγή: Πολωνική Αστυνομία, Πολωνία.

Οι άτυπες αναφορές από ορισμένα κράτη μέλη και τα αρχικά αποτελέσματα από την παρακολούθηση του επιφανειακού ιστού στο διαδίκτυο από το EMCDDA υποδηλώνουν ότι η διαθεσιμότητα και η χρήση της HHC στην Ευρώπη είναι πιθανώς πολύ μεγαλύτερη από ότι υποδεικνύεται από κατασχέσεις που έχουν αναφερθεί μέχρι στιγμής μέσω του EWS.

Μια σειρά επώνυμων και μη προϊόντων που περιέχουν HHC είναι διαθέσιμα στην Ευρώπη. Περιλαμβάνουν:

  • ανθό και ρητίνη κάνναβης χαμηλής περιεκτικότητας σε THC, πάνω στην οποία έχει ψεκαστεί με ή αναμειχθεί σε HHC.
  • έτοιμες προς χρήση συσκευές ατμίσματος τύπου στυλό μιας χρήσης, υγρά αναπλήρωσης και ανταλλακτικά φυσίγγια για για χρήση σε ηλεκτρονικά τσιγάρα.
  • προϊόντα διατροφής, ειδικά γλυκά με γεύση (τσίχλες και marshmallows) και βάμματα που μοιάζουν με συμπληρώματα διατροφής και,
  • έλαια HHC (αποστάγματα).

Τα προϊόντα κάνναβης χαμηλής περιεκτικότητας σε THC που περιέχουν HHC διατίθενται στο εμπόριο σε μια σειρά από εκλεπτυσμένα, ελκυστικά, έντονα χρώματα (Εικόνα 4). Σε ορισμένες περιπτώσεις, αυτά διαφημίζονται ότι δεν είναι για ανθρώπινη κατανάλωση. Σε άλλες περιπτώσεις, μπορεί να πωλούνται ως προϊόντα χωρίς εμπορικό σήμα (Εικόνα 5). Ο ανθός κάνναβης χαμηλής περιεκτικότητας σε THC που περιέχει HHC διατίθεται επίσης στο εμπόριο χρησιμοποιώντας τα ονόματα δημοφιλών ποικιλιών κάνναβης όπως οι Afghan Kush, Amnesia, BubbleGum Kush, Strawberry Kush, Pineapple Express και Purple Haze, ή αναφέρουν τα ίδια αποτελέσματα με αυτές τις ποικιλίες.

ΕΙΚΟΝΑ 4. Προϊόν “Purple Haze” (αριστερά) από ανθό κάνναβης χαμηλής περιεκτικότητας σε THC που περιέχει HHC (δεξιά)

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και σχετικές ουσίες, ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ, από το EMCDDA, 2023

Πηγή: State General Laboratory, Cyprus.

ΕΙΚΟΝΑ 5. Μη επώνυμα προϊόντα άνθους κάνναβης χαμηλής περιεκτικότητας σε THC που περιέχουν HHC

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και σχετικές ουσίες, ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ, από το EMCDDA, 2023

Πηγή: Dr. Marc Wende, Kriminaltechnisches Institut, Bayerisches Landeskriminalamt (BLKA), Germany.

Είναι σημαντικό ότι ο ανθός κάνναβης χαμηλής περιεκτικότητας σε THC και η ρητίνη που περιέχουν HHC έχουν παρόμοια εμφάνιση και οσμή με την παράνομη κάνναβη. Παρόμοια με την πρόσφατη νοθεία κάνναβης χαμηλής περιεκτικότητας σε THC με συνθετικά κανναβινοειδή (EMCDDA, 2022), είναι πιθανό το HHC να πωληθεί εσκεμμένα ή κατά λάθος ως ή να χρησιμοποιηθεί για τη νόθευση προϊόντων κάνναβης, THC και CBD. Αν και οι πληροφορίες είναι περιορισμένες, αναφορές περιπτώσεων από χώρες στην Ευρώπη υποδηλώνουν ότι η HHC πωλείται ήδη λανθασμένα ως παράνομη κάνναβη. Ωστόσο, το συνολικό μέγεθος και η κλίμακα αυτής της πρακτικής είναι άγνωστα.

Τα υγρά αναπλήρωσης και τα φυσίγγια μιας χρήσης πωλούνται σε ελκυστικές συσκευασίες παρόμοιες με τα υγρά αναπλήρωσης και τα φυσίγγια νικοτίνης του εμπορίου (Εικόνα 6α και Εικόνα 6β).

ΕΙΚΟΝΑ 6α. Φυσίγγιο υγρού αναπλήρωσης HHC “Imperial Garden” 1ml με γεύση βατόμουρου. Κατασχέθηκε από τα ελβετικά τελωνεία τον Οκτώβριο του 2022

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και σχετικές ουσίες, ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ, από το EMCDDA, 2023

Πηγή: Christian Bissig, Zurich Forensic Science Institute, Switzerland.

ΕΙΚΟΝΑ 6β. Ατμιστικά, συσκευές μίας χρήσης HHC πωλούνται σε μηχάνημα αυτόματης πώλησης μαζί με προϊόντα ατμίσματος που περιέχουν νικοτίνη στο Kunzelsau, Baden-Wuerttemberg, Γερμανία, Νοέμβριος 2022. Τα ατμιστικά HHC έφεραν την ετικέτα “ACAN Mango Kush” και πωλούνταν προς 40€ ανά συσκευή

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και σχετικές ουσίες, ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ, από το EMCDDA, 2023

Πηγή: State Criminal Police Office Baden-Wuerttemberg, Germany.

Τα γλυκά HHC πωλούνται ανοιχτά σε μια σειρά από γεύσεις και σχέδια, συνήθως σε ελκυστικές συσκευασίες (Εικόνα 7α και Εικόνα 7β).

ΕΙΚΟΝΑ 7α. Σκεύασμα “HHC Gummies Cola Cola γεύση” (αριστερά) που περιέχει κόμμι σε σχήμα αρκουδάκι με έγχυση HHC (δεξιά). Κατασχέθηκε από τα ελβετικά τελωνεία τον Οκτώβριο του 2022

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και σχετικές ουσίες, ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ, από το EMCDDA, 2023

Πηγή: Christian Bissig, Zurich Forensic Science Institute, Switzerland.

ΕΙΚΟΝΑ 7β. Σκεύασμα “Strawberry Marshmallows HHC” που περιέχει γλυκά σε σχήμα φράουλας με έγχυση HHC. Κατασχέθηκε από τα σουηδικά τελωνεία το 2022

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και σχετικές ουσίες, ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ, από το EMCDDA, 2023

Πηγή: Swedish Customs.

Το μέγεθος και η κλίμακα της λιανικής αγοράς είναι άγνωστα. Τα προϊόντα πωλούνται σε μια σειρά φυσικών / πραγματικών καταστημάτων και ηλεκτρονικών καταστημάτων, ιδιαίτερα σε αυτά που ειδικεύονται στην πώληση προϊόντων κάνναβης και CBD χαμηλής περιεκτικότητας σε THC, καθώς και προϊόντων ατμίσματος (“smoke shops”). Οι αρχικές ενδείξεις από την επιφανειακή παρακολούθηση του διαδικτύου υποδηλώνουν ότι οι λιανοπωλητές μπορούν να βρεθούν ή να αποστείλουν στα περισσότερα κράτη μέλη. Οι παραγωγοί, οι έμποροι λιανικής και οι καταναλωτές μπορούν επίσης να αγοράζουν χύμα λάδια και τελικά προϊόντα από προμηθευτές στις ΗΠΑ και να τα εισάγουν στην Ευρώπη. Στην τελευταία περίπτωση, αυτό υποστηρίζεται από πληροφορίες από τελωνειακές κατασχέσεις (βλ. Εικόνα 3).

Δυνητικά, θα μπορούσε να υπάρξει μεγάλη ζήτηση για προϊόντα HHC. Αυτή η ζήτηση περιλαμβάνει άτομα που χρησιμοποιούν κάνναβη καθώς και προϊόντα Δ9-THC και CBD, καθώς και νέους καταναλωτές που προσελκύονται από το νομικό καθεστώς (ή την απουσία αυτού). Στην τελευταία περίπτωση, αυτό περιλαμβάνει νέους και άλλους άπειρους στη χρήση ουσιών. Αν και δεν υπάρχει συγκεκριμένη έρευνα για την HHC, όπως σημειώθηκε παραπάνω, στις ΗΠΑ, το ενδιαφέρον για την Δ8-THC, τουλάχιστον όσον αφορά τις αναζητήσεις στο Google, ήταν υψηλότερο σε πολιτείες όπου η κάνναβη δεν έχει νομιμοποιηθεί για ιατρική ή ψυχαγωγική χρήση (Leas et. al., 2022).

Σε ορισμένες περιπτώσεις, η ευκολία πρόσβασης σε προϊόντα, όπως τα καταστήματα σε μεγάλους δρόμους, μπορεί να προωθήσει τη χρήση. Οι καταναλωτές μπορεί επίσης να προσελκύονται από τις διαφορετικές επιπτώσεις που υποστηρίζεται ότι έχει η HHC σε σύγκριση με την κάνναβη και άλλα προϊόντα THC. Αν και η ακρίβεια αυτών των ισχυρισμών δεν έχει αξιολογηθεί, περιλαμβάνει ισχυρισμούς ότι η HHC είναι “λιγότερο μεθυστική”, γεγονός που οδήγησε στο να χαρακτηριστεί μερικές φορές ως “cannabis lite” (όχι το ίδιο με το “cannabis light” που είναι προϊόντα χαμηλής περιεκτικότητας σε THC που κυκλοφορεί κυρίως στην αγορά της Ιταλίας από το 2018 περίπου(1)). Τα vapes και τα γλυκά είναι επίσης ένας εύκολος και διακριτικός τρόπος χρήσης της HHC, ειδικά σε δημόσιους χώρους. Τα ανταλλακτικά φυσίγγια υγρού αναπλήρωσης για συσκευές ατμίσματος παρέχονται επίσης με τη χρήση της τυπικής καθολικής σχεδίασης συνδέσμου 510 νημάτων, που ταιριάζουν σε πολλά υπάρχοντα ηλεκτρονικά τσιγάρα στην αγορά.

(1) “Italy’s ‘cannabis light creates buzz even if the pot won’thttps://apnews.com/article/marijuana-italy-business-courts-international-news-ea9ac614af74488b8977e3dbe54dd795

Οι πληροφορίες σχετικά με τις λιανικές τιμές των προϊόντων HHC είναι προς το παρόν περιορισμένες. Ωστόσο, με βάση τις δοκιμαστικές αγορές και την παρακολούθηση μέσω διαδικτύου, φαίνεται να είναι συγκρίσιμες με τουλάχιστον ορισμένα παράνομα προϊόντα κάνναβης. Για παράδειγμα, ο ανθός κάνναβης χαμηλής περιεκτικότητας σε THC που περιέχει HHC πωλείται για περίπου 6-10€/γρ (ανάλογα με την αναφερόμενη περιεκτικότητα του προϊόντος), που είναι παρόμοιο με το μέσο κόστος του παράνομου βοτάνου κάνναβης στην Ευρώπη (EMCDDA, 2020).

Από τις 31 Μαρτίου 2023, δεν έχουν αναφερθεί στο EMCDDA καμία αναλυτικά επιβεβαιωμένη σοβαρή ανεπιθύμητη παρενέργεια που αφορά την HHC.

1.4 Άλλα SSCs στην Ευρώπη

Από τότε που εντοπίστηκε για πρώτη φορά η HHC τον Μάιο του 2022, άλλα δύο SSCs έχουν εντοπιστεί στην αγορά ουσιών στην Ευρώπη: η οξική HHC (HHC acetate) και η εξαϋδροκανναβιφορόλη (hexahydrocannabiphorol, HHC-P).

Τον Αύγουστο του 2022, η οξική HHC (6,6,9-trimethyl-3-pentyl-6a,7,8,9,10,10ahexahydrobenzo[c]chromen-1-yl) [οξικός εστέρας] αναγνωρίστηκε για πρώτη φορά στην Ευρώπη από την Ουγγαρία (EMCDDA, 2022d). Από τις 31 Μαρτίου 2023, έχουν αναφερθεί ταυτοποιήσεις από 3 κράτη μέλη: την Κροατία, την Εσθονία και την Ουγγαρία. Η οξική HHC σχετίζεται στενά με την HHC και πιθανώς υδρολύεται σε HHC στο σώμα.

Τον Νοέμβριο του 2022, η εξαϋδροκανναβιφορόλη (3-heptyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6,6,9trimethyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-1-ol) αναγνωρίστηκε για πρώτη φορά ώρα στην Ευρώπη από τη Σλοβενία (EMCDDA, 2023). Από τις 31 Μαρτίου 2023, έχουν αναφερθεί ταυτοποιήσεις από 4 κράτη μέλη: Βουλγαρία, Κροατία, Εσθονία και Σλοβενία.

Τόσο η οξική HHC όσο και η HHC-P πωλούνται στους ίδιους τύπους προϊόντων με την HHC και μέσω των ίδιων λιανοπωλητών.

Με βάση προϊόντα που διατίθενται επί του παρόντος στις ΗΠΑ, τα SSCs που περιγράφονται στην επιστημονική βιβλιογραφία και συζητούνται σε διαδικτυακά φόρουμ χρηστών ουσιών, ένας αριθμός άλλων SSCs με αποτελέσματα γενικά παρόμοια με την κάνναβη και τη Δ9-THC μπορεί επίσης να εμφανιστούν στην ευρωπαϊκή αγορά ουσιών με την πάροδο του χρόνου (Stone , 2020).

1.5. Τομείς προτεραιότητας για έρευνα

Η ξαφνική εμφάνιση της HHC και η φαινομενική ταχεία εξάπλωση της στις ΗΠΑ και στην Ευρώπη έχουν θέσει ασυνήθιστες προκλήσεις στα εργαστήρια, τη δημόσια υγεία, τους επαγγελματίες υγείας, τις αρχές επιβολής του νόμου, τους υπεύθυνους λήψης πολιτικών και αποφάσεων καθώς και στο κοινό.

Όπως για κάθε NPS, πολλά από τα ερωτήματα που σχετίζονται με την HHC και άλλα SSCs, που τίθενται από την έλλειψη δεδομένων σχετικά με τους κινδύνους για την ατομική υγεία, τους κινδύνους για τη δημόσια υγεία και τους κοινωνικούς κινδύνους, θα μπορούσαν να απαντηθούν μέσω περαιτέρω έρευνας. Τομείς όπου πρόσθετες πληροφορίες θα ήταν σημαντικές περιλαμβάνουν μελέτες για την επιδημιολογία (συχνότητα και πρότυπα χρήσης, συμπεριλαμβανομένων μελετών που εξετάζουν τις ομάδες ατόμων που χρησιμοποιούν SSCs και συμπεριφορές κινδύνου). Η αγορά. Το χημικό προφίλ. Το εκτεταμένο φαρμακολογικό και τοξικολογικό προφίλ. Οι μεταβολικές οδοί. Οι συμπεριφορικές επιπτώσεις. Η οξεία και χρόνια τοξικότητα. Η πιθανή αλληλεπίδραση μεταξύ HHC ή άλλων SCCs και άλλων ουσιών. Η ευθύνη κατάχρησης και η δυνατότητα δημιουργίας εξάρτησης, και τους κινδύνους για τη δημόσια υγεία και τους κοινωνικούς κινδύνους που συνδέονται με τη χρήση τους.

Ενώ η HHC είναι γνωστή για περισσότερες από οκτώ δεκαετίες στους επιστημονικούς κύκλους, δεν έχουν διεξαχθεί τεκμηριωμένες φαρμακολογικές ή τοξικολογικές μελέτες σε ανθρώπους.

Από φαρμακολογικής άποψης, αφενός, οι οξείες συμπεριφορικές και ψυχολογικές επιδράσεις της HHC είναι, ή φαίνεται να είναι, πολύ παρόμοιες με εκείνες που βιώνουν οι χρήστες κάνναβης και άλλων προϊόντων Δ9-THC. Από την άλλη πλευρά, οι νέες και επί του παρόντος δημοφιλείς μορφές κατάποσης / κατανάλωσης, όπως με άτμισμα ή με βρώσιμα, μπορεί να προκαλέσουν απροσδόκητη (ψυχο)τοξικότητα που δεν είναι τυπική για τα συμβατικά προϊόντα κάνναβης.

Η διερεύνηση της φαρμακοκινητικής, συμπεριλαμβανομένου του μεταβολισμού στον άνθρωπο, θα πρέπει να αποτελεί προτεραιότητα. Λόγω των μοναδικών χημικών και φυσικοχημικών ιδιοτήτων της(2) ο μεταβολισμός και η απέκκριση της HHC θα μπορούσε να διαφέρει από αυτή της Δ9-THC. Ο προσδιορισμός του κύριου(ων) μεταβολίτη(ών) στα ούρα του ανθρώπου είναι επίσης σημαντικός από ιατροδικαστική και κλινική άποψη.

(2) Για παράδειγμα, η έλλειψη του μεταβολικά ευάλωτου θραύσματος μεθυλκυκλοαλκενίου και η υψηλή λιποφιλικότητα.

Συγκριτικές φαρμακολογικές μελέτες in vitro σχετικά με τον τρόπο δράσης της HHC, συμπεριλαμβανομένων των μεμονωμένων επιμερών (στερεοϊσομερών) καθώς και των μιγμάτων τους, θα μπορούσαν να πραγματοποιηθούν εύκολα. Ομοίως, οι μη κλινικές μελέτες σε ζώα θα πρέπει να ρίξουν φως στις ομοιότητες και τις διαφορές όσον αφορά τη Δ9-THC.

Δεδομένου ότι η HHC και άλλα προϊόντα SSCs περιέχουν συχνά άλλα συστατικά είτε ως μολυσματικά ή σκόπιμα προστιθέμενα κανναβινοειδή, καθώς και αραιωτικά, είναι σημαντικό να παρακολουθείται η αγορά, για παράδειγμα με δοκιμαστικές αγορές, και να χαρακτηρίζεται η σύνθεση αυτών των προϊόντων.

Είναι σημαντικό να συλλέγονται πληροφορίες για την προέλευση της HHC και των σχετικών ουσιών και προϊόντων στην αγορά, συμπεριλαμβανομένου του εντοπισμού τοποθεσιών και των εφαρμοζόμενων μεθόδων χημικής παρασκευής της HHC.

Αναμένεται η εμφάνιση υδρογονωμένων παραγώγων άλλων (φυτο)κανναβινοειδών (για παράδειγμα τετραϋδροκανναβιγερόλη / tetrahydrocannabigerol) στην αγορά ουσιών, επομένως συνιστάται συνεχής, συστηματική παρακολούθηση της αγοράς. Αυτό μπορεί επίσης να περιλαμβάνει την ανάγκη για δοκιμαστικές αγορές νέων προϊόντων και ουσιών που εμφανίζονται στην αγορά.

Απαιτείται επίσης έρευνα για το γιατί τέτοια ημισυνθετικά προϊόντα είναι ελκυστικά στους χρήστες και σε ποιο βαθμό συγκρίνονται με άλλα προϊόντα με βάση την κάνναβη.

Ενότητα 2. Τεχνική ανασκόπηση για την HHC και τις σχετικές ουσίες

2.1 Περίληψη

Η εμφάνιση των συνθετικών αγωνιστών των κανναβινοειδών υποδοχέων (συνθετικά κανναβινοειδή) σε προϊόντα τύπου “Spice” ή “K2” το 2006 περίπου, προϋποθέτει την εισαγωγή προϊόντων που είναι αρκετές φορές πιο ισχυρά από τα παραδοσιακά φυτικά παρασκευάσματα με βάση την κάνναβη (EMCDDA, 2009). Αυτό το φαινόμενο έχει γίνει παγκόσμιο και έχει αποδοθεί στην πρόοδο στην έρευνα στη φαρμακευτική χημεία και στην παραγωγή χαμηλού κόστους συνήθως από ασιατικές χημικές εταιρείες. Ωστόσο, τα τελευταία χρόνια, η “αγορά κανναβινοειδών” ανταποκρίθηκε στις αλλαγές της νομοθεσίας, ιδίως στις ΗΠΑ, όπου, παράλληλα με τη νομιμοποίηση της κάνναβης για ψυχαγωγική χρήση σε διάφορες δικαιοδοσίες, ξεκίνησε εκ νέου η καλλιέργεια βιομηχανικής κάνναβης (το λεγόμενο “Green Rush”) . Κατά συνέπεια, οι παραγωγοί κάνναβης αναζήτησαν αμέσως νέα προϊόντα με βάση την κάνναβη, συμπεριλαμβανομένων ημι-συνθετικών κανναβινοειδών που παράγονται από απλούς, και χαμηλού κόστους, χημικούς μετασχηματισμούς εκχυλισμάτων κάνναβης σε νόμιμες ή οιονεί νόμιμες ουσίες. Σε αντίθεση με τα συνθετικά κανναβινοειδή, η βιοδραστικότητα ή η δραστικότητα φαίνεται να έχει γίνει μη πρόβλημα: αυτές οι ημι-συνθετικές ουσίες δεν χρειάζεται να είναι, και στην πραγματικότητα συχνά δεν είναι, πιο ισχυρές από το φυσικό προϊόν, την Δ9-τετραϋδροκανναβινόλη (Δ9-THC). Οι χαμηλές τιμές, τα νέα προϊόντα και οι μορφές κατανάλωσης, οι ελκυστικές συσκευασίες και το επιθετικό, αν και συχνά παραπλανητικό μάρκετινγκ στο διαδίκτυο σε συνδυασμό με την αυξανόμενη κοινωνική αποδοχή της “χρήσης κάνναβης”, όλα φαίνεται να συμβάλλουν σε αυτό το νέο φαινόμενο.

Για αρκετά χρόνια, τα προϊόντα που περιέχουν κανναβιδιόλη πολλαπλασιάζονταν όχι μόνο στις ΗΠΑ αλλά και παγκοσμίως. Πρόσφατα, ωστόσο, η κανναβιδιόλη (CBD) δεν είναι πλέον απλώς ένα “προϊόν”, αλλά έχει γίνει επίσης “πρόδρομος” πολλών ημι-συνθετικών κανναβινοειδών, εκ των οποίων η εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) είναι μόνο ένα από τα τελευταία. Η HHC εμφανίστηκε στην αγορά ουσιών το 2021. Εντοπίστηκε για πρώτη φορά στην Ευρώπη τον Μάιο του 2022 ή περίπου τότε στη Δανία και κοινοποιήθηκε ως νέα ψυχοδραστική ουσία μέσω του EWS τον Οκτώβριο του 2022 (EMCDDA, 2022b). Έκτοτε, συνολικά 20 κράτη μέλη και η Νορβηγία έχουν προσδιορίσει τις ουσίες ως μέρος του EWS. Έχει εντοπιστεί και στην Ελβετία.

Η σύνθεση και η βιολογική (κανναβιμιμητική) δραστηριότητα της HHC αναφέρθηκε για πρώτη φορά από ερευνητικά εργαστήρια πριν από οκτώ δεκαετίες. Η τρέχουσα μεγάλης κλίμακας παραγωγή της HHC βασίζεται σε εκχύλισμα CBD που προέρχεται από κάνναβη χαμηλής περιεκτικότητας σε THC, το οποίο μετατρέπεται πρώτα σε μείγμα Δ8-THC και Δ9-THC που ακολουθείται από καταλυτική υδρογόνωση του μίγματος ισομερών THC στο τελικό προϊόν. Η ανάλυση των προϊόντων που διατίθενται στο εμπόριο και οι κατασχέσεις δείχνουν ότι τέτοιες ουσίες περιέχουν δύο στερεοϊσομερή (επιμερή) της HHC, οι (9R)-HHC και (9S)-HHC) (ή 9β-HHC και 9α-HHC, αντίστοιχα). Μη κλινικές μελέτες και ανεκδοτικές αναφορές έχουν δείξει ότι η HHC, ιδιαίτερα η 9β-HHC, έχει πράγματι φαρμακολογικές ιδιότητες παρόμοιες με την Δ9-THC, αν και φαίνεται να έχει κάπως χαμηλότερη ισχύ. Τα δεδομένα για το μεταβολισμό της HHC στα ζώα είναι σπάνια και ανεπαρκή.

Η ανθρώπινη φαρμακολογία της HHC δεν έχει μελετηθεί και δεν υπάρχουν (ανοσο)αναλυτικές μέθοδοι για την ταχεία και σαφή ανίχνευση της HHC ή των μεταβολιτών της στα ούρα.

Θα χρειαστεί περαιτέρω έρευνα για να διερευνηθεί το πλήρες φάσμα βιολογικής δραστηριότητας αυτού του κανναβινοειδούς.

2.2. Μια σύντομη ιστορία της πρόσφατης ρύθμισης της κάνναβης στις ΗΠΑ

Την τελευταία δεκαετία έχει ανανεωθεί το ενδιαφέρον για τις θεραπευτικές δυνατότητες των φυτοκανναβινοειδών και ειδικότερα της CBD (Lewis, 2020, Parker et al., 2022). Η παρουσία περίπου το 2019 στην αγορά ουσιών των μι-συνθετικών κανναβινοειδών όπως η Δ8-τετραϋδροκανναβινόλη (Δ8-THC) (Erickson, 2021, Karschner, 2021, Geci et al., 2022) και στη συνέχεια της HHC, μπορούν να αποδοθούν στις νομοθετικές στις ΗΠΑ.

Πριν από ογδόντα έξι χρόνια, ο νόμος Marihuana Tax Act του 1937 επέβαλε βαρύ διοικητικό βάρος στην καλλιέργεια κλωστικής ή βιομηχανικής κάνναβης (Cannabis sativa L.)(3), και οι νομοθεσίες μετά τον Β’ Παγκόσμιο Πόλεμο ουσιαστικά εξάλειψαν την παραγωγή κλωστικής ή βιομηχανικής κάνναβης στις ΗΠΑ (Cherney and Small, 2016). Στον νόμο Farm Bill του 2014, ο ορισμός της βιομηχανικής κάνναβης επέτρεπε την καλλιέργεια κλωστικής ή βιομηχανικής κάνναβης υπό πολύ περιορισμένες συνθήκες. Η κατάσταση, ωστόσο, άλλαξε με τη θέσπιση τον Δεκέμβριο του 2018 του νόμου Agriculture Improvement Act, ή του νόμου Farm Bill του 2018 (όπως είναι πιο γνωστός), που διευκόλυνε την ευρεία καλλιέργεια βιομηχανικής ή “χαμηλής περιεκτικότητας σε THC”(4) κάνναβης αφαιρώντας την “κλωστική ή βιομηχανική κάνναβη (hemp)” από τον ορισμό της “μαριχουάνας” στον νόμο Controlled Substances Act(5) (US Public Law, 2018, USDA, 2023). Τέτοιες ποικιλίες κλωστικής ή βιομηχανικής κάνναβης είναι σχετικά πλούσιες σε CBD, επομένως η εξαγωγή αυτού του φυτοκανναβινοειδούς γίνεται εφικτή και επομένως οικονομικά ελκυστική.

(3) Υπάρχουν πολλά ονόματα που χρησιμοποιούνται στην επιστημονική και λαϊκή βιβλιογραφία για αυτό το φυτό. Για παράδειγμα, στη Βόρεια Αμερική, η “κλωστική ή βιομηχανική κάνναβη” (hemp) χρησιμοποιείται συνήθως για ποικιλίες C. sativa που χρησιμοποιούνται για μη ψυχαγωγικούς σκοπούς, όπως η παραγωγή ινών, ενώ ο όρος “μαριχουάνα” (marijuana ή εναλλακτική ορθογραφία “marihuana”) χρησιμοποιείται τόσο για το φυτό όσο και για τις ουσίες που χρησιμοποιούνται για ψυχαγωγικούς σκοπούς. Επιπλέον, η λέξη “κάνναβη” (cannabis) χρησιμοποιείται επίσης με μια πολύ ευρεία έννοια παγκοσμίως (Small, 2017, βλ. επίσης UNCTAD, 2022). Συχνά προστίθεται μια χαρακτηριστική λέξη, “industrial hemp” (βιομηχανική κάνναβη), “fibre-type hemp” (κλωστική κάνναβη), “hemp oil” (έλαιο κλωστικής ή βιομηχανικής κάνναβης), “medical marijuana” (μαριχουάνα για ιατρική χρήση) και “medical cannabis” (κάνναβη για ιατρική χρήση). Η αδιάκριτη χρήση της λέξης “cannabis” (κάνναβη) μπορεί να προκαλέσει σύγχυση, καθώς ο ορισμός της κάνναβης στο άρθρο 1 της Ενιαίας Σύμβασης για τα Ναρκωτικά του 1961, όπως τροποποιήθηκε από το Πρωτόκολλο του 1972, είναι ο ακόλουθος: “Cannabis” (κάνναβη) σημαίνει οι ανθισμένες ή καρποφόρες κορυφές του φυτού της κάνναβης (εξαιρουμένων των σπόρων και των φύλλων όταν δεν συνοδεύονται από τις κορυφές) από το οποίο δεν έχει εξαχθεί η ρητίνη, με οποιοδήποτε όνομα και αν αυτά ονομάζονται”. Στην ενότητα 2 αυτής της δημοσίευσης, εκτός εάν αναφέρεται διαφορετικά, χρησιμοποιείται ο όρος “hemp” (κλωστκή ή βιομηχανική κάνναβη) για το φυτό Cannabis sativa.

(4) Σημαίνει χαμηλή περιεκτικότητα σε Δ9-THC.

(5) Congressional Research Service (2019), ορισμός της κάνναβης: Ενημερωτικό δελτίο https://crsreports.congress.gov/product/pdf/R/R44742

Ο νόμος Farm Bill του 2018 έχει κάνει μια διάκριση μεταξύ “μαριχουάνας” πλούσιας σε THC και κλωστικής ή βιομηχανικής κάνναβης χαμηλής περιεκτικότητας σε THC, όπως ορίζεται από τον νέο ορισμό της “κλωστικής ή βιομηχανικής κάνναβης” (7 USC 1639o, SEC. 297A):

Ο όρος “hemp” (κλωστική ή βιομηχανική κάνναβη) σημαίνει το φυτό Cannabis sativa L. και οποιοδήποτε μέρος αυτού του φυτού, συμπεριλαμβανομένων των σπόρων του και όλων των παραγώγων, εκχυλισμάτων, κανναβινοειδών, ισομερών, οξέων, αλάτων και αλάτων ισομερών, είτε καλλιεργούνται είτε όχι, με συγκέντρωση δέλτα-9 τετραϋδροκανναβινόλης όχι μεγαλύτερη από 0,3 τοις εκατό σε ξηρό βάρος”.

Ο νόμος Controlled Substances Act (CSA) τροποποιήθηκε ανάλογα (Υπουργείο Δικαιοσύνης των ΗΠΑ, 2020) και ορίζει τη διάκριση μεταξύ “μαριχουάνας” και “κλωστικής ή βιομηχανικής κάνναβης”:

16)(Α) Με την επιφύλαξη της υποπαραγράφου (Β), ο όρος “μαριχουάνα” σημαίνει όλα τα μέρη του φυτού Cannabis sativa L., είτε καλλιεργούνται είτε όχι, οι σπόροι του, η ρητίνη που εξάγεται από οποιοδήποτε μέρος αυτού του φυτού, και κάθε ένωση, παρασκευή, άλας, παράγωγο, μείγμα ή παρασκεύασμα τέτοιου φυτού, οι σπόροι ή η ρητίνη του.

(Β) Ο όρος “μαριχουάνα” δεν περιλαμβάνει (i) την κλωστική ή βιομηχανική κάνναβη (hemp), όπως ορίζεται στην ενότητα 1639o του τίτλου 7 ή (ii) τους ώριμους μίσχους αυτού του φυτού, τις ίνες που παράγονται από τέτοιους μίσχους, το λάδι ή η πάστα από τους σπόρους αυτού του φυτού, οποιαδήποτε άλλη ένωση, παρασκευή, άλας, παράγωγο, μείγμα ή παρασκεύασμα τέτοιων ώριμων μίσχων (εκτός από τη ρητίνη που εξάγεται από αυτά), ίνες, λάδι ή πάστα ή ο αποστειρωμένος σπόρος τέτοιου φυτού που δεν μπορεί να βλαστήσει”.

Ο νόμος CSA τροποποιήθηκε επίσης στο Παράρτημα I για να εξαιρεθούν συγκεκριμένα οι “τετραϋδροκανναβινόλες στην κλωστική ή βιομηχαμική κάνναβη (όπως ορίζονται στην ενότητα 297Α του νόμου Agricultural Marketing Act του 1946)”(6)

(6) https://www.govinfo.gov/content/pkg/PLAW-115publ334/pdf/PLAW-115publ334.pdf

Κατά συνέπεια, η συμπερίληψη των όρων “εκχύλισμα” και “κανναβινοειδή” στον ορισμό της “κλωστικής ή βιομηχανικής κάνναβης” του νόμου Farm Bill και η εξαίρεση αυτής της “κλωστικής ή βιομηχανικής κάνναβης” από τον ορισμό του νόμου CSA της “μαριχουάνας” έχει προταθεί για να επιτραπεί μια ευρεία ερμηνεία του νόμου, αλλά φαίνεται να παρέχει νομική εξουσιοδότηση για τη χρήση εκχυλισμάτων κάνναβης για διάφορους σκοπούς, συμπεριλαμβανομένης της παρασκευής προϊόντων που περιέχουν SSCs.

Απαντώντας σε αίτημα του Alabama Board of Pharmacy σχετικά με την κατάσταση ελέγχου της Δ8-THC σύμφωνα με τον νόμο Controlled Substances Act, η US Drug Enforcement Administration (Υπηρεσία Δίωξης Ναρκωτικών των ΗΠΑ) δήλωσε τον Σεπτέμβριο του 2021 (US DoJ, 2021):

Τα κανναβινοειδή που εξάγονται από το φυτό της κάνναβης και έχουν συγκέντρωση Δ9-THC όχι μεγαλύτερη από 0,3% σε ξηρό βάρος, πληρούν τον ορισμό ‘κλωστική ή βιομηχανική κάνναβη’ και επομένως δεν ελέγχονται βάσει του νόμου CSA”.

Κατά συνέπεια, αυτό φαίνεται να έχει ερμηνευθεί από τους παρασκευαστές ότι η Δ8-THC που προέρχεται από κλωστική ή βιομηχανική κάνναβη καθώς και άλλη τετραϋδροκανναβινόλη που δεν είναι Δ9-THC προερχόμενη από κλωστική ή βιομηχανική κάνναβη δεν ελέγχονται βάσει του νόμου Controlled Substances Act. Ωστόσο, η κατάσταση διαφέρει στις πολιτείες των ΗΠΑ που εισήγαγαν ειδικό έλεγχο της Δ8-THC και άλλων ημισυνθετικών κανναβινοειδών.

Ένα νομοσχέδιο που εισήχθη πρόσφατα (US House, 2022) στοχεύει τώρα να τροποποιήσει τη νομοθεσία ώστε να συμπεριλάβει όλα τα ισομερή τετραϋδροκανναβινόλης στον ορισμό της “κλωστικής ή βιομηχανικής κάνναβης”, θέτοντας ένα όριο στο συνολικό τους περιεχόμενο:

Ο όρος “hemp” (κλωστική ή βιομηχανική κάνναβη) σημαίνει…

(Α) το φυτό Cannabis sativa L. και οποιοδήποτε μέρος αυτού του φυτού, συμπεριλαμβανομένων των σπόρων του και όλων των παραγώγων, εκχυλισμάτων, κανναβινοειδών, ισομερών, οξέων, αλάτων και αλάτων ισομερών του… με συνολική συγκέντρωση τετραϋδροκανναβινόλης όχι μεγαλύτερη από 1% σε ξηρό βάρος, που δεν προορίζεται για πώληση στους καταναλωτές”.

(Β) εκχύλισμα hemp (κλωστικής ή βιομηχανικής κάνναβης) που ‘(i) πρέπει να χρησιμοποιείται για την παρασκευή προϊόντος κάνναβης, (ii) δεν έχει συσκευαστεί ως τελικό προϊόν, (iii) δεν προορίζεται για πώληση σε καταναλωτές, (iv) έχει συνολική συγκέντρωση τετραϋδροκανναβινόλης που υπερβαίνει το 1% σε ξηρό βάρος”.

Το νομοσχέδιο εισάγει επίσης τον όρο “hemp product” (προϊόν κλωστικής ή βιομηχανικής κάνναβης):

Ο όρος ‘hemp product’ (προϊόν κλωστικής ή βιομηχανικής κάνναβης) σημαίνει ένα τελικό προϊόν που… προέρχεται ή παρασκευάζεται από την επεξεργασία κλωστικής ή βιομηχανικής κάνναβης και… έχει συνολική συγκέντρωση τετραϋδροκανναβινόλης όχι μεγαλύτερη από 0,3% σε ξηρό βάρος”.

Επιπλέον, το νομοσχέδιο αναφέρει συγκεκριμένα τρία ισομερή τετραϋδροκανναβινόλης που καλύπτονται από την προτεινόμενη νομοθεσία:

Ο όρος ‘ολική συγκέντρωση τετραϋδροκανναβινόλης’ σημαίνει τη συνολική συγκέντρωση δέλτα-8 τετραϋδροκανναβινόλης, δέλτα-9 τετραϋδροκανναβινόλης, δέλτα-10 τετραϋδροκανναβινόλης και των οπτικών ισομερών τέτοιων ουσιών”(7).

(7) Σημειώστε ότι η Δ6a,10a-THC, η οποία είναι ελαφρώς ψυχοδραστική ως κανναβιμιμητική (Hollister et al., 1987) δεν περιλαμβάνεται. Ο λόγος για αυτήν την παράλειψη θα μπορούσε να είναι ότι αυτό το ισομερές δεν μπορεί να ληφθεί εύκολα από την CBD.

Η ψήφιση του νόμου Farm Bill, μαζί με τη μεγάλη ανάπτυξη των προϊόντων CBD, αναζωογόνησε την καλλιέργεια κλωστικής ή βιομηχανικής κάνναβης, με την παραγωγή κλωστικής ή βιομηχανικής κάνναβης να αυξήθηκε δραματικά. Μέχρι το 2021, η καλλιέργεια βιομηχανικής κάνναβης σε ανοιχτή έκταση ξεπέρασε τα 21.800 εκτάρια, εκ των οποίων τα 6.745 εκτάρια ήταν αφιερωμένα στην ανθισμένη κλωστική ή βιομηχανική κάνναβη (USDA, 2022)(8). Κατά συνέπεια, καθώς η προσφορά σε προϊόντα κλωστικής ή βιομηχανικής κάνναβης, συμπεριλαμβανομένης της CBD, αυξήθηκε, οι τιμές μειώθηκαν. Σύμφωνα με μια πρόσφατη ειδική έκθεση για την κλωστική ή βιομηχανική κάνναβη (UNCTAD, 2022):

Η τιμή του ακατέργαστου λαδιού κλωστικής ή βιομηχανικής κάνναβης CBD στην ευρωπαϊκή αγορά έφτασε τα 931 δολάρια ανά κιλό τον Νοέμβριο του 2021. Το προϊόν απομόνωσης CBD(9) πωλήθηκε στα 952 δολάρια ανά κιλό και 1.200 δολάρια ανά κιλό τον Νοέμβριο του 2021 στις αγορές της Ευρώπης και των ΗΠΑ, αντίστοιχα. Ωστόσο, έχει παρατηρηθεί σημαντική πτώση των τιμών λόγω υπερπαραγωγής προϊόντων που περιέχουν CBD που προέρχονται από κλωστική ή βιομηχανική κάνναβη μετά την υπερθέρμανση της αγοράς στα τέλη του 2019 και στις αρχές του 2020 στις ΗΠΑ. Αυτή η πτώση των τιμών εξαπλώθηκε γρήγορα στην ευρωπαϊκή αγορά προκαλώντας κάποια αναταραχή στη συνολική παραγωγή βιομηχανικής κάνναβης”.

(8) Για σύγκριση, στην Ευρώπη η κάνναβη καλλιεργήθηκε περίπου σε 32.000 εκτάρια το 2021 (EUROSTAT): https://ec.europa.eu/eurostat/databrowser/view/APRO_CPSH1__custom_4409454/default/table Πρόσβαση στις 8 Ιανουαρίου 2023.

(9) Η CBD isolate (απομονωμένη CBD) είναι ένα εκχύλισμα που περιέχει κανναβιδιόλη και ουσιαστικά καμία άλλη ουσία που υπάρχει φυσικά στην κάνναβη.

Λόγω της υπερπροσφοράς εκχυλισμάτων CBD και ανακαλύπτοντας εκ νέου ότι αυτό το φυτοκανναβινοειδές θα μπορούσε να χρησιμεύσει ως πρόδρομος σε μια σειρά ημι-συνθετικών κανναβινοειδών (SSCs), οι παραγωγοί διαφοροποίησαν την αγορά τους μετατρέποντας την CBD σε άλλα κανναβινοειδή χρησιμοποιώντας διαδικασίες που περιγράφονται στην επιστημονική βιβλιογραφία πριν από δεκαετίες. Το πρώτο SSC ήταν η Δ8-THC(10) σε διάφορες μορφές, όπως έλαια για άτμισμα, βάμματα, φυτικά παρασκευάσματα ή κολλώδη βρώσιμα. Αμέσως μετά, το οξικό του παράγωγο (η “THC-O”) εμφανίστηκε στην αγορά. Πιο πρόσφατα, εμφανίστηκε ένα νέο SSC, η εξαϋδροκανναβινόλη (HHC).

(10) Αν και η Δ8-THC έχει απομονωθεί από την κάνναβη, μπορεί να είναι ένα τεχνούργημα που προκύπτει από τον ισομερισμό του ενδοκυκλικού διπλού δεσμού της Δ9-THC, στη θερμοδυναμικά πιο σταθερή θέση Δ8 (Hanus et al., 2016).

Ενώ η παραγωγή και η πώληση προϊόντων SSCs θεωρούνταν μέχρι πρόσφατα φαινόμενο στις ΗΠΑ, μέχρι τα μέσα του 2022 η ανοιχτή πώληση προϊόντων HHC άγνωστης σύστασης ή/και καθαρότητας έγινε αισθητή και σε άλλες χώρες.

2.3. Χημικές και φυσικές ιδιότητες, μέθοδοι και πρόδρομες ουσίες που χρησιμοποιούνται για την παρασκευή ή την εκχύλιση HHC

2.3.1 Ιστορικό

Μέχρι σήμερα, 296 κανναβινοειδή έχουν απομονωθεί από διάφορες ποικιλίες Cannabis sativa L. (Lumir Hanus, προσωπική επικοινωνία). Πρέπει να σημειωθεί, ωστόσο, ότι αρκετές από αυτές τις ουσίες μπορεί να είναι τεχνουργήματα, δηλαδή προϊόντα αποδόμησης ή μετασχηματισμού, που σχηματίζονται από γνήσια φυτοκανναβινοειδή, βιοσυνθετικής προέλευσης υπό περιβαλλοντικές συνθήκες (οξυγόνο, θερμότητα, φως, κλπ.) ή κατά την απομόνωση ή ακόμη και την ανάλυση.

Η εξαϋδροκανναβινόλη (HHC, 6a,7,8,9,10,10a-εξαϋδρο-6,6,9-τριμεθυλ-3-πεντυλ-6Ηδιβενζο[b,d]πυραν-1-όλη / 6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6,6,9-trimethyl-3-pentyl-6Hdibenzo[b,d]pyran-1-ol) είναι ένα χημικά σταθερό κανναβινοειδές που δεν βιοσυντίθεται από το φυτό. Πρωτοπαρασκευάστηκε αντίστοιχα στα εργαστήρια των Adams (Adams et al., 1940a) και Todd (1940) το 1940. Η HHC είναι δομικά παρόμοια με το καλά μελετημένο φυτοκανναβινοειδές την Δ9-τετραϋδροκανναβινόλη (Δ9-THC), η οποία είναι η κύρια ψυχοδραστική ουσία στην κάνναβη, αλλά η ανθρώπινη φαρμακολογία της είναι ουσιαστικά ανεξερεύνητη. Ως εξάϋδρο παράγωγο, η HHC δεν έχει προγραμματιστεί από τη Σύμβαση των Ηνωμένων Εθνών του 1971 για τις Ψυχοτρόπες Ουσίες, η οποία ελέγχει μόνο την τετραϋδροκανναβινόλη και τα ισομερή της. Από τα μέσα περίπου του 2021, η HHC πωλείται ανοιχτά σε μια σειρά προϊόντων στις ΗΠΑ και στη συνέχεια στην Ευρώπη και αλλού. Τα προϊόντα περιλαμβάνουν ανθό κάνναβης (κλωστική ή βιομηχανική κάνναβη) χαμηλής περιεκτικότητας σε THC και ρητίνη πάνω στα οποία έχει ψεκαστεί ή μέσα στα οποία αναμιχθεί η HHC, καθώς και προϊόντα ατμίσματος και βρώσιμα. Αυτή η γρήγορη εμφάνιση απαίτησε μια ολοκληρωμένη αξιολόγηση των διαθέσιμων πληροφοριών σχετικά με αυτό το απλό και τώρα άμεσα διαθέσιμο, αλλά σχεδόν ξεχασμένο κανναβινοειδές.

2.3.2 Ονόματα και δομή

Η ονοματολογία, η αρίθμηση των ατόμων ειδικότερα, των κανναβινοειδών έχει αλλάξει με την πάροδο του χρόνου. Το αρχικό σύστημα αρίθμησης που χρησιμοποιήθηκε μέχρι τη δεκαετία του ‘70 έχει βιογενετικό υπόβαθρο: αντανακλούσε τη μονοτερπενοειδή βιοσυνθετική προέλευση των φυτοκανναβινοειδών. Αυτή η αρίθμηση έχει πλέον αντικατασταθεί από τη συστηματική αρίθμηση (IUPAC) που βασίζεται στο σύστημα αρίθμησης δακτυλίου βενζοχρωμενίου ή διβενζοπυράνης. Αυτή η τελευταία ονοματολογία είναι πλέον γενικά αποδεκτή και θα χρησιμοποιηθεί σε όλη αυτήν την τεχνική ανασκόπηση ακόμη και όταν η αρχική δημοσίευση χρησιμοποιούσε τη μονοτερπενοειδή αρίθμηση. Δεδομένου ότι η παρούσα ανασκόπηση βασίζεται σε μεγάλο βαθμό σε πρώιμες δημοσιεύσεις που χρησιμοποιούν την “παλιά” αρίθμηση, είναι χρήσιμο να επισημανθούν οι διαφορές μεταξύ των δύο συστημάτων. Για σύγκριση, η Εικόνα 8 δείχνει τα δύο συστήματα αρίθμησης στο παράδειγμα της Δ9-THC.

ΕΙΚΟΝΑ 8. Τα παλαιότερα χρησιμοποιούσαν μονοτερπενοειδή αρίθμηση (αριστερά) και τα τρέχοντα συστηματικά (IUPAC) συστήματα αρίθμησης (δεξιά) για την Δ9-THC

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και σχετικές ουσίες, ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ, από το EMCDDA, 2023

Η ημι-συνθετική HHC είναι τυπικά ένα μείγμα 9α- και 9β-μεθυλο στερεοϊσομερών (επιμερών) που έχουν διαφορετικές φαρμακολογικές ιδιότητες (Ενότητα 2.5). Σε σύγκριση με την Δ9-THC, η οποία είναι ευαίσθητη σε χημικές (Pars and Razdan, 1971, Miller et al., 1982) και βιοχημικές (Just et al., 1975) οξειδώσεις, η HHC, χωρίς τον διπλό δεσμό, αναμένεται να είναι πιο ανθεκτική στην οξείδωση, αν και λείπουν τα σχετικά πειραματικά στοιχεία.

Οι μοριακές δομές, οι μοριακοί τύποι και οι μοριακές μάζες HHC (μη καθορισμένη στερεοχημεία) και επιμερικών HHCs φαίνονται στην Εικόνα 9. Εφόσον η HHC έχει τρία στερεογονικά άτομα άνθρακα, είναι δυνατά οκτώ στερεοϊσομερή με τέσσερα ζεύγη εναντιομερών. Οι δομές που φαίνονται στην Εικόνα 9 απεικονίζουν HHC απροσδιόριστης στερεοχημείας και τα δύο διαστερεομερή ή επιμερή, στα οποία οι διαμορφώσεις των ατόμων άνθρακα 6a και 10a είναι πανομοιότυπες με αυτές της Δ9-THC. Αυτά τα επιμερή είναι τα αναμενόμενα κύρια συστατικά των προϊόντων που περιέχουν HHC που κατασκευάζονται από εκχύλισμα κάνναβης με χαμηλή περιεκτικότητα σε THC πλούσιο σε CBD.

ΕΙΚΟΝΑ 9. Μοριακή δομή και μοριακές ιδιότητες της HHC (μη καθορισμένη στερεοχημεία), των επιμερικών (R)-HHC και (S)-HHC (9β-HHC και 9α-HHC, αντίστοιχα)

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και σχετικές ουσίες, ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ, από το EMCDDA, 2023

Οι μοριακές δομές και οι μοριακές ιδιότητες των σχετικών ενώσεων φαίνονται στην Εικόνα 10. Πληροφορίες σχετικά με αυτά τα σχετικά κανναβινοειδή παρέχονται για σύγκριση.

ΕΙΚΟΝΑ 10. Μοριακή δομή και μοριακές ιδιότητες των CBD, Δ9-THC, Δ8-THC, Δ11-THC, CBN και CBG

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και σχετικές ουσίες, ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ, από το EMCDDA, 2023

Κοινά ονόματα:

  • Εξαϋδροκανναβινόλη
  • HHC
  • HXC

Συστηματικά (IUPAC) ονόματα:

  • (6aR,9S,10aR)-6,6,9-τριμεθυλ-3-πεντυλ-6a,7,8,9,10,10a-εξαϋδροβενζο[c]χρωμεν1-όλη (9α ισομερές)
  • (6aR,9R,10aR)-6,6,9-τριμεθυλ-3-πεντυλ-6a,7,8,9,10,10a-εξαϋδροβενζο[c]χρωμεν1-όλη (9β ισομερές)

Χημική περιληπτική ονομασία:

  • 6a,7,8,9,10,10a-Εξαϋδρο-6,6,9-τριμεθυλ-3-πεντυλ-6Η-διβενζο[b,d]πυραν-1-όλη (μη καθορισμένη στερεοχημεία)

Άλλες χημικές ονομασίες:

  • (6aR)-6,6,9-τριμεθυλ-3-πεντυλ-6a,7,8,9,10,10a-εξαϋδρο-6Η-βενζο[c]χρωμεν-1-όλη
  • (6aR,9S,10aR)-HHC (9α ισομερές)
  • (6aR,9R,10aR)-HHC (9β ισομερές)
  • 9α-HHC
  • 9β-HHC
  • (S)-9α-HHC
  • (R)-9β-HHC
  • (9S)-HHC
  • (9R)-HHC
  • (R/S)-HHC (μίγμα 1:1 των επιμερών 9α- και 9β-HHC)
  • (±)-HHC (μίγμα 1:1 των (6aR,9R,10aR) και (6aS,9S,10aS) εναντιομερών)
  • (–)-HHC (6aR,9R,10aR)-HHC
  • (+)-HHC (6aS,9S,10aS)-HHC
  • αξονική HHC (9α-HHC)
  • ισημερινή HHC (9β-HHC)
  • cis-HHC (9β ισομερές)(11)
  • trans-HHC (9α ισομερές)(12)
  • εξαϋδρο-CBN
  • εξυδροκανναβινόλη

(11) Σε ορισμένες δημοσιεύσεις το “cis” αναφέρεται στην ομάδα 9-μεθυλίου και στον αρωματικό δακτύλιο που βρίσκεται στην ίδια πλευρά του δακτυλίου κυκλοεξανίου.

(12) Σε ορισμένες δημοσιεύσεις το “trans” αναφέρεται στην ομάδα 9-μεθυλίου και στον αρωματικό δακτύλιο που βρίσκεται στην αντίθετη πλευρά του δακτυλίου του κυκλοεξανίου.

Άλλα ονόματα:

  • (–) NL-106 (9α ισομερές)
  • (–) NL-105 (ισομερές 9β)

Προειδοποιητικές σημειώσεις: το ακρωνύμιο “HHC” έχει επίσης χρησιμοποιηθεί για την 9-nor-9-hydroxyhexahydro–κανναβινόλη (CP-σειρά) (Johnson et al., 1981, Johnson and Melvin, 1986). Επιπλέον, ο όρος “HHC” έχει επίσης χρησιμοποιηθεί ως ακρωνύμιο για την “εξαϋδροκουρκουμίνη”(13). Για σχετικά φυσικά και συνθετικά κανναβινοειδή, βλέπε Ενότητα 2.3.4.

(13) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/?term=hexahydrocurcumin+hhc

Αριθμοί μητρώου Chemical Abstract Service (CAS):

  • 6692-85-9 (μη καθορισμένη στερεοχημεία)
  • 1972-09-4 (απροσδιόριστη στερεοχημεία)
  • 36403-90-4 (6aR,9R,10aR) ισομερές (9β-HHC)
  • 69855-14-7 rel-(6aR,9R,10aR)
  • 36403-91-5 (6aR,9S,10aR) ισομερές (9α-HHC)
  • 103476-58-0 (6aS,9S,10aS) ισομερές
  • 23050-51-3 rel-(6aR,9R,10aS) 9α-HHC(14) cis-ισομερές
  • 58617-32-6 rel-(6aS,9R,10aS) 9β-HHC(15) cis-ισομερές
  • 59042-47-6 (6aS,9R,10aR) 9β-HHC cis-ισομερές
  • 69855-11-4 (6aR,9R,10aS) 9β-HHC cis-ισομερές
  • 69855-12-5 (6aR,9S,10aS) 9α-HHC cis-ισομερές
  • 69880-65-5 (6aS,9R,10aS) ισομερές
  • 146338-70-7 rel-(6aR,9S,10aR) ισομερές
  • 946512-74-9 (6aR*,9ξ,10aR*) σχετικές διαμορφώσεις σε C-6 και C-10 αλλά άγνωστες διαμορφώσεις στο C-9

(14) Όπως υποδεικνύεται στο όνομα και όχι στη δομή που απεικονίζεται στο SciFinder®.

(15) Όπως υποδεικνύεται στο όνομα και όχι στη δομή που απεικονίζεται στο SciFinder®.

IUPAC International Chemical Identifier Key (InCHI Key):

  • XKRHRBJLCLXSGE-DJIMGWMZSA-N (ισομερές 9β)
  • XKRHRBJLCLXSGE-USXIJHARSA-N (9α ισομερές)
  • XKRHRBJLCLXSGE-UHFFFAOYSA-N (μη καθορισμένη στερεοχημεία)

IUPAC International Chemical Identifier String (InCHI String):

  • InChI=1S/C21H32O2/c1-5-6-7-8-15-12-18(22)20-16-11-14(2)9-10-17(16)21(3,4)2319(20)13-15/h12-14,16-17,22H,5-11H2,1-4H3/t14-,16-,17-/m1/s1 (ισομερές 9β)
  • InChI=1S/C21H32O2/c1-5-6-7-8-15-12-18(22)20-16-11-14(2)9-10-17(16)21(3,4)2319(20)13-15/h12-14,16-17,22H,5-11H2,1-4H3/t14-,16+,17+/m0/s1 (9α ισομερές)
  • InChI=1S/C21H32O2/c1-5-6-7-8-15-12-18(22)20-16-11-14(2)9-10-17(16)21(3,4)2319 (20)13-15/h12-14,16-17,22H,5-11H2,1-4H3 (μη καθορισμένη στερεοχημεία)

Απλοποιημένο Σύστημα Εισόδου Γραμμής Μοριακής Εισόδου (SMILES):

  • CCCCCc1cc(O)c2[C@@H]3C[C@H](C)CC[C@H]3C(C)(C)Oc2c1 (9β ισομερές)
  • CCCCCc1cc(O)c2[C@@H]3C[C@@H](C)CC[C@H]3C(C)(C)Oc2c1 (9α ισομερές)
  • CCCCCc1cc(O)c2C3CC(C)CCC3C(C)(C)Oc2c1 (μη καθορισμένη στερεοχημεία)

ΕΚ / Αριθμός καταλόγου:

  • Η “εξαϋδροκανναβινόλη” δεν αναφέρεται

Άλλα αναγνωριστικά:

  • DTXSID20985587
  • Αριθμός NIST 6692859
  • PubChem CID 522237

2.3.3 Φυσικές ιδιότητες

Η HHC παρασκευάστηκε για πρώτη φορά γύρω το 1940 κατά τη διάρκεια ερευνών που στόχευαν στην απομόνωση των ψυχοδραστικών συστατικών της “μαριχουάνας” και του “χασίς” (hashish) και στην αποσαφήνιση της χημικής τους δομής. Η λιπόφιλη φύση και η χημική αστάθεια, η πιθανότητα ισομερισμού ειδικότερα, των συστατικών της τετραϋδροκανναβινόλης και η έλλειψη επαρκών αναλυτικών τεχνικών παρεμπόδισαν την πρόοδο. Έτσι, οι πρώιμες μελέτες που αφορούσαν την HHC σπάνια δούλευαν με στερεοχημικά καθαρές ουσίες, εξ ου και οι διακυμάνσεις στα αναφερόμενα φυσικοχημικά και βιολογικά χαρακτηριστικά.

Εμφάνιση:

  • άχρωμη, εξαιρετικά παχύρρευστη ρητίνη” (Adams et al., 1940a, Adams, 1947)
  • άχρωμο, παχύρρευστο έλαιο” (Adams et al., 1940b)
  • άχρωμη ρητίνη (Hively et al., 1966)
  • έλαιο (Tietze et al., 1982)

Σημείο τήξης:

  • 125-127 oC για το 3,5-δινιτροβενζοϊκό της HHC(16) (Gaoni and Mechoulam, 1966a)
  • 82–83 oC για (6aS*,9ξ,10aR*)-HHC (cis-HHC με άγνωστη διαμόρφωση στο C-9) (Gaoni and Mechoulam, 1968)

Σημείο βρασμού:

  • 153-155 oC (0,1 mmHg) (Adams et al., 1940a, Adams, 1947, Hughes et al., 1971)
  • 174–177 oC (0,1 mmHg) (Gaoni and Mechoulam, 1966a)

Δείκτης διάθλασης:

  • n20D 1,5348 (Adams et al., 1940a)

Οπτική περιστροφή:

  • [a]27D –70o (c 0,016, αιθανόλη) που προέρχεται από φυσική κανναβιδιόλη (Adams et al., 1940a)
  • [a]26D –73o (c 0,020, αιθανόλη) που προέρχεται από φυσική κανναβιδιόλη (Adams et al., 1941a)
  • [a]D –70o (αιθανόλη) (Santavy, 1964)
  • [a]27D –109o (c 0,502, αιθανόλη) από Δ8-THC (Hively et al., 1966)
  • [a]27D –108o (c 0,507, αιθανόλη) από Δ9-THC (Hively et al., 1966)
  • [a]578 +11o (c 1.12, χλωροφόρμιο) για (6aR,9R,10aS)-HHC (Uliss et al., 1978) [a]578 +26o (c 1.29, χλωροφόρμιο) για (6aR,9S,10aS)-HHC (Uliss et al., 1978)
  • [a]D +90o (c 0,16, χλωροφόρμιο) για (6aS,9R,10aS)-HHC (Uliss et al., 1978)
  • [a]D -109o (χλωροφόρμιο) για (6aR,9S,10aR)-HHC (Uliss et al., 1978)
  • [a]D –109o (χλωροφόρμιο) για 9α-HHC (Gaoni and Mechoulam, 1966a)(17)
  • [a]D –107o (χλωροφόρμιο) για 9β-HHC (Gaoni and Mechoulam, 1966a)
  • [a]25D –93,6o (c 0,7, χλωροφόρμιο) για (–)-9β-HHC ή (6aR,9R,10aR)-HHC (Tietze et al., 1982)
  • [a]D –73,9o (c 0,014) για (–)-9β-HHC ή (6aR,9R,10aR)-HHC (Marino and Dax, 1984)
  • [a]D +82,9o (c 0,024) για (+)-9α-HHC ή (6aS,9S,10aS)-HHC (Marino and Dax, 1984)
  • [a]20D –73,2o (c 1, χλωροφόρμιο) για (–)-9β-HHC ή (6aR,9R,10aR)-HHC 76% περίσσειας εναντιομερών (Casiraghi et al., 1986, Cornia et al., 1989)
  • [a]20D –74,1o (c 1, χλωροφόρμιο) για (–)-9α-HHC ή (6aR,9R,10aR)-HHC 78% περίσσειας εναντιομερών (Casiraghi et al., 1986)
  • [a]20D +79,5o (c 1, χλωροφόρμιο) για (+)-9β-HHC ή (6aS,9S,10aS)-HHC 84% περίσσειας εναντιομερών (Casiraghi et al., 1986, Cornia et al., 1989)
  • [a]24D –98,6o (c 0,63, χλωροφόρμιο) (Wang et al., 2000)
  • [a]20D –98,6o (c 0,45, χλωροφόρμιο) (-)-9β-HHC (Lu et al., 1992; Lu, 2006)
  • [a]D –85,4o (c 0,30, χλωροφόρμιο) (–)-9β-HHC ή (6aR,9R,10aR)-HHC (Lee and Xia, 2008)
  • [a]D +86,9o (c 0,1, χλωροφόρμιο) (+)-9α-HHC ή (6aS,9S,10aS)-HHC (Lee and Xia, 2008)
  • [a]20D –85,4o (c 0,30, χλωροφόρμιο) (–)-9β-HHC ή (6aR,9R,10aR)-HHC (Lee, 2010)
  • [a]20D +86,9o (c 0,1, χλωροφόρμιο) (+)-9α-HHC ή (6aS,9S,10a)-HHC (Lee, 2010)

(16) Πρέπει να είναι το ισομερές 9α. Στο σχετικό σχήμα της αρχικής εργασίας (Gaoni and Mechoulam, 1966a) οι γραφικές σημειώσεις για το 9β (ισημερινό C-11 μεθύλιο) και 9α (αξονικό C-11 μεθύλιο) (VIa και VIb, αντίστοιχα, στην αρχική δημοσίευση) φαίνεται να αντιστρέφονται. Το κείμενο, ωστόσο, αναφέρει ότι “στο VIa η ομάδα μεθυλίου στο C1 [μονοτερπενοειδής αρίθμηση], είναι αξονική και trans στον αρωματικό δακτύλιο ενώ στο VIb είναι ισημερινή”. Σε μια επόμενη ανασκόπηση δόθηκε η σωστή διαμόρφωση (Mechoulam, 1973).

(17) Βλέπε προηγούμενη υποσημείωση.

  • Σταθερότητα:
  • Σύμφωνα με έναν παραγωγό(18), η διάρκεια ζωής της HHC καθαρότητας 96% είναι 6–12 μήνες. Σημειώνεται επίσης ότι το κεχριμπαρένιο λάδι “μετά από έκθεση στο οξυγόνο, η HHC μπορεί να αρχίσει να παίρνει σιγά-σιγά μια σκούρα πορτοκαλί απόχρωση”.

(18) https://coloradochromatography.com/product/hhc Πρόσβαση στις 6 Ιανουαρίου 2023.

2.3.3.1 Άλλες φυσικοχημικές ιδιότητες φαρμακολογικής σημασίας:

Γενικά, τα φυτοκανναβινοειδή είναι μη πολικές, λιπόφιλες ουσίες, επομένως έχουν χαμηλή υδατοδιαλυτότητα. Δεν υπάρχουν συγκεκριμένες πληροφορίες για τη λιποφιλικότητα της HHC, αλλά διαθέσιμα δεδομένα για δομικά σχετικά φυτοκανναβινοειδή, όπως η κανναβιδιόλη και τα βενζοχρωμενικά κανναβινοειδή, συμπεριλαμβανομένης της Δ9-THC, υποδηλώνουν υψηλή διαλυτότητα στα λιπίδια. Ο Πίνακας 1 παρέχει συγκριτικά δεδομένα σχετικά με τους υπολογισμένους και, όταν είναι διαθέσιμοι, τους μετρούμενους συντελεστές κατανομής(19), που επηρεάζουν τη φαρμακοκινητική. (Thomas et al., 1990). Μια άλλη χρήσιμη παράμετρος για την αξιολόγηση της εγκεφαλικής διείσδυσης μιας ουσίας είναι η υπολογισμένη τοπολογική πολική επιφάνεια (topological polar surface area, TPSA).

(19) Μέτρο λιποφιλικότητας και συνήθως εκτιμάται με μέτρηση της κατανομής μιας δεδομένης ουσίας μεταξύ φάσεων n-οκτανόλης και νερού ή εκτιμάται με HPLC αντίστροφης φάσης.

ΠΙΝΑΚΑΣ 1. Ορισμένες μετρημένες ή υπολογισμένες φυσικοχημικές ιδιότητες που επηρεάζουν τη φαρμακοκινητική των αντιπροσωπευτικών κανναβινοειδών

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και σχετικές ουσίες, ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ, από το EMCDDA, 2023

a Τα δεδομένα logKow υπολογίστηκαν από τις αναφερόμενες τιμές n-οκτανόλης-νερού Kow που ελήφθησαν με HPLC (Thomas et al., 1990).

bΟι υπολογισμοί b miLogP χρησιμοποίησαν το λογισμικό Molinspiration(20).

cΟι υπολογισμοί LogP χρησιμοποίησαν το λογισμικό ACD/ChemSketch(21).

dH τοπολογική πολική επιφάνεια (TPSA)(22) υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας το λογισμικό Molsinspiration.

(20) Molinspiration Έκδοση 2021.10. https://www.molinspiration.com

(21) Έκδοση ACD/ChemSketch 2015 (Advanced Chemistry Development Inc., Τορόντο, Καναδάς)

(22) Το TPSA είναι ένα υπολογισμένο μέτρο της επιφάνειας που καταλαμβάνουν τα άτομα αζώτου και οξυγόνου και τα πολικά άτομα υδρογόνου που συνδέονται με αυτά. Για φάρμακα που δρουν στο κεντρικό νευρικό σύστημα το TPSA είναι τυπικά μικρότερο από 90Å2.

Η επιθεώρηση της τρισδιάστατης δομής των ισομερών HHC αποκαλύπτει ότι το επιμερές 9β, δηλαδή (9R)-HHC, όπου η μεθυλική ομάδα C-11 βρίσκεται σε ισημερινή θέση στον δακτύλιο κυκλοεξανίου, είναι ουσιαστικά στην ίδια θέση με το C-11 μεθύλιο της Δ9-THC. Όπως φαίνεται στην ΕΙκόνα 11, μια επικάλυψη των βελτιστοποιημένων δομών των δύο επιμερών HHC και Δ9-THC υποδεικνύει τέλεια εφαρμογή για το 9β-HHC και το φυτοκανναβινοειδές, ενώ στην περίπτωση του επιμερούς 9α μόνο τα συστήματα δακτυλίου πυρήνα και οι n-πεντυλίου πλευρικές αλυσίδες μπορούν να υπερτίθενται, η αξονική ομάδα μεθυλίου C-11 προεξέχει στην κάτω όψη. (Για μια λεπτομερή δομική ανάλυση των τριών κανναβινοειδών, βλέπε Archer et al., 1970, Reggio et al., 1989)

ΕΙΚΟΝΑ 11. Επάνω (από αριστερά προς τα δεξιά): μοριακά μοντέλα 9α-HHC (αξονικό C-11 HHC, σκούρος γκρι σκελετός άνθρακα), 9β-HHC (ισημερινό C-11 HHC, κίτρινος σκελετός άνθρακα) και Δ9-THC (σκελετός πράσινου άνθρακα). Σημείωσε τη δομική ομοιότητα του 9β-HHC (ισημερινό C-11) και της Δ9-THC. Κάτω: η επικάλυψη των τριών κανναβινοειδών με την αξονική ομάδα μεθυλίου του 9α-HHC να προεξέχει στην κάτω όψη είναι κυκλωμένη με κόκκινο χρώμα. Δημιουργήθηκε από τον Istvan Ujvary χρησιμοποιώντας το BIOVIA Studio Visualizer(23).

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και σχετικές ουσίες, ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ, από το EMCDDA, 2023

(23) BIOVIA, Dassault Systemes, BIOVIA Studio Visualizer, Έκδοση λογισμικού 21.1.0.20298, Σαν Ντιέγκο: Dassault Systemes, 2020.

2.3.4 Αντιπροσωπευτικές ουσίες που περιέχουν τον πυρήνα εξαϋδροκανναβινόλης

Το ικρίωμα εξαϋδροβενζοχρωμένης βρίσκεται σε λίγα φυσικά προϊόντα και πολλά συνθετικά κανναβινοειδή. Αντιπροσωπευτικές ουσίες που σχετίζονται με HHC που απομονώθηκε από κάνναβη και άλλες φυσικές πηγές φαίνονται στην Εικόνα 12. Η κανναβιριψόλη (Cannabiripsol, CBR) είναι το 9,10-διυδροξυ παράγωγο της HHC και απομονώθηκε από μια ποικιλία κάνναβης της Νότιας Αφρικής (Boeren et al., 1979), πιθανότατα σχηματίζεται από Δ9-THC. Μια άλλη ομάδα στενά συγγενών αναλόγων απομονώθηκε από το φλοιό του μίσχου της αμαζονικής λιάνας Machaerium multiflorum της οποίας η μαχαεριόλη Α διαφέρει από την HHC λόγω της στερεοχημείας στη διασταύρωση του δακτυλίου και από την πλευρική αλυσίδα (Muhammad et al., 2001).

Από τα πρώτα συνθετικά ανάλογα της HHC που περιγράφηκαν το 1942 το ομόλογο n-εξυλίου (Εικόνα 12) έδειξε πολύ βελτιωμένη ισχύ στη δοκιμή αταξίας σκύλου (Adams et al., 1942). Μια ομάδα ενώσεων χωρίς μια από τις δίδυμες μεθυλικές ομάδες στον πυρήνα του εξαϋδροβενζοχρωμενίου αλλά με διακλαδισμένες ομόλογες πλευρικές αλυσίδες περιγράφηκε σε ένα δίπλωμα ευρεσιτεχνίας (SmithKline, 1977).

Τα Lilly Research Laboratories ετοίμασαν και αξιολόγησαν μια σειρά 9-nor-εξαϋδροκανναβινολών, συμπεριλαμβανομένων του nabilone και του canbisol (Εικόνα 12) από τις οποίες η πρώτη έγινε τελικά φάρμακο για τη θεραπεία της ναυτίας και του εμέτου που σχετίζεται με τη χημειοθεραπεία του καρκίνου(24) (Archer et al., 1986). Σε αναζήτηση μη οπιοειδών αναλγητικών, οι ερευνητές της Pfizer ανέπτυξαν ταυτόχρονα αλλά δεν έθεσαν στο εμπόριο το CP-42.096 (Εικόνα 12) (Johnson et al., 1981, Johnson and Melvin, 1986, Compton et al., 1992). Τόσο το canbisol όσο και το CP-42,096 ήταν δέκα φορές πιο ισχυρά από τη μορφίνη και περίπου εκατοντάδες φορές πιο ισχυρά από την Δ9-THC ως φάρμακα κατά του πόνου σε ποντίκια και αρουραίους (Johnson and Melvin, 1986). Η έρευνα κατά μήκος αυτού του δομικού τύπου έδωσε αρκετά ισχυρά ανάλογα και τελικά οδήγησε στην σύλληψη ενός μοντέλου κανναβινοειδούς υποδοχέα (Howlett et al., 1988).

(24) Cesamet®

Αρκετά γνωστά και πρόσφατα συντιθέμενα ανάλογα εξαϋδροκανναβινόλης, συμπεριλαμβανομένης της machaeriol A (μαχαεριόλης Α) καθώς και της HHC και του κατώτερου ομόλογού της LYR-7(25) (Εικόνα 12), διερευνήθηκαν ως πιθανοί αντικαρκινικοί παράγοντες (Thapa et al., 2011).

(25) Θα μπορούσε επίσης να ονομαστεί hexahydrocannabiorcol (εξαϋδροκανναβιορκόλη), δηλαδή το υδρογονωμένο ανάλογο του φυτοκανναβινοειδούς tetrahydrocannabiorcol (τετραϋδροκανναβιορκόλη) (Vree et al., 1972a).

ΕΙΚΟΝΑ 12. Αντιπροσωπευτικές ουσίες που σχετίζονται δομικά με την HHC

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και σχετικές ουσίες, ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ, από το EMCDDA, 2023

2.3.5 Μέθοδοι και χημικές πρόδρομες ουσίες που χρησιμοποιούνται για την παρασκευή ή την εκχύλιση

Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με τις συγκεκριμένες μεθόδους κατασκευής της HHC που διατίθενται επί του παρόντος στην αγορά. Δύο βασικές προσεγγίσεις έχουν τεκμηριωθεί για τη σύνθεση της HHC.

Η πρώτη βασίζεται σε χημικές πρόδρομες ουσίες που λαμβάνονται από βοτανικές πηγές, δηλαδή την κλωστική ή βιομηχανική κάνναβη, C. sativa. ενώ η δεύτερη δυνατότητα είναι να χρησιμοποιηθεί η ολική σύνθεση χρησιμοποιώντας άλλα, μικρομοριακά φυσικά προϊόντα ή συνθετικές χημικές ουσίες ως πρώτες ύλες. Η πρώτη οδός θεωρείται πρακτική για παραγωγή HHC μεγάλης κλίμακας, ενώ η δεύτερη έχει το πλεονέκτημα ότι παρέχει πρόσβαση σε στερεοϊσομερείς παραλλαγές καθώς και σε ανάλογα της HHC.

2.3.5.1 Σύνθεση HHC από φυτοκανναβινοειδή που λαμβάνονται από εκχύλισμα C. sativa (κλωστικής ή βιομηχανικής κάνναβης)

Ενώ οι λεπτομέρειες σχετικά με την πραγματική μέθοδο παρασκευής της HHC είναι άγνωστες, πιστεύεται ότι βασίζεται σε CBD που προέρχεται από βιομηχανική κάνναβη, η οποία έχει γίνει πλέον χημικό προϊόν (Ενότητα 2.2). Η παραγωγή HHC που βασίζεται σε CBD είναι επίσης άρρηκτα συνδεδεμένη με την παραγωγή Δ8-THC, η οποία εμφανίστηκε μόνη της στην αγορά των ΗΠΑ γύρω στο 2019 ως “νόμιμη” εναλλακτική λύση στο ελεγχόμενο Δ9-ισομερές της (Erickson, 2021, Karschner, 2021).

Κατά συνέπεια, η HHC παράγεται σε δύο απλά βήματα από εκχυλίσματα CBD. Το πρώτο βήμα περιλαμβάνει μια καταλυόμενη από οξύ κυκλοποίηση(26),(27) της CBD σε υψηλή θερμοκρασία για να παρέχει, ως κύριο προϊόν, τη θερμοδυναμικά πιο σταθερή(28) Δ8-THC, συνοδευόμενη από ισομερή Δ9-THC, καθώς και ένα ευρύ φάσμα υποπροϊόντων (Εικόνα 13). Η κυκλοποίηση μπορεί να επηρεαστεί από τη χρήση αιθανολικού διαλύματος υδροχλωρίου ή φωσφορικού οξέος, χλωριούχου ψευδαργύρου, σουλφαμικού οξέος ή υδροχλωρικής πυριδίνης ως καταλύτη (Adams et al., 1940a)(29). Η αναλογία των δύο ισομερών THC καθώς και η ποσότητα και η χημική φύση των παραπροϊόντων εξαρτώνται από τις συνθήκες αντίδρασης (Ενότητα 5.6). Σε μια πρόσφατα κατοχυρωμένη με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας μέθοδο, η χρήση καταλύτη είτε πτολουολοσουλφονικού οξέος (p-TSA) είτε καταλύτη τριφθοριούχου βορίου υπό βελτιστοποιημένες συνθήκες αποδίδει προϊόντα υψηλά εμπλουτισμένα είτε σε Δ8-THC είτε σε Δ9-THC, αντίστοιχα (Webster et al., 2008). Μια πρόσφατη σε βάθος μελέτη διερεύνησε τη σύνθεση του προϊόντος της ενδομοριακής κυκλοποίησης της CBD χρησιμοποιώντας μια σειρά πρωτικών οξέων και οξέων Lewis σε διαφορετικούς διαλύτες (Marzullo et al., 2020). Εν ολίγοις, η CBD είναι ένας “προπρόδρομος” με την Δ8-THC να είναι ο άμεσος πρόδρομος της HHC.

(26) Είναι ιστορικά ενδιαφέρον ότι ένα τέτοιο κλείσιμο ενδομοριακού δακτυλίου που καταλύεται από οξύ προτάθηκε από τον Cahn το 1933 (Cahn, 1933), πολλά χρόνια πριν αποσαφηνιστούν οι πραγματικές δομές της CBD ή της THC.

(27) Αυτή η διαδικασία ονομάζεται στην καθομιλουμένη “ισομερισμός” (isomerization) και έχει περιγραφεί λεπτομερώς σε διάφορα δημοφιλή βιβλία ήδη στις αρχές της δεκαετίας του 1970 (Hoye, 1973, Todd, 1974, Starks, 1977).

(28) Η διαφορά στη σταθερότητα των δύο ισομερών κανναβινοειδών έχει αποδειχθεί από κβαντικούς χημικούς υπολογισμούς (Reggio et al., 1989) και πειράματα (Miller et al., 1982).

(29) Για την κυκλοποίηση του ομολόγου της CBD, την κανναβιδιβαρίνη (cannabidivarin, CBDV) έχει επίσης χρησιμοποιηθεί τριισοβουτυλοαργίλιο (Tesfatsion et al., 2022).

ΕΙΚΟΝΑ 13. Σύνθεση μείγματος Δ8-THC και Δ9-THC από CBD. Η αναλογία των κύριων προϊόντων και των ρύπων εξαρτάται από τη φύση του καταλύτη, τον διαλύτη και τη θερμοκρασία

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και σχετικές ουσίες, ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ, από το EMCDDA, 2023

Η σύνθεση της HHC απροσδιόριστης στερεοχημείας με καταλυτική υδρογόνωση της “τετραϋδροκανναβινόλης” σε ατμοσφαιρική πίεση δημοσιεύτηκε για πρώτη φορά το 1940. Για την αναγωγή, το οξείδιο της πλατίνας (καταλύτης του Adam) (Adams et al., 1940a, Hively et al., 1966) ή παλλάδιο σε κάρβουνο έχουν χρησιμοποιηθεί καταλύτες (Adams et al., 1940a, Harvey et al., 1980, Casati et al., 2022, Collins et al., 2022). Η μέθοδος βασίζεται στη διαθεσιμότητα Δ89-THC και είναι κατάλληλη για μεγάλης κλίμακας παραγωγή HHC. (Τα ακατέργαστα μείγματα Δ89-THC είναι τώρα άμεσα διαθέσιμα με κυκλοποίηση CBD που λαμβάνεται από βιομηχανική κάνναβη χαμηλής περιεκτικότητας σε THC βλέπε Εικόνα 13) καταλυόμενη με κυκλοποίηση με οξύ. Ανάλογα με τις συνθήκες αντίδρασης, ένα από τα επιμερή μπορεί να κυριαρχεί στο τελικό προϊόν.

Έχει παρατηρηθεί ότι η καταλυτική υδρογόνωση της Δ9-THC χρησιμοποιώντας καταλύτη πλατίνας, ο καταλύτης Adam’s δίνει τα ισομερή 9α-HHC και 9β-HHC σε αναλογία περίπου 1:2, ενώ η χρήση καταλύτη παλλαδίου/άνθρακα έδωσε τα δύο επιμερή σε αναλογία 1:1 (Skinner et al., 1979) ή σε αναλογία 3:7 (Casati et al., 2022). Αντίθετα, η υδρογόνωση της Δ8-THC χρησιμοποιώντας καταλύτη οξειδίου της πλατίνας ευνοεί την παραγωγή του αξονικού ισομερούς 9α-HHC έναντι του ισημερινού ισομερούς 9β-HHC σε αναλογία 3:1 (Gaoni and Mechoulam, 1966a, Archer et al., 1970, βλ. επίσης Turner at al., 1973)(30) (Εικόνα 14).

(30) Στην αρχική εργασία (Gaoni and Mechoulam, 1966a) οι σημειώσεις για τη δομή του 9α (αξονικό C-11 μεθύλιο) και 9β (ισημερινό C-11 μεθύλιο) φαίνεται να αντιστρέφονται. Στο κείμενο και σε μια επακόλουθη ανασκόπηση δίνεται η αντίθετη, και σωστή, διαμόρφωση (Mechoulam, 1973) η οποία είναι σύμφωνη με μια άλλη δομική μελέτη (Archer et al., 1970).

Η αιθανόλη ή το οξικό οξύ είναι ο πιο ευρέως χρησιμοποιούμενος διαλύτης για τέτοιες καταλυτικές υδρογονώσεις.

ΕΙΚΟΝΑ 14. Σύνθεση μιγμάτων HHC ισομερών με καταλυτική υδρογόνωση Δ9-THC ή Δ8-THC. Οι αριθμοί με έντονους πλάγιους χαρακτήρες πάνω από τα βέλη υποδεικνύουν τις αναλογίες των επιμερών 9α και 9β που σχηματίζονται κατά την υδρογόνωση του αντίστοιχου ισομερούς THC

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και σχετικές ουσίες, ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ, από το EMCDDA, 2023

Πρόσφατες ανεκδοτικές πληροφορίες υποδηλώνουν ότι η μεγάλης κλίμακας υδρογόνωση του μίγματος ισομερών THC είναι μάλλον απρόβλεπτη και η αναλογία των επιμερών 9α και 9β στο προϊόν μπορεί να ποικίλλει από παρτίδα σε παρτίδα(31).

(31) https://www.leafly.com/news/strains-products/what-is-hhc Πρόσβαση στις 20 Δεκεμβρίου 2022.

Σε σχέση με μελέτες σχετικά με τους ισομερισμούς και τους μετασχηματισμούς κανναβινοειδών (βλ. επίσης Ενότητα 3.6), η σύνθεση της (+)-HHC(32) πραγματοποιήθηκε με μια καταλυόμενη από p-TSA κυκλοποίηση της “αφύσικης” 1,2-διυδροκανναβιδιόλης (1,2-dihydrocannabidiol / ‘1,2-διυδρο-CBD’) που παρασκευάστηκε από καταλυόμενη από τριβρωμιούχο βόριο αναδιάταξη της (+)-cis-HHC(33) (Εικόνα 15) (Uliss et al., 1978).

(32) Οι στερεοχημικές σημειώσεις σε αυτήν την παράγραφο αντικατοπτρίζουν αυτές της αρχικής δημοσίευσης.

(33) Παρασκευάζεται με καταλυτική υδρογόνωση (+)-Δ9cis-THC χρησιμοποιώντας καταλύτη PtO2 ή Pd/C.

ΕΙΚΟΝΑ 15. Σύνθεση (+)-trans-HHC από (+)-cis-HHC (Uliss et al., 1978)

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και σχετικές ουσίες, ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ, από το EMCDDA, 2023

Κατά τη διάρκεια μελετών που στόχευαν στη σύνθεση της Δ7-THC (Mechoulam et al., 1973), τα δύο C-11 μεθυλ επιμερή παρασκευάστηκαν επίσης από τα 8α/β-τοσυλοξυ παράγωγα της HHC με αναγωγή LiAlH4 ενώ η 9β-HHC ελήφθη 8-κετο-HHC από Wolff-Kishner αναγωγή(34).

(34) Τα τοσυλόξυ και κετοπαράγωγα της HHC ελήφθησαν από την Δ8-THC με μια οδό πολλαπλών σταδίων.

2.3.5.2 Ολικές συνθέσεις HHC

Οι πρώτες, αν και μη στερεοεκλεκτικές ολικές συνθέσεις, πραγματοποιήθηκαν ταυτόχρονα στα ερευνητικά εργαστήρια του Adams στις ΗΠΑ και του Todd στην Αγγλία γύρω στο 1940. Και οι δύο ερευνητικές ομάδες χρησιμοποίησαν ουσιαστικά την ίδια συνθετική οδό όπως φαίνεται στην Εικόνα 16. Συμπύκνωση ρακεμικού αιθυλίου 5-2-καρβοξυλική μεθυλοκυκλοεξανόνη με ελιβετόλη παρουσία είτε φωσφορυλοχλωριδίου (Adams et al., 1940b, Adams et al., 1941b, Adams et al., 1941c) είτε συμπυκνωμένου θείου (Ghosh et al., 1940a, Ghosh et al., 1940b, Powell and Bembry, 1940) έδωσαν την αντίστοιχη τετραϋδροβενζοχρωμενόνη (tetrahydrobenzochromenone), η οποία κατά την επεξεργασία με περίσσεια ιωδιούχου μεθυλμαγνήσιου απέδωσε, όπως αρχικά προτάθηκε, το αντίστοιχο τετραϋδροδιβενζοπυράνιο (tetrahydrodibenzopyran δηλ. Δ6a(10a)-THC). Η καταλυτική υδρογόνωση του τελευταίου ισομερούς THC έδωσε HHC με απροσδιόριστη στερεοχημεία. Ωστόσο, τα ενδιάμεσα που ελήφθησαν με αυτή τη διαδικασία αργότερα αποδείχθηκε ότι περιέχουν όχι μόνο το αξιούμενο παράγωγο βενζοχρωμενόνης αλλά και το ισομερές διπλού δεσμού του (σε αγκύλες στην Εικόνα 16) (Claussen and Korte, 1966a, Claussen and Korte, 1966b). Κατά συνέπεια, η Δ6a(10a)-THC συνοδεύτηκε από μια σημαντική ποσότητα του ισομερούς Δ10(10a)-THC (σε αγκύλες) στο τελικό προϊόν (Claussen and Korte, 1966a, Claussen and Korte, 1966b). Ανεξάρτητα από τη θέση του διπλού δεσμού C=C, η υδρογόνωση των δύο ισομερών THC έδωσε HHC αν και με απροσδιόριστη στερεοϊσομερή σύνθεση.

ΕΙΚΟΝΑ 16. Σύνθεση ενός στερεοϊσομερούς μίγματος HHC (Adams et al., 1941a, Adams et al., 1941b, Ghosh et al., 1940a)

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και σχετικές ουσίες, ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ, από το EMCDDA, 2023

Ακολουθώντας την οδό που βασίζεται σε μια αντίδραση Diels-Alder του ισοπρενίου σε ένα κατάλληλα υποκατεστημένο παράγωγο κινναμωμικού οξέος (Adams and Carlin, 1943, Jen et al., 1967), ένα δίπλωμα ευρεσιτεχνίας περιέγραψε τη σύνθεση της HHC, αν και δεν δόθηκαν πειραματικές λεπτομέρειες (Εικόνα 17) (Hughes et al., 1971). Σημειώστε ότι η έκθεση του κυκλοεξενοκαρβοξυλικού οξέος σε περίσσεια ιωδιούχου μεθυλομαγνήσιου στους 165 °C είχε ως αποτέλεσμα τον σχηματισμό της απαιτούμενης τριτοταγούς αλκοόλης με ταυτόχρονη απομεθυλίωση των δύο μεθοξυ ομάδων. Το ρακεμικό κυκλοεξένιο-καρβοξυλικό ενδιάμεσο, που έχει τους δύο δακτυλίους σε trans διαμόρφωση, θα μπορούσε να διαχωριστεί στα εναντιομερή του χρησιμοποιώντας (+)-1-(2-ναφθυλ)αιθυλαμίνη, επομένως αυτή η οδός, τουλάχιστον θεωρητικά, θα μπορούσε να παρέχει πρόσβαση σε στερεοεμπλουτισμένα HHC ισομερή και σχετικά ανάλογα.

ΕΙΚΟΝΑ 17. Σύνθεση HHC χρησιμοποιώντας αντίδραση Diels-Alder. Οι λεπτομέρειες του σταδίου υδρογόνωσης (σε αγκύλες) δεν αναφέρονται στο δίπλωμα ευρεσιτεχνίας (Hughes et al., 1971)

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και σχετικές ουσίες, ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ, από το EMCDDA, 2023

2.3.5.3 Σύνθεση μη ρακεμικών μη κανναβινοειδών χειραλικών αρχικών υλών HHC

Έχουν αναπτυχθεί στερεοεκλεκτικές συνθέσεις που περιλαμβάνουν ενδομοριακή αντίδραση ετερο-Diels-Alder παροδικών οκινονεμεθιδών (Tietze et al., 1982, Marino and Dax, 1984, Casiraghi et al., 1986, Cornia et al., 1992, 1989, Murphy et al., 1992b, Wang et al., 2000, Lee and Xia, 2008).

Η χρήση της ενδομοριακής αντίδρασης ετερο-Diels-Alder για την εξαιρετικά αποτελεσματική στερεοεκλεκτική σύνθεση της (–)-(6aR,9R,10aR)-HHC, δηλαδή 9β-HHC, αναφέρθηκε για πρώτη φορά από την ομάδα Tietze (Tietze et al., 1982)(35). Όπως απεικονίζεται στην Εικόνα 18, η συμπύκνωση της άμεσα διαθέσιμης (R)-κιτρονελλάλης με 5-πεντυλοκυκλοεξανο-1,3-διόνη (Focella et al., 1977) δημιουργεί ένα παροδικό ο-κινονμεθίδιο το οποίο μετά από ενδομοριακή κυκλοπροσθήκη αποϋδρανθρακοποιήθηκε κατάλληλα.

(35) Λόγω της χρήσης τοξικών αντιδραστηρίων σεληνίου, αυτή η κατά τα άλλα αξιοσημείωτη στερεοελεγχόμενη σύνθεση δεν είναι πρακτική για μεγάλης κλίμακας παραγωγή εναντιομερών HHC.

Η τρικυκλική κετόνη μετά αρωματίζεται σε δύο στάδια μέσω ενδιαμέσων σεληνίου για την παροχή 9β-HHC. Το “αφύσικο” εναντιομερές (+)-(6aS,9S,10aS)-HHC μπορεί επίσης να συντεθεί με παρόμοιο τρόπο χρησιμοποιώντας (S)-κιτρονελλάλη.

ΕΙΚΟΝΑ 18. Η σύνθεση πολλαπλών σταδίων της 9β-HHC χρησιμοποιώντας μια ενδομοριακή αντίδραση Diels-Alder (Tietze et al., 1982). Η παροδική ο-κινονεμεθίδη εμφανίζεται σε αγκύλες

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και σχετικές ουσίες, ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ, από το EMCDDA, 2023

Οι βελτιώσεις στην παραπάνω μέθοδο χρησιμοποιούν παράγωγα ολιβετόλης για την ενδομοριακή αντίδραση Diels-Alder εξαλείφοντας έτσι το στάδιο αρωματισμού που περιλαμβάνει επιβλαβή αντιδραστήρια σεληνίου (Marino and Dax, 1984, Casiraghi et al., 1986, Cornia et al., 1989, 1992, Murphy et al., 1992a, Murphy et al., 1992b, Wang et al., 2000, Lee and Xia, 2008). Από αυτές, η πιο κομψή και οικονομική συνθετική μέθοδος παρέχει πρόσβαση στην 9β-HHC σε ένα μόνο βήμα (Εικόνα 19). Έτσι, η κυκλοσυμπύκνωση της (R)-σιτρονελλάλης με ολιβετόλη διευκολύνεται είτε από χλωριούχο διαιθυλαργίλιο (Et2AlCl) (Casiraghi et al., 1986, Cornia et al., 1989, Andersson et al., 2011) είτε από αιθυλενοδιαμίνη διοξικό/τριαιθυλαμίνη (EDDA/TEA) (Lee and Xia, 2008) οδηγεί σε 9β-HHC σε υψηλές χημικές αποδόσεις (>85%) και υψηλή στερεοχημική καθαρότητα (>76%). Είναι αξιοσημείωτο ότι η ενδομοριακή αντίδραση Diels-Alder προχωρά με 100% στερεοέλεγχο που ασκείται από το μοναδικό χειρόμορφο κέντρο της (R)-κιτρονελλάλης.

ΕΙΚΟΝΑ 19. Μια στερεοεκλεκτική σύνθεση ενός σταδίου του (6aR,9R,10aR)-HHC (9β-HHC) (Casiraghi et al., 1986, Cornia et al., 1989, Lee and Xia, 2008). Η παροδική ο-κινονεμεθίδη εμφανίζεται σε αγκύλες

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και σχετικές ουσίες, ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ, από το EMCDDA, 2023

Το (6aS,9S,10aS) εναντιομερές της HHC έχει επίσης παρασκευαστεί με τις παραπάνω μεθόδους χρησιμοποιώντας (S)-κιτρονελλάλη ως πρώτη ύλη (Marino and Dax, 1984, Casiraghi et al., 1986, Cornia et al., 1989, Lee and Xia, 2008, Lee, 2010, Andersson et al., 2011).

Η μέθοδος που βασίζεται σε Et2AlCl έχει επίσης χρησιμοποιηθεί για τη σύνθεση ομολόγων HHC, όπως ένα χωρίς τη μεθυλική ομάδα C-11 (11-nor-HHC) και το C-9 δίδυμο διμεθυλικό ανάλογο της HHC (Andersson et al., 2011).

Έχει επίσης αναφερθεί μια σχετική ενδομοριακή προσέγγιση που βασίζεται στην αντίδραση Diels-Alder στην (±)-HHC (Inoue et al., 1990).

2.3.6. Άλλες χημικές πτυχές

2.3.6.1 Σύνθεση cis-9β-HHC

Η πρώτη απομόνωση της Δ9cis-τετραϋδροκανναβινόλης (cis-THC) από φυτά μαριχουάνας που κατασχέθηκαν στις ΗΠΑ αναφέρθηκε το 1977 (Smith and Kempfert, 1977). Πιο πρόσφατα, δύο εναντιομερή cis-THC, δηλαδή (6aS,10aR)-Δ9-THC και (6aR,10aS)-Δ9-THC έχουν απομονωθεί από διάφορες ποικιλίες κάνναβης που καλλιεργούνται στην Ευρώπη για παραγωγή ινών (Schafroth et al., 2021). Τόσο στην αμερικανική όσο και στην ευρωπαϊκή περίπτωση, τα φυτά πλούσια σε cis-THC ήταν χημειοτύπων χαμηλής περιεκτικότητας σε THC αλλά υψηλής περιεκτικότητας σε CBD. Ο βιοσυνθετικός πρόδρομος του cis-THC, δηλαδή το cis9-τετραϋδροκανναβινολικό οξύ (cis9-tetrahydrocannabinolic acid / cis9-THCA) έχει επίσης αναφερθεί πρόσφατα (Tolomeo et al., 2022).

Η σύνθεση των στερεοϊσομερών cis-HHC είχε ήδη περιγραφεί πριν από την απομόνωση από την κάνναβη το cis ισομερές του ακόρεστου ομολόγου του, Δ9-THC. Τα επιμερή cis-HHC παρασκευάστηκαν με καταλυτική υδρογόνωση του αντίστοιχου συνθετικού cis9-THC (Gaoni and Mechoulam, 1968, Uliss et al., 1978) ή, εναλλακτικά, ελήφθησαν από Δ6a,7-THC ή Δ6a,10a-THC (Arnone et al., 1975a). Για άλλη μια φορά, βρέθηκε ότι η αναλογία των επιμερών HHC εξαρτιόταν από τη φύση του καταλύτη: η υδρογόνωση της cis9-THC πάνω από PtO2 έδωσε ένα 94:6 ισομερές μίγμα των 9α και 9β επιμερών, αντίστοιχα. Η υδρογόνωση χρησιμοποιώντας καταλύτη Pd σε άνθρακα ανέστρεψε την αναλογία με το επιμερές 9β να κυριαρχεί όπως προσδιορίζεται με αέρια χρωματογραφία (Εικόνα 20) (Uliss et al., 1978).

ΕΙΚΟΝΑ 20. Σύνθεση επιμερών cis-HHC από cis-THC (Uliss et al., 1978)

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και σχετικές ουσίες, ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ, από το EMCDDA, 2023

Η στερεοχημεία του ισομερισμού του cis-HHC σε trans-HHC έχει μελετηθεί λεπτομερώς (Uliss et al., 1978).

Δεδομένου ότι η CBD, ο βασικός πρόδρομος για τη σύνθεση της HHC, έχει γίνει άμεσα διαθέσιμη τα τελευταία χρόνια, οι συνθετικές οδοί που περιγράφονται στις προηγούμενες παραγράφους και παρουσιάζονται στις Εικόνες 15-18 και 20 έχουν μόνο θεωρητικό ενδιαφέρον, αν και μπορεί να είναι χρήσιμες για σύνθεση αναλόγων της HHC, συμπεριλαμβανομένων των ραδιοσημασμένων παραγώγων, καθώς και για την παρασκευή μεταβολιτών της HHC. Ωστόσο, η μέθοδος ενός σταδίου που απεικονίζεται στην Εικόνα 19 προσφέρει μια εξαιρετική διαδρομή προς ουσίες με πυρήνα εξαϋδροκανναβινόλης. Για παράδειγμα, η χρήση εύκολα προσβάσιμων ομολόγων ολιβετόλης, συμπεριλαμβανομένων αυτών με διακλαδισμένη αλυσίδα, μπορεί να παρέχει εξαϋδρο ανάλογα που είναι ελάχιστα προσβάσιμα από φυσικές πηγές.

2.3.6.2 Σύνθεση του μεταβολίτη 11-OH-HHC και του μεταβολίτη 11-nor-9-COOHHHC

Αρκετές αναφορές έχουν περιγράψει τη σύνθεση εγκατεστημένων ή πιθανών μεταβολιτών της HHC είτε ως πρότυπα για φαρμακοκινητικές μελέτες είτε για τη διερεύνηση της βιολογικής τους δράσης (για το μεταβολισμό της HHC, βλ. Ενότητα 2.5.5).

Οι τρεις αναφερόμενες συνθέσεις πολλαπλών σταδίων του ενεργού κανναβιμιμητικού μεταβολίτη 11-OH-HHC βασίζονται σε γνωστά κανναβινοειδή (Εικόνα 21). Η εποξείδωση του οξικού Δ11-THC ακολουθούμενη από αναγωγή χρησιμοποιώντας DIBAL-H έδωσε 11-ΟΗ-Δ8-THC και ένα μίγμα των 9α και 9β επιμερών του 11-OH-HHC (Razdan et al., 1973). Η υδροβορίωση του ίδιου προδρόμου έδωσε ένα μίγμα περίπου 1:1 των δύο επιμερών του 11-OH-HHC (Skinner et al., 1979). Στην τρίτη μέθοδο, η καταλυτική υδρογόνωση του μεθυλεστέρα του οξικού 11-nor-9-COOH-Δ8-THC οδήγησε στο διαχωρίσιμο μείγμα των επιμερών 9α-HHC και 9β-HHC σε αποδόσεις 54% και 34% αντίστοιχα, το οποίο στη συνέχεια ανήχθησαν από LiAlH4 στους αντίστοιχους μεταβολίτες 11-ΟΗ-9α-HHC και 11OH-9β-HHC (Mechoulam et al., 1980).

ΕΙΚΟΝΑ 21. Συνθέσεις του βιοδραστικού μεταβολίτη 11-OH-HHC (Razdan et al., 1973, Skinner et al., 1979, Mechoulam et al., 1980)

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και σχετικές ουσίες, ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ, από το EMCDDA, 2023

Έχουν επίσης αναφερθεί σημασμένα με δευτέριο επιμερή 11-OH-HHC (Yang et al., 1991).

Ακολουθώντας μια οδό παρόμοια με αυτή που φαίνεται στην Εικόνα 17 (Hughes et al., 1971), αναφέρθηκε πρόσφατα μια ασύμμετρη σύνθεση του μεταβολίτη 11-OH-9β-HHC με βάση την οργανική κατάλυση (Maurya and Appayee, 2020). Όπως περιγράφεται στην Εικόνα 22, η σύνθεση πολλαπλών σταδίων βασίζεται σε μια αντίδραση Diels-Alder που καταλύεται με αντίστροφη ζήτηση ηλεκτρονίων και παρέχει πρόσβαση στο 11-OH-9β-HHC ως μεμονωμένο διαστερεομερές σε υψηλή στερεοχημική καθαρότητα (97% περίσσεια εναντιομερών).

ΕΙΚΟΝΑ 22. Εναντιοεκλεκτική ολική σύνθεση της 11-OH-9β-HHC (Maurya and Appayee, 2020)

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και σχετικές ουσίες, ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ, από το EMCDDA, 2023

Συντομογραφίες: TBS: tert-βουτυλοδιμεθυλοσιλύλιο, DBU: 1,8-διαζαδικυκλο[5.4.0]ενδεκ-6-ένιο, Bn: βενζύλιο

Ενώ η HHC είναι κυρίως ένα ημι-συνθετικό κανναβινοειδές, μπορεί επίσης να συνυπάρχει με κανναβινόλη σε χαμηλή ποσότητα σε δείγματα κάνναβης (Turner et al., 1973, Garrett et al., 1978, Qureshi et al., 2012, Basas-Jaumandreu et. al., 2020). Θεωρείται ότι σχηματίζεται από την Δ9-THC με δυσαναλογία όπως φαίνεται στην Εικόνα 23. Έχει προταθεί ότι ίχνη οξέων (διαλύτης χλωροφόρμιου, πυριτικό οξύ σε γυάλινα σκεύη ή TLC) καταλύουν το σχηματισμό ελεύθερων ριζών στον βενζυλικό άνθρακα C-10a άτομο που οδηγεί σε δυσαναλογία του φυτοκανναβινοειδούς σε HHC και CBN (Turner et al., 1973, Garrett et al., 1978). Μια τέτοια δυσαναλογία οξειδοαναγωγής που προκαλείται από ελεύθερες ρίζες έχει περιγραφεί σε μια σειρά 1,2-διυδροκινολίνης (Muren and Weissman, 1971).

ΕΙΚΟΝΑ 23. Προτεινόμενο σχήμα για τη δυσαναλογία της Δ9-THC προς τα επιμερή HHC και CBN

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και σχετικές ουσίες, ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ, από το EMCDDA, 2023

Σε εκχύλισμα ήπατος ποντικών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το βραχύτερο ομόλογο αιθυλίου της THC, έχουν αναφερθεί σχηματισμοί των ομολόγων αιθυλίου των HHC και CBN που αυξάνουν την πιθανότητα εμφάνισης μια τέτοια δυσαναλογία επίσης in vivo (Brown and Harvey, 1991).

Ίχνη HHC έχουν επίσης αποδειχθεί ότι σχηματίζονται από CBD με φωτοχημική αποικοδόμηση (Seccamani et al., 2021, Franco et al., 2022).

2.3.7. Μέθοδοι αναγνώρισης και ανάλυσης

Ο Πίνακας 2 συνοψίζει τις διάφορες αναλυτικές μεθόδους που έχουν αναφερθεί για HHC. Οι παράγραφοι που ακολουθούν θα συζητήσουν μόνο βασικές πτυχές επιλεγμένων δημοσιεύσεων.

ΠΙΝΑΚΑΣ 2. Μέθοδοι τεκμηριωμένες στη βιβλιογραφία για τον αναλυτικό χαρακτηρισμό της HHC σε φυσικά και βιολογικά δείγματα

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και σχετικές ουσίες, ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ, από το EMCDDA, 2023

aΓια γενική συζήτηση, βλέπε: UNODC (2022).

bΤριμεθυλοσιλύλιο

cΒασισμένο σε απτένιο(α) σχεδιασμένο για τον μεταβολίτη καρβοξυλικού οξέος της THC.

dΗ 8α-Υδροξυεξαϋδροκανναβινόλη (8α-Hydroxyhexahydrocannabinol) είναι ένας πιθανός ανθρώπινος μεταβολίτης.

eΤο οξικό παράγωγο της HHC δεν αντέδρασε διασταυρούμενο σε καμία από τις έξι ανοσοδοκιμασίες.

Γενικά, όλες οι χρωματογραφικές μέθοδοι που αναπτύχθηκαν έχουν αποδειχθεί χρήσιμες για τον διαχωρισμό των δύο επιμερών της HHC. Για παράδειγμα, χρωματογραφήματα που δημοσιεύθηκαν σε μια πρόσφατη τεχνική αφίσα καταδεικνύουν τον εξαιρετικό αναλυτικό διαχωρισμό των δύο επιμερών με τρεις διαφορετικές τεχνικές (Εικόνα 24) (Stothard et al., 2022).

ΕΙΚΟΝΑ 24. Διαχωρισμός 9α-HHC και 9β-HHC με Α) χρωματογραφία λεπτής στιβάδαςa, B) αέρια χρωματογραφίαb και Γ) υγρή χρωματογραφία ανάστροφης φάσηςc (Stothard et al., 2022)

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και σχετικές ουσίες, ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ, από το EMCDDA, 2023

aΠλάκες πυριτικής πηκτής αναπτύχθηκαν με 10% tert-βουτυλ μεθυλαιθέρα (MTBE) σε επτάνιο, οπτικοποίηση με μολυβδαινικό αμμώνιο δημητρίου.

bΑνίχνευση από MS.

cΑνίχνευση με υπεριώδη ακτινοβολία (228 nm).

Τα αποτελέσματα μιας εξαντλητικής ανάλυσης της σχέσης μεταξύ της χημικής δομής και του χρόνου κατακράτησης GC 25 κοινών συστατικών κάνναβης και 45 συνθετικών κανναβινοειδών, συμπεριλαμβανομένου της HHC και του ομολόγου της n-προπυλίου (HHCV) έχουν δημοσιευτεί (Vree et al., 1972b).

Τα υπέρυθρα φάσματα των δύο επιμερών είναι παρόμοια αλλά όχι υπερτιθέμενα και ορισμένες χαρακτηριστικές διαφορές μπορούν να φανούν στην περιοχή των δακτυλικών αποτυπωμάτων. Για παράδειγμα, φασματοσκοπία υπέρυθρης στερεάς φάσης συζευγμένη με αέρια χρωματογραφία δείγματος που αναφέρθηκε στο EMCDDA και είχε κατασχεθεί στην Γερμανία, των χωριστών ισομερών “HHC I” και “HHC II” (μίγμα περίπου 1:1, στερεοχημεία δεν έχει εκχωρηθεί), εμφάνισε τις ακόλουθες χαρακτηριστικές ζώνες:

  • HHC I: IR ν 1626, 1581, 1513, 1457, 1427, 1384, 1357, 1335, 1270, 1251, 1221, 1189, 1152, 1139, 11016,16 1005, 920, 905, 878 , 866, 828, 798, 732 cm-1
  • HHC II: IR ν 1626, 1581, 1512, 1464, 1426, 1381, 1358, 1342, 1265,1245, 1205, 1189, 1151, 1140, 11460,10 20, 886, 855, 826 , 801, 727 cm-1

Το πρότυπο κατακερματισμού στα φάσματα μάζας των επιμερών 9α και 9β της HHC είναι ουσιαστικά πανομοιότυπο (Cayman, 2022a, Cayman, 2022b). Οι μέθοδοι GC-MS ή HPLC-MS απαιτούν αναλυτικά πρότυπα για στερεοχημική ανάλυση ενός πραγματικού δείγματος.

Η φασματοσκοπία NMR πρωτονίων μπορεί επίσης να είναι χρήσιμη στη διάκριση μεταξύ των επιμερών. Επιδράσεις διαλύτη έχουν σημειωθεί για τη χημική μετατόπιση των πρωτονίων C-10 και C-10a δίπλα στο φαινολικό τμήμα (Archer et al., 1970). Επίσης χρήσιμα είναι τα φάσματα 13C NMR για τη διάκριση μεταξύ των στερεοϊσομερών 9α και 9β καθώς οι χημικές μετατοπίσεις των ατόμων άνθρακα του θραύσματος κυκλοαλκανίου είναι διαφορετικές για τα δύο επιμερή (Collins et al., 2023) (Πίνακας 3). Με εξαίρεση το C6a, η χημική μετατόπιση όλων των ατόμων άνθρακα του επιμερούς 9β τμήματος κυκλοαλκανίου μετατοπίζεται προς τα κάτω.

ΠΙΝΑΚΑΣ 3. Χημικές μετατοπίσεις για τα άτομα άνθρακα του θραύσματος κυκλοαλκανίου του 9α- και 9β-HHC (Collins et al., 2023)

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και σχετικές ουσίες, ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ, από το EMCDDA, 2023

Εκτός από τον φασματομετρικό χαρακτηρισμό της μάζας της HHC από πολλά εργαστήρια (Πίνακας 2), τα πρότυπα κατακερματισμού των παραγώγων τριμεθυλοσιλυλίου και των δύο 11-OH-HHC, ενός μεταβολίτη που ανιχνεύεται σε μικροσωμικά παρασκευάσματα που λαμβάνονται από ζωικά είδη (βλέπε παρακάτω) (Harvey and Brown, 1991c), και έχουν αναφερθεί 11-nor-9-καρβοξυ-HHC (Harvey, 1992).

Πρόσφατες αναλύσεις τριών διαφορετικών κατασχέσεων μεγάλης κλίμακας από τις αρχές επιβολής του νόμου, συγκεκριμένα άνθη κάνναβης χαμηλής περιεκτικότητας σε THC, ρητίνες και έλαια τύπου χασίς, καταδεικνύουν τη χρήση της ανάλυσης GC-MS στην εκτίμηση της αναλογίας επιμερούς HHC στις τρεις διαφορετικές μήτρες. Οι κατασχέσεις έγιναν στην Ιταλία τον Αύγουστο του 2022 και αναφέρθηκαν στο EMCDDA τον Νοέμβριο του 2022. Όπως δείχνει το γράφημα στην Εικόνα 25, οι συνδυασμένες συγκεντρώσεις των δύο επιμερών HHC κυμαίνονταν από 8,4% (φυτικό υλικό) έως 32,3% (έλαιο). Η αναλογία των δύο ισομερών στα δείγματα κυμαινόταν από 1:1,2 (HASHISH_2381) έως 1,5:1 (OIL_1983), υποδηλώνοντας ότι τα επιμερή 9α και 9β εμφανίστηκαν σε περίπου ίσες ποσότητες στα δείγματα (οι πραγματικές κορυφές GC δεν αποδίδονταν στο επιμερή).

ΕΙΚΟΝΑ 25. Ανάλυση από το GC-MS έξι κατασχέσεων που περιείχαν HHC που αναφέρθηκαν από την Ιταλία στο EMCDDA. Οι αριθμοί εντός της ράβδου υποδεικνύουν τη συγκέντρωση των επιμερών στα δείγματα, ενώ οι αριθμοί με πλάγιους χαρακτήρες πάνω από κάθε ράβδο δείχνουν την αναλογία των επιμερών. Το γράφημα δημιουργήθηκε από δεδομένα που αναφέρει η Ιταλία

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και σχετικές ουσίες, ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ, από το EMCDDA, 2023

Οι πληροφορίες για την ανίχνευση του HHC ή των υποτιθέμενων ανθρώπινων μεταβολιτών του με ανοσοπροσδιορισμό είναι σπάνιες και προέρχονται από μελέτες δεκαετιών.

Μια μέθοδος ραδιοανοσοδοκιμασίας (RIA) για την ειδική ανίχνευση της Δ9-THC και άλλων κανναβινοειδών και ορισμένων από τους μεταβολίτες τους αναπτύχθηκε χρησιμοποιώντας αντισώματα που αναπτύχθηκαν σε πρόβατα κατά της Ο-ημιηλεκτρικής Δ9-THC ομοιοπολικά συνδεδεμένα μέσω της ελεύθερης καρβοξυλικής ομάδας σε αλβουμίνη ορού βοοειδών (Williams et. al., 1978). Στη δοκιμασία διασταυρούμενης αντιδραστικότητας, Δ9-THC, Δ8-THC, Δ9,11THC, CBN, 11-OH-Δ9-THC, 8α-OH-Δ9-THC, 11-OH-CBN, 11-nor-9-COOH-Δ9-THC, 11-nor-9-COOH-CBN, καθώς και η HHC(36) στην ίδια συγκέντρωση 0,6 ng/mL στο πλάσμα αίματος ανέστειλαν εξίσου τη δέσμευση της Δ9-THC με σήμανση τριτίου κατά 50%.

(36) Η αναλογία των επιμερών 9α και 9β δεν δηλώθηκε.

Ομοίως, μια παρόμοια μέθοδος RIA που αναπτύχθηκε για την ανίχνευση τρικυκλικών κανναβινοειδών δεν έκανε διάκριση μεταξύ των Δ9-THC, Δ8-THC, 11-OH-Δ8-THC, CBN και 8α-ΟΗ-HHC, ενός μεταβολίτη της HHC (Teale et al., 1975).

Μελέτες που πραγματοποιήθηκαν τη δεκαετία του ‘80 υποδεικνύουν σημαντική διασταυρούμενη αντιδραστικότητα του 11-nor-9β-καρβοξυ-HHC, ενός πιθανού αλλά μέχρι στιγμής μη αναφερόμενου μεταβολίτη της HHC, σε μια ανοσοδοκιμασία που αναπτύχθηκε για την ανίχνευση του πρωτογενούς μεταβολίτη της THC, της 11-nor-9-COOH-THC (Jones et al., 1984, Jones et al., 1985). Συγκεκριμένα, σε μια ραδιοανοσοδοκιμασία κανναβινοειδών που σχεδιάστηκε για την ανίχνευση στα ούρα του μεταβολίτη καρβοξυλικού οξέος της Δ9-THC (Abuscreen®) το συνθετικό 11-nor-9β-COOH-HHC που μοιάζει με μεταβολίτη βρέθηκε να παρουσιάζει σημαντική διασταυρούμενη αντιδραστικότητα ενώ το επιμερές 9α-καρβοξυ ήταν λιγότερο αντιδραστικό στην ανάλυση, από τα δύο “άθικτα” επιμερή HHC μόνο το ισομερές 9β εμφάνισε αξιόλογη αν και χαμηλή διασταυρούμενη αντιδραστικότητα (Jones et al., 1984).

Μια άλλη πρώιμη μελέτη ανέφερε τη διασταυρούμενη αντιδραστικότητα τριών εμπορικών ανοσοδοκιμών που αναπτύχθηκαν για την ανίχνευση του μεταβολίτη καρβοξυλικού οξέος της THC στα ούρα (Jones et al., 1985). Ο Πίνακας 4 δείχνει τη διασταυρούμενη αντιδραστικότητα που παρατηρήθηκε για τα αντιπροσωπευτικά κανναβινοειδή και τους γνωστούς ή υποτιθέμενους μεταβολίτες τους σε μια ομοιογενή ανοσοδοκιμασία πολλαπλασιασμένης ενζύμου (EMIT) και δύο ραδιοανοσοδοκιμασίες (RIA-I και RIA-II). Συγκεκριμένα, τα παράγωγα καρβοξυλικού οξέος που μοιάζουν με μεταβολίτες της HHC παρουσιάζουν υψηλές διασταυρούμενες αντιδράσεις και στις τρεις ανοσοδοκιμασίες που αναπτύχθηκαν για την ανίχνευση στα ούρα του μεταβολίτη της THC, της 11-nor-9-COOH-Δ9-THC. Αυτό υποδεικνύει ότι οι τρέχουσες ανοσοδοκιμασίες που έχουν σχεδιαστεί για μεταβολίτες THC ανιχνεύουν τον μεταβολίτη καρβοξυλικού οξέος της HHC μόνο εάν σχηματίζεται στο ανθρώπινο σώμα (μέχρι στιγμής έχουν αναγνωριστεί μόνο μονοϋδροξυλιωμένοι μεταβολίτες της HHC, βλέπε Ενότητα 2.5.5). Η υψηλότερη, αν και ακόμη μέτρια διασταυρούμενη αντιδραστικότητα της 9β-HHC σε σύγκριση με την αντιδραστικότητα του επιμερούς 9α σε αυτούς τους προσδιορισμούς είναι εμφανής. Επιπλέον, αν και λείπουν σχετικά δεδομένα για τον άνθρωπο, η μέτρια έως υψηλή διασταυρούμενη αντιδραστικότητα των 11-υδροξυλιωμένων μεταβολιτών της Δ89-THC υποδηλώνει ότι η δομικά σχετιζόμενη 11-OH-HHC, ένας καθιερωμένος μεταβολίτης της HHC στον ποντικό (vide infra) και πιθανώς εμφανίζεται σε ανθρώπους που κατανάλωναν HHC, μπορεί να δείξει θετική αντίδραση σε τέτοιες ανοσοδοκιμασίες.

ΠΙΝΑΚΑΣ 4. Διασταυρούμενες αντιδράσεις κανναβινοειδών σε μια ενζυμική ανοσοδοκιμασία (EIA) και δύο ραδιοανοσοδοκιμασίες (RIAs) (Jones et al., 1985)(37). Οι ενώσεις ιδιαίτερου ενδιαφέροντος είναι με έντονους χαρακτήρες

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και σχετικές ουσίες, ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ, από το EMCDDA, 2023

aΜια δοκιμασία κανναβινοειδών EMIT® (Syva Corporation) που βασίζεται σε αντίσωμα που αναπτύχθηκε σε πρόβατα κατά της 11-νορ-9-οξο-εξαϋδροκανναβινόλης, συζευγμένο ομοιοπολικά μέσω της οξίμης της με βόεια γ-σφαιρίνη.

bAbuscreen® Radioimmunoassay for Cannabinoids (Roche Diagnostic Systems) που βασίζεται σε αντίσωμα που αναπτύχθηκε σε κατσίκες κατά της 11-nor-9-καρβοξυ-Δ8-THC, συζευγμένο ομοιοπολικά μέσω της ομάδας καρβοξυλικού οξέος σε ένα αμινο τμήμα σε αλβουμίνη ορού βοοειδών.

cAbuscreen® Radioimmunoassay for Cannabinoids (Roche Diagnostic Systems) αναπτύχθηκε σε ένα αντίσωμα που “αναπτύχθηκε σε κατσίκες κατά της εξαϋδροκανναβινόλης (HHC)(38) που προέρχεται από τη θέση 9 με ένα διαχωριστικό ενός άνθρακα που καταλήγει σε ένα καρβοξυλικό τμήμα. Το παράγωγο στη συνέχεια συζεύχθηκε ομοιοπολικά με BSA μέσω του προστιθέμενου καρβοξυλικού τμήματος”.

(37) Από τον Πίνακα 1 της δημοσίευσης.

(38) Ο όρος “HHC” που έχει επίσης χρησιμοποιηθεί ως ακρωνύμιο για την 9-nor-9-υδροξυεξαϋδροκανναβινόλη και η επακόλουθη περιγραφή της σύνθεσης του απτενίου για το RIA-II εγείρει ορισμένες αβεβαιότητες σχετικά με τα δεδομένα διασταυρούμενης αντιδραστικότητας για τις 9α-HHC και 9β-HHC στους προσδιορισμούς που περιλαμβάνουν RIA-II.

2.3.8 Δοσολογικά σχήματα

2.3.8.1 Φαρμακευτικές πληροφορίες και οδός χορήγησης και δοσολογία

Με βάση τα προϊόντα που διατίθενται στην αγορά, τις κατασχέσεις από τις αρχές επιβολής του νόμου, τα δείγματα που συλλέγονται και τις ανεκδοτικές αναφορές σε φόρουμ του διαδικτύου, οι τυπικές μορφές χορήγησης είναι το κάπνισμα κλωστικής ή βιομηχανικής κάνναβης χαμηλής περιεκτικότητας σε THC πάνω στην οποίο ψεκάζεται το HHC, υγρά αναπλήρωσης για ηλεκτρονικά τσιγάρα ή άλλες συσκευές ατμίσματος και κατανάλωση προϊόντων διατροφής, όπως βάμματα και φαγώσιμα (πχ. γλυκά). Εάν είναι γνωστό, η πραγματική σύνθεση και η περιεκτικότητα σε HHC αυτών των προϊόντων ποικίλλει. Τα προϊόντα HHC είναι συχνά αρωματισμένα.

Δεν υπάρχουν σχετικές μελέτες δόσης-απόκρισης σε ανθρώπους. Μπορεί να υποτεθεί ότι τα παρασκευάσματα HHC που περιέχουν κυρίως το πιο δραστικό επιμερές 9β προκαλούν παρόμοια δράση με τα παρασκευάσματα Δ9-THC, αν και μπορεί να χρειαστεί να ληφθούν κάπως μεγαλύτερες δόσεις. Λόγω της έλλειψης φαρμακοκινητικών μελετών, δεν είναι δυνατό να διακριθεί η συμβολή των επιμερικών βιοδραστικών μεταβολιτών 11-OH-HHC στις συνολικές φαρμακολογικές επιδράσεις που προκαλούνται από την κατανάλωση προϊόντων που περιέχουν HHC.

2.4. Νόμιμη χρήση HHC

Με βάση τις διαθέσιμες πληροφορίες στη βιβλιογραφία, η HHC δεν φαίνεται να είναι ενεργό συστατικό σε κανένα ανθρώπινο ή κτηνιατρικό φαρμακευτικό προϊόν.

Φαίνεται ότι η τρέχουσα νόμιμη χρήση της HHC περιορίζεται σε κλινικές και ιατροδικαστικές υποθέσεις καθώς και στην επιστημονική έρευνα. Για παράδειγμα, η HHC έχει χρησιμοποιηθεί ως εσωτερικό πρότυπο σε φαρμακοκινητικές μελέτες Δ9-THC με ανάλυση GC/MS (Fenimore et al., 1973, Wall and Brine, 1979).

Ωστόσο, είναι πιθανό ότι περαιτέρω έρευνα με την HHC, που έχει παρόμοια αλλά όχι ταυτόσημη φαρμακοδυναμική και φαρμακοκινητική με τη Δ9-THC, μπορεί να ανακαλύψει μοναδικές και θεραπευτικά χρήσιμες φαρμακολογικές ιδιότητες.

2.5. Φαρμακολογικές και τοξικολογικές ιδιότητες της HHC

2.5.1 Περίληψη

Πληροφορίες από επιστημονική έρευνα για την ανθρώπινη φαρμακολογία, συμπεριλαμβανομένων των επιδράσεων συμπεριφοράς της HHC δεν είναι προς το παρόν διαθέσιμες. Η βιολογική δραστηριότητα της HHC έχει μελετηθεί σε πολλά ζωικά είδη από τη δεκαετία του ‘40, αλλά, λόγω της άγνωστης καθαρότητας ή σύνθεσης της ουσίας που χρησιμοποιήθηκε στις πρώιμες έρευνες, τα αποτελέσματα ορισμένων από αυτές τις μελέτες είναι δύσκολο να ερμηνευτούν. Οι διεργαστηριακές παραλλαγές στις βιοδοκιμές, μερικές από τις οποίες αργότερα αποδείχθηκαν ανεπαρκείς για κανναβιμιμητική δραστηριότητα, περιπλέκουν επίσης την αξιολόγηση των αποτελεσμάτων των πρώιμων μελετών. Παρόλα αυτά, η μεταγενέστερη εργασία με χημικά καλά χαρακτηρισμένες ουσίες έχει αποκαλύψει σταθερά ότι τα κανναβιμιμητικά αποτελέσματα που παρατηρούνται τόσο in vivo όσο και in vitro βρίσκονται κυρίως στο ισομερές 9β-HHC.

2.5.2 Φαρμακοδυναμική

Έχουν υπάρξει αρκετές δημοσιεύσεις σχετικά με τη βιολογική δραστηριότητα της HHC από την πρώτη σύνθεση το 1940 (Adams et al., 1940a). Οι περισσότερες από τις αναφερόμενες μελέτες εξέτασαν τις κανναβιμιμητικές επιδράσεις της HHC σε ζώα. Μια χρονολογική περίληψη των μελετών σε ζώα παρουσιάζεται στον Πίνακα 5. Υπάρχει έλλειψη σχετικών μελετών in vitro και τα αποτελέσματα διαφόρων ερευνών in vitro θα δοθούν στον Πίνακα 8.

Για μια συζήτηση των σχέσεων δομής-δραστηριότητας σε μια σειρά ομολόγων, βλέπε Ενότητα 2.6.1.

2.5.2.1 Δεδομένα από πειράματα σε ζώα in vivo

Έχουν αναπτυχθεί αρκετές δοκιμές σε ζώα για τη μελέτη των επιδράσεων που μοιάζουν με αυτές της μαριχουάνας ή οι κανναβιμιμητικές επιδράσεις των κανναβινοειδών. Μελέτες με HHC έχουν χρησιμοποιήσει την ακόλουθη δοκιμή: αντανακλαστικό κερατοειδούς σε μάτι κουνελιού, αταξία σκύλου, συμπεριφορά πιθήκου, τεστ tetrad ποντικού και διακριτικό ερέθισμα σε αρουραίους και περιστέρια. Πρόσθετες μελέτες διερεύνησαν τις θεραπευτικές δυνατότητες της HHC. Οι πρώιμες έρευνες χρησιμοποίησαν τα άμεσα διαθέσιμα ισομερή μείγματα HHC, αλλά πρόσφατες μελέτες επικεντρώθηκαν στο πιο ισχυρό ισομερές 9β. Ο Πίνακας 5 παρέχει μια περίληψη των αποτελεσμάτων αυτών των μη κλινικών εργαστηριακών μελετών με χρονολογική σειρά. Δείχνονται επίσης δεδομένα για τον μονοϋδροξυλιωμένο μεταβολίτη 11-OHHHC.

ΠΙΝΑΚΑΣ 5. Χρονολογικός κατάλογος βιολογικών μελετών in vivo της HHC και των παραγώγων της που μοιάζουν με μεταβολίτες. Όταν είναι διαθέσιμη, η ισχύς σε σχέση με την Δ9-THC εμφανίζεται όπως αναφέρεται ή υπολογίστηκε από δεδομένα δόσης όταν δίνεται στη δημοσίευση

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και σχετικές ουσίες, ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ, από το EMCDDA, 2023

aΗ καθαρότητα της αναφοράς “τετραϋδροκανναβινόλη” (οπτική περιστροφή: –165o) δεν είναι γνωστή.

bΥπολογίστηκε από τις αντίστοιχες μοριακές δόσεις που δίνονται ως 27,1, 21,0 και 12,7 μmol/kg στην αρχική δημοσίευση.

cΈναρξη δοκιμής 0,5 ώρες μετά την ένεση.

dΈναρξη της δοκιμής 1,5 ώρα μετά την ένεση.

Μία από τις πρώτες αναλύσεις που χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση των ιδιοτήτων των κανναβινοειδών που μοιάζουν με αυτές της μαριχουάνας ήταν η δοκιμή για την απώλεια του αντανακλαστικού του κερατοειδούς σε κουνέλια (δοκιμή Gayer)(39) (Russell et al., 1941). Η ενδοφλέβια ένεση ενός διαλύματος ακετόνης 5 mg/kg HHC άγνωστης ισομερούς σύνθεσης προκάλεσε κερατοειδική αρεφλεξία του ίδιου βαθμού με την ένεση 1 mg/kg “τετραϋδροκανναβινόλης” (που λαμβάνεται από την CBD και έχει οπτική περιστροφή -165o).

(39) Σε αυτή τη δοκιμή η επιφάνεια του κερατοειδούς αγγίζεται ελαφρά με την άκρη ενός στυλό, κατά την ενδοφλέβια προ-αγωγή με ένα κανναβινοειδές που προκαλεί αναλγησία / αναισθησία του κερατοειδούς, το αντανακλαστικό κλεισίματος του ματιού του ζώου καταργήθηκε μερικώς ή πλήρως (αρεφλεξία του κερατοειδούς). Ωστόσο, αυτό το τεστ δεν θεωρείται ότι σχετίζεται με τις ψυχομιμητικές επιδράσεις της κάνναβης που παρατηρούνται στους ανθρώπους και έτσι έχει εγκαταλειφθεί.

Συγκριτικές αξιολογήσεις με τη χρήση της δοκιμασίας αταξίας σκύλου(40) των σκευασμάτων “τετραϋδροκανναβινόλης” (“THC”) που χορηγούνται μέσω ενδοφλέβιας ένεσης έχουν αναφερθεί στις αρχές της δεκαετίας του ‘40 (Adams et al., 1940c, Adams et al., 1942, Loewe, 1942). Μια αρχική δημοσίευση ανέφερε ότι η μέση τιμή ισχύος της HHC (οπτική περιστροφή –70o) ήταν 0,32 σε σχέση με ένα παρασκεύασμα “THC” που ελήφθη από CBD με κυκλοποίηση υπό ήπιες όξινες συνθήκες και ~0,4 σε σχέση με ένα παρασκεύασμα “THC” που ελήφθη από CBD με κυκλοποίηση υπό σκληρές όξινες συνθήκες (Adams et al., 1940c). (Με βάση τις αντίστοιχες οπτικές περιστροφές των δύο πρώτων υλών τετραϋδροκανναβινόλης” ως –165o και –240o, είναι λογικό να υποθέσουμε ότι το προηγούμενο παρασκεύασμα “THC” αποτελούνταν κυρίως από Δ9-THC, ενώ το δεύτερο ήταν κυρίως Δ8-THC(41). Στη συνέχεια, η ίδια ομάδα ανέφερε ότι η ισχύς της HHC ήταν 0,52 σε σχέση με το “THC” (Adams et al., 1942, Loewe, 1944).

(40) Το τεστ αταξίας σκύλου είναι μια απλή αλλά ευαίσθητη ημιποσοτική ανάλυση που χρησιμοποιείται εδώ και έναν αιώνα για την πρόβλεψη της κανναβιμιμητικής δραστηριότητας μιας ουσίας στον άνθρωπο.

(41) Ωστόσο, μια έγκυρη ανασκόπηση προσδιορίζει την “τετραϋδροκανναβινόλη” που δοκιμάστηκε από την ομάδα Adams ως Δ6a,10a-THC, η ρακεμική μορφή της οποίας αποδείχθηκε ότι είναι αρκετές φορές λιγότερο ισχυρή από τη Δ9-THC σε πιθήκους ρέζους (Mechoulam and Edery , 1973).

Μια εκτεταμένη μελέτη σχέσης δομής-δραστικότητας που διεξήχθη με πιθήκους rhesus ως κατάλληλα μοντέλα ζώων περιελάμβανε τόσο τα 9α όσο και τα 9β επιμερή της HHC (Edery et al., 1971, Mechoulam et al., 1980). Τα φάρμακα χορηγήθηκαν ενδοφλεβίως και το πρότυπο συμπεριφοράς των πιθήκων αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας το φύλλο βαθμολόγησης του Norton (Norton, 1957). Τα δεδομένα, που παρουσιάζονται ως γράφημα στην Εικόνα 26, υποδεικνύουν ότι η 9β-HHC με τη μεθυλική ομάδα C-11 σε ισημερινή θέση είναι σημαντικά πιο ενεργό από το 9α (αξονικό) ισομερές. Συγκεκριμένα, η δόση 1 mg/kg της 9β-HHC προκάλεσε σοβαρή κούραση και αταξία, πλήρη πτώση, ακινησία, σκυμμένη στάση που κράτησε περισσότερο από τρεις ώρες και απουσία αντίδρασης σε εξωτερικά ερεθίσματα, ενώ το επιμερές 9α ήταν λιγότερο ισχυρό ακόμη και στο 5,0 mg/kg δόση, η υψηλότερη δόση που δοκιμάστηκε. Για σύγκριση, μια δόση 0,5 mg/kg Δ9-THC προκάλεσε συμπεριφορικές και σωματικές αλλαγές με παρόμοιες υψηλές βαθμολογίες όπως παρατηρήθηκαν για τη δόση 1 mg/kg της 9β-HHC. Επιπλέον, η ψυχοφαρμακολογική δράση των Δ8-THC και 9β-HHC φάνηκε να είναι συγκρίσιμη σε αυτήν την έρευνα. Αυτά τα πειράματα συμπεριφοράς με πιθήκους ρέζους αποκάλυψαν ότι η κανναβιμιμητική δραστηριότητα βρίσκεται κυρίως, αν όχι αποκλειστικά, στο 9β-HHC, δηλαδή (–)-(6aR,9R,10aR)-HHC, όντας περίπου το μισό δραστικό από την Δ9-THC .

ΕΙΚΟΝΑ 26. Η δραστικότητα των ισομερών THC και HHC σε πιθήκους rhesus βαθμολογείται σύμφωνα με το φύλλο Norton. Το γράφημα κατασκευάστηκε σε δημοσιευμένα ημιποσοτικά δεδομένα (Edery et al., 1971)

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και σχετικές ουσίες, ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ, από το EMCDDA, 2023

Μια σειρά παραγώγων τετραϋδροκανναβινόλης και εξαϋδροκανναβινόλης αξιολογήθηκαν σε ποντίκια για τις επιδράσεις τους στην αυθόρμητη κινητική δραστηριότητα, τη στάση του σώματος, τη θερμοκρασία του σώματος όπως μετρήθηκε με υποθερμία του ορθού και την ευαισθησία στον πόνο στη δοκιμασία θερμής πλάκας (Skinner et al., 1979). Καθώς οι εκτιμώμενες τιμές ED50 που παρουσιάζονται στον Πίνακα 6 υποδεικνύουν ότι η HHC ήταν η λιγότερο ισχυρή ουσία που ήταν κατά μια τάξη μεγέθους λιγότερο δραστική από οποιαδήποτε από τις ενώσεις σε τρεις από τους προσδιορισμούς. Σε αντίθεση με την Δ9-THC, το μόνο φάρμακο που εμφανίζει αντιερεθισμό στον προσδιορισμό θερμής πλάκας, κανένα από τα ανάλογα εξαϋδροκανναβινόλης δεν επηρέασε την αίσθηση του πόνου. Περιέργως, η 11-OHHHC, ένας καθιερωμένος μεταβολίτης της HHC στο ποντίκι, ήταν ουσιαστικά τόσο ισχυρός όσο η Δ9-THC στις άλλες τρεις αναλύσεις.

ΠΙΝΑΚΑΣ 6. Προφίλ δραστηριότητας Δ9-THC και τεσσάρων αναλόγων εξαϋδροκανναβινόλης σε μια σειρά δοκιμών σε ποντίκια κατά την ενδοπεριτοναϊκή ένεση (Skinner et al., 1979)

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και σχετικές ουσίες, ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ, από το EMCDDA, 2023

aΥπολογίζεται από τις τιμές μmol/kg που δίνονται στη δημοσίευση.

bΠερίπου 1:1 μίγμα των επιμερών 9α και 9β.

Με βάση τα περίεργα ευρήματα ότι ένας πληθυσμός λευκών κουνελιών Νέας Ζηλανδίας εμφάνισε σπασμούς συμπεριφοράς όταν τους χορηγήθηκαν χαμηλές ενδοφλέβιες δόσεις Δ9-THC, η κανναβιμιμητική ιδιότητα μιας σειράς κανναβινοειδών μελετήθηκε χρησιμοποιώντας αυτό το μοντέλο (Consroe et al., 1982).

Σε σύγκριση με τη Δ9-THC στη δόση των 0,05 mg/kg, τόσο η Δ8-THC όσο και η HHC ήταν κατά το ήμισυ δραστικά από το γνήσιο φυσικό προϊόν, ούτε κανναβιδιόλη ούτε ολιβετόλη ήταν ενεργά σε αυτό το μοντέλο.

Σε μια μελέτη που εξέτασε το θεραπευτικό δυναμικό μιας σειράς κανναβινοειδών στη θεραπεία του γλαυκώματος, ούτε η 9α-HHC ούτε η 9β-HHC μείωσαν την ενδοφθάλμια πίεση (ΕΟΠ) στο κουνέλι στην ενδοφλέβια δόση 1,0 mg/kg. Σε σύγκριση, η Δ9-THC στην ίδια δόση μείωσε σημαντικά την ΕΟΠ, για παράδειγμα, κατά 24% τέσσερις ώρες μετά τη θεραπεία (ElSohly et al., 1984).

Τα επιμερή 9α και 9β της 11-OH-HHC, των μονοϋδροξυλιωμένων μεταβολιτών της HHC, δοκιμάστηκαν για κανναβιμιμητική δράση με μελέτες διάκρισης φαρμάκων(42) σε αρουραίους και περιστέρια (Jarbe et al., 1986). Οι αρουραίοι και τα περιστέρια εκπαιδεύτηκαν να κάνουν διάκριση μεταξύ της παρουσίας ή της απουσίας Δ9-THC σε νερό ή κόκκους, αντίστοιχα. Τα αποτελέσματα των δοκιμών υποκατάστασης με τα επιμερή 11-OH-HHC φαίνονται στον Πίνακα 7. Όπως υποδεικνύουν οι τιμές ED50, το 11-OH-9β-HHC, κωδική ονομασία “(–)NL-105”, ήταν πολλές φορές πιο ισχυρό στους αρουραίους από την Δ9-THC, ενώ το επιμερές 9α, με κωδική ονομασία “(–)NL-106”, ήταν κατώτερο από το επιμερές 9β. Αυτές οι διαφορές ήταν πιο έντονες στα περιστέρια όπου, για παράδειγμα, το επιμερές 9β του μεταβολίτη HHC ήταν περίπου 17 φορές πιο ισχυρό από την Δ9-THC όταν αξιολογήθηκε 0,5 ώρα μετά την ένεση. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης επιβεβαιώνουν την υπεροχή του επιμερούς μεταβολίτη 9β έναντι του επιμερούς 9α ως κανναβιμιμητικό φάρμακο. Τα αποτελέσματα συμφωνούν επίσης με προηγούμενες μελέτες που δείχνουν ότι ο μεταβολίτης 11-OH-Δ9-THC της Δ9-THC είναι πιο ισχυρός από το μητρικό του κανναβινοειδές σε μοντέλα με διάκριση επίμυων και περιστεριών (Jarbe και McMillan, 1980).

(42) Στο παράδειγμα διάκρισης ουσιών, τα ζώα εκπαιδεύονται να κάνουν διάκριση μεταξύ ενός ελέγχου φαρμάκου και του εικονικού φαρμάκου σε μια κατάσταση δύο επιλογών όπου η σωστή επιλογή ανταμείβεται.

ΠΙΝΑΚΑΣ 7. Μέση δόση, ED50, τιμές που υπολογίζονται από δεδομένα δόσης-απόκρισης σε αρουραίους και περιστέρια που έχουν εκπαιδευτεί να διακρίνουν την παρουσία ή την απουσία Δ9-THC (3 mg/kg για αρουραίους, 0,5 mg/kg για περιστέρια) (Jarbe et al., 1986). Οι ώρες αντικατοπτρίζουν το πέρασμα του χρόνου από την ένεση μέχρι τη δοκιμή

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και σχετικές ουσίες, ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ, από το EMCDDA, 2023

Όταν διαπιστωθεί, ο σχηματισμός του βιοδραστικού 11-υδροξυλιωμένου μεταβολίτη της HHC στους ανθρώπους είναι φαρμακολογικής καθώς και ιατροδικαστικής σημασίας.

Αν και η HHC δεν έχει διερευνηθεί σε ένα τέτοιο παράδειγμα διακριτικής μεταχείρισης, τα παραπάνω αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι τα αποτελέσματα της ανθρώπινης συμπεριφοράς (κανναβιμιμητική) του επιμερούς 9β του θα ήταν ποιοτικά και ποσοτικά παρόμοια με εκείνα της Δ9-THC.

Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, επιστημονικές δημοσιεύσεις σχετικά με την επίδραση του HHC στους ανθρώπους δεν κατέστη δυνατό να εντοπιστούν.

2.5.2.2 Δεδομένα in vitro

Πριν από την ταυτοποίηση του υποδοχέα κανναβινοειδών, μια μελέτη ανέφερε την ανακάλυψη μιας πρωτεΐνης δέσμευσης κανναβινοειδών υψηλής συγγένειας σε παρασκευάσματα μεμβράνης εγκεφάλου αρουραίου χρησιμοποιώντας το υδρόφιλο 5′-τριμεθυλαμμώνιο Δ8-τετραϋδροκανναβινόλη (TMA) και το ραδιοσημασμένο παράγωγό του [3H]TMA (Nye et al., 1985). Ο πιο ισχυρός αναστολέας της ειδικής δέσμευσης [3H]TMA, όπως χαρακτηρίζεται από τις σταθερές συγγένειας δέσμευσης Ki, ήταν η συμπεριφορικά ανενεργή κανναβιγερόλη (Ki = 8,3 nM), ενώ για την 9β-HHC η τιμή Ki ήταν 19 nM. Συγκριτικά, τα Δ9-THC και Δ8-THC ήταν κάπως λιγότερο ισχυρά (οι αντίστοιχες τιμές Ki ήταν 27,3 και 32,9 nM). Ωστόσο, σημειώθηκε ότι ορισμένα συμπεριφορικά ανενεργά κανναβινοειδή, όπως τα εναντιομερή THCs και η CBD, ανέστειλαν επίσης τη δέσμευση [3H]TMA υποδεικνύοντας ότι αυτή η συγκεκριμένη θέση δέσμευσης δεν μεσολαβεί χαρακτηριστικές επιδράσεις των ψυχοδραστικών κανναβινοειδών.

Μια έρευνα που μελετούσε την αλληλεπίδραση μιας σειράς κανναβινοειδών με κλωνοποιημένους ανθρώπινους υποδοχείς κανναβινοειδών CB1 και CB2 ανέφερε μόνο ημιποσοτικά δεδομένα για την 9α-HHC και την 9β-HHC (Andersson et al., 2011). Η ενεργοποίηση του κανναβινοειδούς υποδοχέα από τις υπό δοκιμή ενώσεις παρουσιάστηκε ως ποσοστό της επαγόμενης από φορσκολίνη συσσώρευσης cAMP παρουσία φορέα ελέγχου (5% αιθανόλη). Στη συγκέντρωση διαλογής 100 μΜ, η 9α-HHC βρέθηκε να ενεργοποιεί τους υποδοχείς hCB1 και hCB2 κατά περίπου 60% και περίπου 15%, αντίστοιχα. Στην ίδια μεγάλη συγκέντρωση, το 9β-HHC βρέθηκε να ενεργοποιεί τους υποδοχείς hCB1 και hCB2 κατά περίπου 55% και περίπου 30%, αντίστοιχα, επομένως δεν παρατηρήθηκε ουσιαστική διαφορά μεταξύ των δύο επιμερών HHC σε αυτή τη δοκιμασία. Δεν αναφέρθηκαν δεδομένα για Δ9-THC, αλλά η Δ8-THC ενεργοποίησε τους υποδοχείς hCB1 και hCB2 κατά περίπου 57% και 40%, αντίστοιχα, στη συγκέντρωση διαλογής.

Μια πολύ πρόσφατη έρευνα που αναφέρθηκε από το Swedish National Board of Forensic Medicine στο EMCDDA(43) χρησιμοποίησε in vitro επιμολυσμένα κύτταρα που εκφράζουν τον υποδοχέα CB1 για σύγκριση (9R)-HHC (9β-HHC) και JWH-018, ένα καλά μελετημένος συνθετικός αγωνιστής κανναβινοειδούς υποδοχέα(44). Σε αυτή τη δοκιμασία ενεργοποίησης υποδοχέα (9R)-HHC αποδείχθηκε ότι είναι ένας μερικός αγωνιστής με EC50(45) 144 ηΜ με μέτρια αποτελεσματικότητα (Emax = 37% σε σχέση με JWH-018). Το JWH-018 ήταν περίπου τρεις φορές πιο ισχυρό (EC50 = 44,0 nM).

(43) ‘Rapport angående aktivering av CB1-receptorn för 9(R)-Hexahydrocannabinol. 2022-11-07’, Rättsmedicialverkert Linköping Rapport No. 106. Προσωπική επικοινωνία στο EMCDDA.

(44) Για μια πρόσφατη κλινική δοκιμή σε ανθρώπους στην οποία χρησιμοποιήθηκε από εθελοντές το αποτέλεσμα μιας εξατμισμένης δόσης 75 mg/kg του JWH-018, βλέπε Theunissen et al., 2022.

(45) Η μισή μέγιστη αποτελεσματική συγκέντρωση που παράγει το 50% της απόκρισης που προκαλείται από το JWH-018.

Μια μελέτη που συζητήθηκε παραπάνω διερεύνησε επίσης την επίδραση των δύο επιμερών HHC στην ενεργοποίηση του διαύλου ιόντων hTRPA1(46) (Andersson et al., 2011). Ωστόσο, μόνο οι τιμές εμβαδού κάτω από την καμπύλη (AUC) υπολογίστηκαν από τις καμπύλες συγκέντρωσης-απόκρισης για τις περισσότερες από τις υπό δοκιμή ουσίες. Μια σύγκριση των τιμών AUC δείχνει ότι η 9β-HHC είναι περίπου 0,85 φορές πιο ισχυρό από την Δ9-THC, ενώ το επιμερές 9α είναι λιγότερο από το μισό ενεργό. Η Δ8-THC είναι περίπου 0,4 φορές πιο ισχυρή από την Δ9-THC στην ενεργοποίηση των καναλιών TRPA1 (βλ. επίσης Πίνακα 8).

(46) Τα κανάλια δυναμικού παροδικού υποδοχέα της αγκυρίνης τύπου-1 (TRPA1, ο υποδοχέας “ελαίου μουστάρδας”) είναι μια ομάδα μεμβρανικών πρωτεϊνών που μεσολαβούν στην αίσθηση επιβλαβών ερεθισμάτων, συμπεριλαμβανομένων, μεταξύ άλλων, της θερμοκρασίας, της πίεσης και της αντίληψης του πόνου. Τα φάρμακα που αλληλεπιδρούν με τον TRPA1 φαίνεται να έχουν αναλγητικές ιδιότητες.

Η σύνδεση επιλεγμένων κανναβινοειδών συμπεριλαμβανομένης της HHC, σε παρασκευάσματα οπιοειδών υποδοχέων που απομονώθηκαν από εγκέφαλο αρουραίου έχει επίσης διερευνηθεί (Vaysse et al., 1987). Από τις ενώσεις, οι Δ9-THC, Δ8-THC, CBD και 9β-HHC βρέθηκαν να είναι τα πιο ισχυρά κανναβινοειδή στην αναστολή της δέσμευσης του εκλεκτικού υποδοχέα mu οπιοειδούς [3H]διυδρομορφίνης με τιμές IC50 7, 20, 7 και 10 μM, αντίστοιχα. Προτάθηκε ότι η δέσμευση των ενεργών κανναβινοειδών ήταν αλλοστερικής φύσης.

Το ανθρώπινο ευαίσθητο στην τάση κανάλι K+ ή κανάλι hERG(47), ένα κλειστό από τάση καλίου κανάλι που εκφράζεται στην καρδιά και το νευρικό σύστημα, είναι υπεύθυνο για την επαναπόλωση κατά τη διάρκεια του δυναμικού δράσης. Ο αποκλεισμός του καναλιού hERG μπορεί να οδηγήσει σε απειλητικές για τη ζωή καρδιακές αρρυθμίες και αιφνίδιο θάνατο, επομένως οι προκλινικές κατευθυντήριες γραμμές απαιτούν τη δοκιμή φαρμάκων υπό ανάπτυξη για την ευθύνη της hERG. Στη δοκιμασία με σφιγκτήρα εμπλάστρου, ένα μείγμα περίπου 1:1 των επιμερών 9α και 9β της HHC δεν απέκλεισε σημαντικά τους κλωνοποιημένους διαύλους ιόντων hERG (EC50 > 50 μM) υποδεικνύοντας ότι δεν υπάρχουν προβλήματα καρδιακής ασφάλειας που σχετίζονται με το hERG. για τον θετικό μάρτυρα cisaprid EC50 < 0,05 μΜ (Collins et al., 2022).

(47) Η πρωτεΐνη καναλιού κωδικοποιείται από το ανθρώπινο Ether-a-go-go Σχετικό Γονίδιο, εξ ου και το ακρωνύμιο.

Η δυνατότητα μιας σειράς συνθετικών αναλόγων εξαϋδροκανναβινόλης (Lee and Xia, 2008) στη θεραπεία του καρκίνου έχει επίσης εξεταστεί (Thapa et al., 2011). Σε διερευνητικά πειράματα, το 9β-HHC (LYR-1) και τα επτά ανάλογα του ανέστειλαν τον πολλαπλασιασμό των ενδοθηλιακών κυττάρων της ανθρώπινης ομφαλικής φλέβας(48) στη συγκέντρωση διαλογής 5 μΜ. Από τα ισχυρά ομόλογα του 9α-HHC, επιλέχθηκαν για περαιτέρω έρευνες το LYR-7 (Εικόνα 12) και ένα κετο ανάλογο (LYR-8), που δεν είχαν συγγένεια με τον υποδοχέα CB. Η Δ9-THC δεν συμπεριλήφθηκε σε αυτές τις μελέτες.

(48) Τα ενδοθηλιακά κύτταρα της ανθρώπινης ομφαλικής φλέβας (HUVEC) είναι κύτταρα που προέρχονται από το ενδοθήλιο των φλεβών του ομφάλιου λώρου και χρησιμοποιούνται συνήθως για τη διερεύνηση της μεταφοράς μακρομορίων, της πήξης του αίματος, της αγγειογένεσης και της ινωδόλυσης.

ΠΙΝΑΚΑΣ 8. Χρονολογικός κατάλογος βιολογικών μελετών in vitro της HHC. Η ισχύς σε σχέση με την Δ9-THC εμφανίζεται όπως αναφέρεται ή υπολογίστηκε από τα δεδομένα συγκέντρωσης όταν δίνονται στη δημοσίευση

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και σχετικές ουσίες, ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ, από το EMCDDA, 2023

aΔεν υπάρχουν δεδομένα.

bΟι αντίστοιχες τιμές AUC υπολογίστηκαν από τις καμπύλες συγκέντρωσης-απόκρισης για HHC και Δ9-THC και χρησιμοποιείται για σύγκριση της δραστικότητας TRPA1 τους. Τα δεδομένα AUC για αυτόν τον πίνακα εξάγονται από το γράφημα της δημοσίευσης.

Μια πρόσφατη προεκτύπωση αναφέρθηκε σε προκαταρκτικά αποτελέσματα των αντικαρκινικών ιδιοτήτων των δύο επιμερών HHC σε τέσσερις κυτταρικές σειρές καρκίνου του παγκρέατος (Πίνακας 8) (Tesfatsion et al., 2022)(49). Τόσο το 9α όσο και το 9β επιμερές παρομοίως ανέστειλαν τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων με τιμές IC50 που κυμαίνονται από 10,3 έως 27,2 μΜ. Αυτές οι τιμές είναι συγκρίσιμες με τις τιμές IC50 των αντικαρκινικών παραγόντων olaparib (ολαπαρίμπη) ή veliparib (βελιπαρίμπη). Ενώ δεν αναφέρθηκαν δεδομένα για την Δ9-THC, η εξαϋδρο-κανναβιβαρίνη ανέστειλε επίσης τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων του παγκρέατος με παρόμοιες μικρογραμμομοριακές τιμές IC50 σε δύο από αυτές τις αναλύσεις.

(49) Ο καρκίνος του παγκρέατος είναι η έβδομη κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο παγκοσμίως και είναι ένας από τους πιο δύσκολους όγκους για θεραπεία είτε με χειρουργική επέμβαση είτε με χημειοθεραπεία.

Τέλος, πρόσφατα επιχειρήθηκαν υπολογιστικές προσεγγίσεις για τη μελέτη των δεσμευτικών χαρακτηριστικών και της επιλεκτικότητας μιας σειράς κανναβινοειδών στους υποδοχείς CB1 και CB2 (Aviz-Amador et al., 2021). Πειράματα μοριακής σύνδεσης σε silico έδειξαν ότι οι HHC, Δ8-THC και Δ9-THC είχαν παρόμοιες υψηλές υπολογισμένες συγγένειες δέσμευσης με τον υποδοχέα CB2 και αυτή η δέσμευση διευκολύνθηκε από υδρόφοβες αλληλεπιδράσεις που περιλαμβάνουν πανομοιότυπα υπολείμματα αμινοξέων της πρωτεΐνης υποδοχέα για τα τρία κανναβινοειδή. Για τον υποδοχέα CB1, τα HHC και Δ9-THC εμφάνισαν παρόμοιες υψηλές υπολογισμένες συγγένειες δέσμευσης, ενώ η Δ8-THC δεσμεύτηκε σε αυτόν τον υποδοχέα με χαμηλότερη συγγένεια.

Συνοπτικά, μελέτες που πραγματοποιήθηκαν από το 1940 σε ζώα in vivo και παρασκευάσματα υποδοχέα in vitro δείχνουν ότι η φαρμακολογία της HHC είναι παρόμοια με αυτή της Δ9-THC και σε ορισμένες αναλύσεις το 9β-επιμερές της ημι-συνθετικής ουσίας φαίνεται να είναι μόνο ελαφρώς λιγότερο ισχυρό από το φυσικό αντίστοιχο της Δ9-THC. Μπορεί επίσης να σημειωθεί ότι οι παρατηρούμενες διαφορές ισχύος μεταξύ των δύο επιμερών HHC είναι παράλληλες με τα αποτελέσματα σχετικών δομικών και φαρμακολογικών μελετών με επιμερή Δ7-THC που δείχνουν ότι η 9β-Δ7-THC (C-11 μεθύλιο σε οιονεί ισημερινό προσανατολισμό) έχει σημαντική κανναβινοειδής δραστηριότητα ενώ το επιμερές 9α είναι ασθενώς ενεργό τόσο in vitro όσο και in vivo (Reggio et al., 1989, Huffman et al., 1995).

Αν και καμία μελέτη δεν εξέτασε την (ψυχο)φαρμακολογία της HHC στους ανθρώπους, πρόσφατες αναφορές χρηστών δείχνουν ότι τα προϊόντα HHC έχουν αποτελέσματα παρόμοια με Δ9-THC που αντικατοπτρίζουν τα αποτελέσματα προκλινικών ερευνών.

2.5.3 Ψυχολογικές και συμπεριφορικές επιδράσεις

Δεν φαίνεται να υπάρχουν μελέτες σχετικά με τις ψυχολογικές και συμπεριφορικές επιδράσεις της HHC στους ανθρώπους.

Εκτός από τις έρευνες που περιλαμβάνουν αταξία σκύλου, αυθόρμητη κίνηση ποντικού και δοκιμές διάκρισης φαρμάκων σε αρουραίους και περιστέρια που περιγράφονται στην Ενότητα 2.5.2.1, δεν εντοπίστηκαν άλλες μελέτες συμπεριφοράς ζώων με HHC.

2.5.4 Φαρμακολογία ασφάλειας

Η τοξικολογία ή/και η φαρμακολογία ασφάλειας της HHC δεν έχουν διερευνηθεί μέχρι πρόσφατα. Μια πρόσφατη μελέτη (Collins et al., 2022) αξιολόγησε την κυτταροτοξικότητα ενός περίπου 1:1 επιμερικού μίγματος HHC σε ινοβλάστες ανθρώπινου πνεύμονα και ανθρώπινα ηπατοκύτταρα σε πλάκες (βλ. Πίνακα 8). Ενώ δυνητικές κυτταροτοξικές επιδράσεις συγκρίσιμες με το θετικό μάρτυρα “κροπρομαζίνη”[sic] παρατηρήθηκαν στον προσδιορισμό ινοβλαστών σε συγκεντρώσεις πάνω από 10 μΜ, ουσιαστικά δεν παρατηρήθηκαν ηπατοτοξικές επιδράσεις σε συγκεντρώσεις κάτω των 50 μΜ (για τον έλεγχο τερφεναδίνης IC50 = 15,8 μΜ). Επιπλέον, δεν παρατηρήθηκε μεταλλαξιογένεση στη δοκιμή Ames με και χωρίς μεταβολική ενεργοποίηση έως και συγκέντρωση 100 μM.

Δεδομένου ότι η παραγωγή HHC δεν συμμορφώνεται απαραίτητα με τις “Good Manufacturing Practices” (Καλές Παρασκευαστικές Πρακτικές), οι μολύνσεις είτε με υπολείμματα εκχύλισης είτε με συνθετικά υποπροϊόντα θα μπορούσαν να ενέχουν απρόβλεπτους κινδύνους. Επίσης, μπορεί επίσης να υπάρχουν ίχνη βαρέων μετάλλων που προέρχονται από τον καταλύτη που χρησιμοποιείται για την υδρογόνωση. Επιπλέον, η υδρογόνωση του επεξεργασμένου με οξύ εκχυλίσματος είτε πριν είτε μετά την αποκαρβοξυλίωση μπορεί να περιέχει παράγωγα άλλων κανναβινοειδών που υπήρχαν αρχικά στο ακατέργαστο εκχύλισμα κάνναβης. Μεταξύ αυτών, η κανναβιγερόλη καθώς και η τετραϋδροκανναβιβαρίνη και η τετραϋδροκανναβιφορόλη (THCP) (Τμήμα 2.6.1), τα αντίστοιχα ομόλογα 3-n-προπυλίου και 3-n-επτυλίου της THC, έχουν προσελκύσει ενδιαφέρον πρόσφατα. η χημική δομή των υδρογονωμένων παραγώγων τους φαίνεται στην Εικόνα 27. Υπάρχει ελάχιστη διαθέσιμη επιστημονική βιβλιογραφία για τα υδρογονωμένα παράγωγα αυτών των τριών κανναβινοειδών και η φαρμακολογία ή η τοξικολογία τους είναι άγνωστη. Τα πρόσφατα ευρήματα στην κάνναβη του βιοενεργού(50) cis9-THC (Ενότητα 2.3.6.1) μπορεί επίσης να θέτουν πρόσθετο κίνδυνο για την υγεία είτε λόγω των δικών τους φαρμακολογικών επιδράσεων είτε λόγω αλληλεπιδράσεων φαρμάκου (Nasrin et al., 2021, Lopera et al., 2022). Δεδομένου ότι αυτά τα φυτοκανναβινοειδή ή/και τα μετασχηματισμένα παράγωγα τους θα μπορούσαν να υπάρχουν σε εκχυλίσματα κάνναβης που χρησιμοποιούνται ως πρώτες ύλες για την παραγωγή HHC, ο πλήρης αναλυτικός χαρακτηρισμός οποιουδήποτε προϊόντος που προέρχεται από κάνναβη είναι σημαντικός από άποψη ασφάλειας.

(50) Τα συνθετικά cis-ισομερή της THC ήταν τουλάχιστον δέκα φορές λιγότερο δραστικά από την Δ9-THC σε μελέτες συμπεριφοράς ζώων (Martin et al., 1981). Πρόσφατα η (–)-cis9-THC βρέθηκε ότι είναι ένας υπομικρομοριακός μερικός αγωνιστής των υποδοχέων CB1 και CB2 και ένας αναστολέας σε υψηλές μικρογραμμομοριακές συγκεντρώσεις ενζύμων επεξεργασίας ενδοκανναβινοειδών, εμφάνισε επίσης κανναβιμιμητικές ιδιότητες στo tetrad test ποντικού (Schafroth et al., 2021).

ΕΙΚΟΝΑ 27. Οι χημικές δομές των υδρογονωμένων παραγώγων της κανναβιγερόλης (CBG), της τετραϋδροκανναβιβαρίνης (THCV) και της τετραϋδροκανναβιφορόλης (THCP)

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και σχετικές ουσίες, ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ, από το EMCDDA, 2023

Δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με πιθανή αλληλεπίδραση φαρμάκου με HHC.

Ενώ οι προμηθευτές στις διαφημίσεις μάρκετινγκ στο διαδίκτυο συχνά αναφέρουν καθαρότητα προϊόντος άνω του 95%, θα πρέπει επίσης να λαμβάνεται υπόψη ότι τα μη ελεγχόμενα προϊόντα ενδέχεται να μην περιέχουν αυτό που υποδεικνύει η ετικέτα τους ακόμη και όταν παρέχεται “αναλυτικό πιστοποιητικό”. Για παράδειγμα, πρόσφατα αναφέρθηκε ότι η ανάλυση GC-MS ενός προϊόντος που πωλήθηκε στις ΗΠΑ και υποβλήθηκε σε εργαστήριο για ανάλυση ως υποτιθέμενο δείγμα “HHC” έδειξε την παρουσία Δ8-THC, Δ9-THC και Δ6a,10a-THC αλλά όχι οποιουδήποτε HHC (Εικόνα 28) (Sams, 2022).

Γενικά, μια τέτοια εσφαλμένη επισήμανση μπορεί είτε να είναι σκόπιμη είτε να οφείλεται στη χρήση ανεπαρκούς αναλυτικής μεθοδολογίας ή σε αμέλεια.

ΕΙΚΟΝΑ 28. Αποτελέσματα ανάλυσης GC-MS ενός δείγματος προϊόντος που υποβλήθηκε στα εργαστήρια KCA για ανάλυση ως “HHC” (Sams, 2022)

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και σχετικές ουσίες, ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ, από το EMCDDA, 2023

2.5.5 Φαρμακοκινητική

Γενικά τα κανναβινοειδή είναι ουσίες υψηλής λιπόφιλης δράσης και έτσι συσσωρεύονται στους λιπώδεις ιστούς. Επίσης συνδέονται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος του αίματος (Widman et al., 1974, Giroud et al., 2001, Schwilke et al., 1974. al., 2009). Αν και δεν υπάρχουν διαθέσιμα πειραματικά δεδομένα, η HHC αναμένεται να μοιράζεται αυτές τις ιδιότητες. Οι μετρημένες και οι υπολογισμένες τιμές logP των αντιπροσωπευτικών κανναβινοειδών φαίνονται στον Πίνακα 1 (Ενότητα 2.3.3.1).

Η φαρμακοκινητική της HHC στους ανθρώπους δεν είναι γνωστή.

Δεν υπάρχουν πληροφορίες για τη φαρμακοκινητική της HHC σε ζώα in vivo. Ωστόσο, ο μεταβολισμός του επιμερούς 9β-HHC έχει μελετηθεί σε μικροσωμικά παρασκευάσματα που λαμβάνονται από πέντε ζωικά είδη (Harvey, 1991, Harvey and Brown, 1991a, Harvey and Brown, 1991b, βλέπε επίσης Harvey and Brown, 1991c). Το πρότυπο υδροξυλίωσης in vitro φάνηκε να είναι γενικά παρόμοιο με αυτό της Δ9-THC, παρόλο που ο διπλός δεσμός Δ9 έλειπε. Έτσι, οι κύριες θέσεις υδροξυλίωσης ήταν: 1) εξωκυκλική C-11 μεθυλική ομάδα, 2) C-8 μεθυλενο ομάδα, 3) πλευρική αλυσίδα n-πεντυλίου και 4) C-4 του αρωματικού δακτυλίου. Οι εννέα μονοϋδροξυλιωμένοι μεταβολίτες που προσδιορίστηκαν φαίνονται στην Εικόνα 29. Οι διαφορές των ειδών ήταν οι εξής: στον αρουραίο, το ινδικό χοιρίδιο και το κουνέλι το υδροξυλιωμένο προϊόν 11-C ήταν ο κυρίαρχος μεταβολίτης, αλλά στο ποντίκι και το χάμστερ η οξείδωση που καταλύθηκε από το CYP450 προτιμούσε το άτομο C-8 με το ποντίκι να παράγει το επιμερές 8α-ΟΗ-9β-HHC σε αφθονία ενώ στο μικροσωμικό παρασκεύασμα χάμστερ το 8β-ΟΗ-9β-HHC ήταν το κυρίαρχο επιμερές. Ο σχηματισμός ενός μοναδικού προϊόντος αρωματικής υδροξυλίωσης, που είναι το 4-OH-9β-HHC, σημειώθηκε σε μικροσώματα που ελήφθησαν από ινδικά χοιρίδια, χάμστερ και κουνέλια, αν και σε χαμηλές ποσότητες.

Αυτή η μελέτη φαίνεται ότι επικεντρώθηκε σε μονοϋδροξυλιωμένους μεταβολίτες και δεν ανέφερε είδη καρβοξυλικού οξέος, όπως η 11-nor-9-COOH-HHC(51). Δεν είναι γνωστό εάν η 11-OHHHC θα υποστεί περαιτέρω οξειδωτική βιομετατροπή για να δώσει ένα υδατοδιαλυτό και, πιθανώς, μη ψυχοδραστικό καρβοξυλικό οξύ, το οποίο είναι κοινό για άλλα κανναβινοειδή όπως η CBD και η Δ9-THC και είναι κατάλληλος δείκτης για την ταχεία ανίχνευση κατανάλωσης κάνναβης από τα ούρα. Αν και λείπουν πειραματικά στοιχεία, είναι πιθανό ότι μόνο το τμήμα αλλυλικής αλκοόλης που υπάρχει στα φυτοκανναβινοειδή μπορεί να υποστεί μεταβολική οξείδωση(52) ενώ η αντίστοιχη κορεσμένη αλκοόλη είναι μεταβολικά άθικτη. Δεδομένου ότι η 11-OH-HHC φαίνεται να είναι σχεδόν ισοδύναμη με την THC (Skinner et al., 1979, Jarbe et al., 1986), η συσσώρευση της στο σώμα θα είχε σε αυτή την περίπτωση ως αποτέλεσμα μεγαλύτερης διάρκειας (ψυχο)φαρμακολογική δράση σε σύγκριση με την THC.

(51) Τα αναλυτικά πρότυπα των δύο επιμερικών μεταβολιτών έγιναν πρόσφατα διαθέσιμα. https://www.caymanchem.com/product/36355/11-nor-9(r)-carboxy-hexahydrocannabinol και https://www.caymanchem.com/product/36356/11-nor-9(s)-carboxy-hexahydrocannabinol. Πρόσβαση στις 7 Ιανουαρίου 2023.

(52) Οι οξειδωτικές μετατροπές τριών σταδίων της Δ9-THC και της CBD στους αντίστοιχους μεταβολίτες τους καρβοξυλικού οξέος μεσολαβούνται από τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450, ειδικότερα τα CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 και CYP3A4 (Watanabe et al., 2002, Sachse-Seeboth et al., 2009, Ujváry and Grotenhermen, 2014, Ujváry and Hanuš, 2016, Patilea-Vrana et al., 2019, Gasse et al., 2020).

ΕΙΚΟΝΑ 29. Μονοϋδροξυ μεταβολίτες που σχηματίζονται με επώαση της 9β-HHC με ηπατικά μικροσώματα πολλών ζωικών ειδών (Harvey, 1991, Harvey and Brown, 1991a)

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και σχετικές ουσίες, ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ, από το EMCDDA, 2023

Είναι ενδιαφέρον ότι τόσο ο μεταβολίτης 11-OH όσο και η 11-nor-9-COOH-HHC έχουν ανιχνευθεί σε ποντίκια που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Δ8– ή Δ9-THC (Harvey et al., 1977) αλλά το καρβοξυλικό οξύ δεν έχει αναφερθεί ως μεταβολίτης της HHC.

Και τα δύο επιμερή της 11-nor-9-COOH-HHC έχουν παρασκευαστεί για αναλυτικές μελέτες (Harvey et al., 1977, Harvey and Paton, 1979, Harvey, 1981), και οι φασματικοί κατακερματισμοί μάζας ηλεκτρονισμού (EI) των δευτεριωμένων παραγώγων είναι κάπως διαφορετικά στην ενέργεια χαμηλού ιονισμού (25 eV αντί για τα κοινά 70 eV) όπως φαίνεται στην Εικόνα 30 (προσαρμοσμένη από τον Harvey, 1992). Η κύρια διαφορά μεταξύ των προτύπων κατακερματισμού των δύο δις-τριμεθυλοσιλυλιωμένων επιμερών είναι η αφθονία του θραύσματος m/z 372 στο φάσμα MS του 9α επιμερούς. Αυτό το θραύσμα παράγεται από την απώλεια της ομάδας CO2TMS μαζί με το βενζυλικό δευτέριο και τα δύο σε αξονική διαμόρφωση. Μια τέτοια εξάλειψη δεν ευνοείται στο επιμερές 9β στο οποίο η καρβοξυ ομάδα είναι ισημερινή.

ΕΙΚΟΝΑ 30. Φάσματα μάζας (EI, 25 eV) των τριμεθυλοσιλυλικών παραγώγων συνθετικών παραγώγων καρβοξυλικού οξέος που μοιάζουν με συνθετικό μεταβολίτη των δευτεριωμένων επιμερών 9α-HHC (πάνω) και 9β-HHC (κάτω) (Harvey, 1992)

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και σχετικές ουσίες, ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ, από το EMCDDA, 2023

Η ανάλυση GC/MS των συκωτιών ποντικών που υποβλήθηκαν σε αγωγή με Δ11-THC αποκάλυψε 26 μεταβολίτες συμπεριλαμβανομένων των 9α επιμερών της 11-OH-HHC και της 11-nor-9-COOH-HHC (Harvey et al., 1980). Ο μεταβολισμός του μητρικού κανναβινοειδούς σε αυτές τις ενώσεις θεωρείται ότι περιλαμβάνει διαδοχικά στάδια οξείδωσης και αναγωγής και το μερικό μεταβολικό σχήμα περιγράφεται στην Εικόνα 31. Η οξείδωση του εξωκυκλικού διπλού δεσμού θα δώσει ισομερή εποξειδίου(53) τα οποία στη συνέχεια αναδιατάσσονται σε ενδιάμεσα αλδεΰδης (κανένα από αυτά είναι ανιχνεύσιμα όπως υποδεικνύεται με αγκύλες). Επιπλέον, η ενζυματική αναγωγή του εξωκυκλικού διπλού δεσμού θα παρείχε 9β-HHC ενώ η μείωση της παροδικής 9α-αλδεΰδης θα οδηγούσε στην αντίστοιχη 9α αλκοόλη.

(53) Η χημική αναγωγή υδρίδιο διισοβουτυλοαργιλίου του συνθετικού εποξειδίου οδηγεί στο βιοδραστικό 11-OH-HHC και 11-OH-Δ8THC (Razdan et al., 1973).

ΕΙΚΟΝΑ 31. Μεταβολικές οδοί προς 9β-HHC, 11α-ΟΗ-HHC και τα δύο επιμερή 11-nor-9α/β-COOH-HHC από Δ11-THC στον ποντικό (Harvey et al., 1980). Τα μη ανιχνεύσιμα ενδιάμεσα εμφανίζονται σε αγκύλες, οι κύριες διαδρομές εμφανίζονται με πλήρη βέλη, οι δευτερεύουσες διαδρομές με διακεκομμένα βέλη

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και σχετικές ουσίες, ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ, από το EMCDDA, 2023

Το σημασμένο με τρίτιο, παρόμοιο με μεταβολίτη 11-nor-(7,8-3H2)hexahydrocannabinol-9-carboxylic acid έχει επίσης παρασκευαστεί για τη διερεύνηση των φαινομένων προσρόφησης σε γυάλινα και πλαστικά εργαλεία που χρησιμοποιούνται συνήθως για τη βαθμονόμηση ανοσοδοκιμασίας κανναβινοειδών (Blanc et al., 1993).

Συνοπτικά, ο ανθρώπινος μεταβολισμός της HHC δεν έχει ακόμη μελετηθεί. Οι περιορισμένες μελέτες για τον μεταβολισμό της HHC σε ζωικά είδη in vitro και in vivo σε HHC υποδεικνύουν ότι τα αρχικά οξειδωτικά βήματα είναι παρόμοια με αυτά που παρατηρήθηκαν για την THC. Ωστόσο, αυτές οι μελέτες περιορίστηκαν στην ταυτοποίηση μονοϋδροξυλιωμένων μεταβολιτών και δεν αναφέρθηκαν άλλοι μεταβολίτες Φάσης Ι ή Φάσης II. Μέχρι στιγμής, δεν υπάρχουν στοιχεία για την ύπαρξη του μεταβολίτη καρβοξυλικού οξέος 11-nor-9-COOH-HHC, ο οποίος θα ήταν το εξάϋδρο ανάλογο του κύριου μεταβολίτη καρβοξυλικού οξέος της THC για τον οποίο έχουν αναπτυχθεί αρκετές ανοσοδοκιμασίες ούρων. Είναι ενδιαφέρον να σημειωθεί, ωστόσο, ότι στο ήπαρ ποντικών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ισομερή THCs, ταυτοποιήθηκαν HHC ή/και 11-nor-9-COOH-HHC (Harvey et al., 1977, Harvey et al., 1980, βλέπε επίσης Brown and Harvey, 1988, Brown and Harvey, 1991).

2.5.6 Τοξικολογία

Μέχρι σήμερα, μόνο μία μελέτη in vitro έχει εξετάσει τις τοξικολογικές ιδιότητες της HHC (Collins et al., 2022) (ενότητα 2.5.4).

Δεδομένου ότι η CBD έχει βρεθεί ότι είναι “μολυσματικός παράγοντας” σε ορισμένα προϊόντα HHC, αξίζει να αναφερθεί μια συνεχιζόμενη συζήτηση σχετικά με τη μετατροπή της στο σώμα σε ψυχοτρόπα είδη THC.

Η αναφορά της CBD που μετατρέπεται σε Δ9-THC σε τεχνητό γαστρικό υγρό in vitro (Watanabe et al., 2007) έχει προκαλέσει επιστημονική συζήτηση σχετικά με το εάν η από του στόματος κατανάλωση της μη ψυχοτρόπου CBD θα υποστεί τέτοια μετατροπή σε ψυχοτρόπα κανναβινοειδή στο όξινο περιβάλλον του ανθρώπινου εντέρου. Αν και αυτή η διαμάχη δεν έχει επιλυθεί πλήρως, είναι πλέον γενικά αποδεκτό ότι η μετατροπή της CBD σε Δ8-THC ή/και Δ9-THC in vivo σε ποσότητα επαρκή για να προκαλέσει οποιαδήποτε φαρμακολογική δράση είναι απίθανη (Golombek et al., 2020).

Επιπλέον, θα πρέπει να σημειωθούν αμφιλεγόμενες παρατηρήσεις σχετικά με τα ηλεκτρονικά τσιγάρα ή τα εργαλεία ατμίσματος από αυτή την άποψη. Μια πρόσφατη μελέτη με στόχο τη μοντελοποίηση ηλεκτρονικών τσιγάρων χρησιμοποιώντας πυρόλυση-GC/MS παρατήρησε τον σχηματισμό Δ9-THC και άλλων κανναβινοειδών αποικοδομητών ως προϊόντα πυρόλυσης που προέρχονται από την CBD (Czegeny et al., 2021, βλέπε επίσης: Daniels et al., 2022). Ωστόσο, μια ρεαλιστική μελέτη που χρησιμοποιεί ηλεκτρονικά τσιγάρα απέτυχε να ανιχνεύσει στο συμπύκνωμα ατμού και δεν βρέθηκαν αυξημένα επίπεδα THC στον καπνό στριφτών κάνναβης χαμηλής περιεκτικότητας σε THC (Hindelang et al., 2022). Με βάση το ρόλο της όξινης κατάλυσης για τη μετατροπή CBD-σε-THC, η χρήση καταλυτών ζεόλιθου για την ετερογενή κυκλοποίηση της CBD σε μείγματα Δ8-THC και Δ9-THC έχει πρόσφατα κατοχυρωθεί με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας (Adair and Geiling, 2022, Gindelberger, 2022). Φαινομενικά, οι συσκευές που είναι εξοπλισμένες με ένα τέτοιο σύστημα μετατροπής προορίζονται για άτμισμα και η εμπορευματοποίηση τους ενδέχεται να εγείρει νομικά ζητήματα. Ωστόσο, δεν έχει περιγραφεί συσκευή χειρός υδρογόνωσης για τη μετατροπή των THC σε HHC.

Οι προσμείξεις που υπάρχουν στα προϊόντα HHC μπορεί επίσης να αποτελούν κίνδυνο για την υγεία. Έχουν αναφερθεί αρκετά υποπροϊόντα που σχηματίζονται κατά την ενδομοριακή κυκλοποίηση της CBD σε THC (Kiselak et al., 2020, Marzullo et al., 2020, Meehan-Atrash and Rahman, 2022, Ray et al., 2022, Takashina et al., 2022, Tsujikawa et al., 2022, Twohig et al., 2022, βλέπε επίσης Mechoulam, 1973, Garrett et al., 1978). Οι εμφανίσεις και οι ποσότητες των πραγματικών υποπροϊόντων φαίνεται να εξαρτώνται από τις συνθήκες της αντίδρασης, όπως το οξύ, ο διαλύτης και η θερμοκρασία που χρησιμοποιείται για τη μετατροπή της πλούσιας σε CBD κάνναβης σε Δ8-THC. Επιπλέον, κατά τη διάρκεια της επακόλουθης υδρογόνωσης, ο μεταλλικός καταλύτης μπορεί επίσης να προκαλέσει περαιτέρω μετασχηματισμούς. Ωστόσο, υπάρχουν ελάχιστες πληροφορίες για τα συστατικά άλλα από την Δ8-THC ή την Δ9-THC ή οποιοδήποτε υπολειμματικό CBD σε εμπορικά προϊόντα Δ8-THC, τα οποία χρησιμοποιούνται επίσης στην παρασκευή HHC. Η Εικόνα 32 απεικονίζει τις χημικές δομές αντιπροσωπευτικών υποπροϊόντων που προκύπτουν είτε από μελέτες κυκλοποίησης με όξινη κατάλυση της CBD (Mechoulam, 1973, Kiselak et al., 2020, Marzullo et al., 2020, Meehan-Atrash and Rahman, 2022, Takashina et al., 2022, Tsujikawa et al., 2022), από ανάλυση αποσταγμάτων Δ8-THC (Twohig et al., 2022, Radwan et al., 2023) ή/και από ανιχνεύσεις σε 27 εμπορικά προϊόντα ατμίσματος (Meehan-Atrash and Rahman, 2022 ) Η τελευταία μελέτη ανέφερε επίσης την παρουσία ιχνών βαρέων μετάλλων και “πυριτίου” σε ορισμένα από τα προϊόντα. Μια σειρά από πρόσθετα ισομερή THC καθώς και μονο- και διυδροξυλιωμένα κανναβινοειδή παρατηρήθηκαν πρόσφατα σε πειράματα χρησιμοποιώντας είτε θειικό οξύ, υδροχλωρικό οξύ ή οξικό οξύ ως καταλύτη για τον “ισομερισμό” της CBD (Kiselak et al., 2020).

ΕΙΚΟΝΑ 32. Αντιπροσωπευτικά υποπροϊόντα συνθέσεων Δ8-THC που καταλύονται με βάση την κανναβιδιόλη. Πρόσθετα υδροξυλιωμένα και χλωριωμένα υποπροϊόντα έχουν επίσης αναφερθεί σε μελέτες μοντέλων (Kiselak et al., 2020)

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και σχετικές ουσίες, ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ, από το EMCDDA, 2023

Δεν φαίνεται να έχει αναφερθεί καμία αναλυτική μελέτη στην επιστημονική βιβλιογραφία για προϊόντα που πωλούνται ως “HHC”(54). Ωστόσο, όταν χρησιμοποιούνται παρασκευάσματα Δ8-THC για την παρασκευή HHC, η παρουσία των παραπροϊόντων ή των παραγώγων τους που σχηματίζονται κατά την καταλυτική υδρογόνωση είναι αναμενόμενη (για αντιπροσωπευτικά παραδείγματα, βλέπε Εικόνα 32). Εκτός εάν το τελικό προϊόν καθαριστεί επαρκώς μετά την υδρογόνωση, οι χρήστες μολυσμένων παρασκευασμάτων HHC εκτίθενται άθελα τους σε μια σειρά από φαρμακολογικά και τοξικολογικά αχαρακτήριστα χημικά.

(54) Δες, ωστόσο, για παράδειγμα, μια συζήτηση φόρουμ με αναλυτικά πιστοποιητικά: https://future4200.com/t/hhc-distillate-kilos-1-100kg-hhc-1-200-hhco/158716. Πρόσβαση στις 8 Ιανουαρίου 2023.

Ενώ οι παραπάνω μολύνσεις που ανιχνεύονται σε κανναβινοειδή έλαια ή προϊόντα ατμίσματος είναι αποτελέσματα χημικών μετασχηματισμών, πρόσθετες ακαθαρσίες μπορεί να προέρχονται από δευτερεύοντα κανναβινοειδή φυτικής προέλευσης, όπως η κανναβιδιβαρίνη ή η τετραϋδροκανναβιεξόλη, που μεταφέρονται από το φυτό κάνναβης κατά την εκχύλιση (βλ., για παράδειγμα, Ray et al., 2022).

Είναι ενδιαφέρον, μερικά αναλυτικά πιστοποιητικά που δημοσιεύτηκαν στο Διαδίκτυο για προϊόντα HHC ανέφεραν μη υδρογονωμένα κανναβινοειδή, όπως CBD, CBG και CBGA ως δευτερεύοντα συστατικά(55).

(55) Δες, για παράδειγμα, https://irp.cdn-website.com/fcedb9ad/files/uploaded/thcp%20moonrocks.pdf Πρόσβαση στις 8 Ιανουαρίου 2023.

Η HHC πωλείται συχνά σε προϊόντα ατμίσματος. Σε σχέση με το ξέσπασμα της νόσου Πνευμονική Βλάβη που σχετίζεται με την χρήση Ηλεκτρονικού τσιγάρου ή Προϊόντος Ατμίσματος (E-cigarette or Vaping product use Associated Lung Injury, EVALI) στις ΗΠΑ το 2019-2020, μια μελέτη προσδιόρισε με ανάλυση GC/MS τα κύρια συστατικά και πρόσθετα σε δώδεκα δείγματα ανταλλακτικών φυσιγγίων για συσκευές ατμίσματος που περιείχαν έλαιο κάνναβης που ελήφθησαν μέσω του πολιτειακού προγράμματος επιτήρησης της Καλιφόρνιας από τον Σεπτέμβριο του 2018 έως τον Δεκέμβριο του 2019 (Guo et al., 2021). Εκτός από τα φυσικά απαντώμενα κανναβινοειδή, όπως Δ9-THC, κανναβισιτράνη, CBN, κανναβιγερόλη και κανναβιβαρινόλη που υπήρχαν ουσιαστικά σε όλα τα υγρά, βρέθηκε και HHC, αν και σε χαμηλό επίπεδο, σε δύο από τα υγρά καθώς και στον ατμό που παράγεται από ένα από αυτά.

2.5.7 Ευθύνη κατάχρησης και δυνατότητα δημιουργίας εξάρτησης

Η ευθύνη κατάχρησης και η πιθανότητα εξάρτησης της HHC δεν έχουν μελετηθεί. Δεδομένα από φαρμακολογικά πειράματα και πειράματα συμπεριφοράς με πολλά ζωικά είδη καθώς και μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι η HHC μοιράζεται τον φαρμακολογικό μηχανισμό δράσης της δομικά σχετιζόμενης THC, υποδηλώνοντας ότι μπορεί να έχει ευθύνη κατάχρησης και πιθανότητα εξάρτησης στους ανθρώπους.

2.6 Σχετικές ουσίες

2.6.1 Ομόλογα της HHC και άλλων υδρογονωμένων κανναβινοειδών αναλόγων της HHC

Η “δραστηριότητα μαριχουάνας” ομόλογων σειρών “τετραϋδροκανναβινόλης” και εξαϋδροκανναβινόλης συγκρίθηκε στον προσδιορισμό αταξίας σκύλου (Adams et al., 1942, Loewe, 1944, Loewe, 1950). Σε αυτές τις πρώτες μελέτες, οι πιθανές διακυμάνσεις στην πραγματική καθαρότητα, συμπεριλαμβανομένης της σύνθεσης ισομερών, των υλικών δοκιμής απαιτούν σύνεση στην ερμηνεία των δημοσιευμένων δεδομένων. Ωστόσο, με βάση την περιγραφή του καταλυόμενου από οξύ μετασχηματισμού της κανναβιδιόλης σε δύο ισομερείς “τετραϋδροκανναβινόλες” (Adams et al., 1940c) μπορεί να συναχθεί ότι η πιο ισχυρή ουσία έχει οπτική περιστροφή -165o είναι ένα σκεύασμα εμπλουτισμένο σε αυτό που σήμερα θεωρείται Δ9-THC(56). Ωστόσο, η αναλογία των επιμερών της HHC είναι άγνωστη (για μια συζήτηση του στερεοχημικού αποτελέσματος της υδρογόνωσης υπό διάφορες συνθήκες, βλ. Ενότητα 2.3.5.1). Η Εικόνα 33 απεικονίζει τις δραστηριότητες των δύο ομόλογων σειρών σε σχέση με το ισχυρό ισομερές THC. Σύμφωνα με αυτήν τη συγκριτική μελέτη σχέσης δομής-δραστικότητας, τα ομόλογα n-εξυλίου και στις δύο σειρές είναι πιο ισχυρά από την “τετραϋδροκανναβινόλη” σε αυτήν τη συγκεκριμένη βιοδοκιμασία.

(56) Αυτή η ουσία πρέπει να έχει μολυνθεί με Δ8-THC, η οπτική περιστροφή του οποίου σε καθαρή μορφή είναι [a]D –250o (αιθανόλη) (Mechoulam et al., 1967). Η οπτική περιστροφή της Δ9-THC που απομονώθηκε από χασίς αναφέρθηκε ως [a]D –150o (CHCl3) (Gaoni and Mechoulam, 1964).

ΕΙΚΟΝΑ 33. Βιολογική δραστηριότητα ομόλογων “τετραϋδροκανναβινολών” (“THCs”) και εξαϋδροκανναβινολών σε σχέση με ένα ημι-συνθετικό παρασκεύασμα THC στη δοκιμασία αταξίας σκύλου (Adams et al., 1942, Loewe, 1944, Loewe, 1950)a

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και σχετικές ουσίες, ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ, από το EMCDDA, 2023

aΕπιπρόσθετα στην “THC” (πλευρική αλυσίδα C5), ομόλογες τετραϋδροκανναβινόλες που σημειώνονται με έναν αστερίσκο (*) απομονώθηκαν στη συνέχεια από διάφορα μέρη των ποικιλιών κάνναβης: τετραϋδροκανναβιορκόλη (C1), τετραϋδροκανναβιαρίνη (C3), τετραϋδροκανναβουτόλη (C4) και τετραϋδοκανναβιφορόλη (C7). Τα ονόματα αυτών των ουσιών αντικατοπτρίζουν την τρέχουσα ορολογία.

Τα γνήσια βιοσυνθετικά κανναβινοειδή στο φυτό C. sativa είναι καρβοξυλιωμένα είδη (Hanus et al., 2016) που υπάρχουν στο ακατέργαστο, μη θερμαινόμενο εκχύλισμα κάνναβης. Ένα πρόσφατο δίπλωμα ευρεσιτεχνίας περιγράφει την καταλυτική υδρογόνωση ενός τέτοιου μείγματος φυτοκανναβινοειδών οξέων(57) για την παραγωγή των αντίστοιχων ειδών εξαϋδροκαρβοξυλικού οξέος, συμπεριλαμβανομένου του εξαϋδροκανναβινολικού οξέος (HHCA), με αντικαρκινικές ιδιότητες σε ποντίκια (Εικόνα 34) (Scialdone, 2017). Αν και δεν συζητείται στο δίπλωμα ευρεσιτεχνίας, η θερμική επεξεργασία του υδρογονωμένου μείγματος δίνει τα αντίστοιχα αποκαρβοξυλιωμένα κανναβινοειδή, συμπεριλαμβανομένης της τετραϋδροκανναβιδιόλης (HCBD ή H4CBD) και της HHC(58).

(57) Δεν υπάρχουν χημικά αναλυτικά δεδομένα για τα υδρογονωμένα προϊόντα στο δίπλωμα ευρεσιτεχνίας.

(58) Αναφέρθηκε, ωστόσο, το 2017 σε συνέδριο από τον M. Scialdone Πρόσβαση στις 9 Ιανουαρίου 2023.

ΕΙΚΟΝΑ 34. Υδρογόνωση των φυτοκανναβινοειδών οξέων CBDA και THCA σε μη θερμαινόμενο εκχύλισμα κάνναβης σε εξαϋδροκανναβινοϊκά οξέα HCBDA και HHCA (Scialdone, 2017)

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και σχετικές ουσίες, ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ, από το EMCDDA, 2023

Πρόσφατα, προϊόντα με την εμπορική ονομασία “HHC-P” προσφέρθηκαν στο διαδίκτυο από αρκετούς προμηθευτές και αυτά φέρεται να περιέχουν το εξάϋδρο παράγωγο της τετραϋδροκανναβιφορόλης (THCP). Η πρώτη ταυτοποίηση εξαϋδροκανναβιφορόλης(59) (HHC-P) στην Ευρώπη αναφέρθηκε στο EMCDDA από τη Σλοβενία. Εντοπίστηκε σε μια σκούρα κόκκινη/καφέ ρητινώδη ουσία που αναλύθηκε από το Customs Laboratory of Slovenia, που κατασχέθηκε τον Νοέμβριο του 2022 (EMCDDA, 2023).

(59) 3-Επτυλ-6a,7,8,9,10,10a-εξαϋδρο-6,6,9-τριμεθυλ-6Η-διβενζο[b,d]πυραν-1-όλη (3-Heptyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-1-ol)

Η THCP απομονώθηκε πρόσφατα από το C. sativa, αν και σε ίχνη (Citti et al., 2019, Linciano et al., 2021). Ο φαρμακολογικός χαρακτηρισμός έδειξε ότι όσον αφορά τη συγγένεια του υποδοχέα CB1, η THCP είναι περίπου 30 φορές πιο ισχυρή από την THC. Οι κανναβιμιμητικές ιδιότητες της σε τρεις από τις δοκιμασίες σε ποντίκια tetrad assay φάνηκαν να είναι συγκρίσιμες με αυτές της THC στη μισή δόση, δηλαδή 5 mg/kg ενδοπεριτοναϊκά (Citti et al., 2019). Τα αποτελέσματα που λαμβάνονται in vivo είναι παρόμοια με εκείνα που λαμβάνονται στην πρώιμη δοκιμασία αταξίας σκύλου (Εικόνα 33) που δείχνει συγκρίσιμες ισχύς για τα ομόλογα C5 και C7 THC.

Μια πρόσφατη ανάλυση με HPLC-MS/MS του θερμικά επεξεργασμένου (“αποκαρβοξυλιωμένου”) λουλουδιού 14 φυτών διαφορετικών ποικιλιών C. sativa βρήκε περιεκτικότητα σε THCP που κυμαίνεται από 0,0023 έως 0,0136 τοις εκατό κατά βάρος (εύρος 0,023 έως 0,136 mg/g) με κυρίαρχους χημειότυπους Δ9-THC που είναι πλούσιοι στο ομόλογο (Bueno and Greenbaum, 2021). Μπορεί να σημειωθεί ότι η απόσταξη(60) ενός από τα φυτικά εκχυλίσματα έδωσε κλάσματα εμπλουτισμένα σε THCP στο τριπλάσιο. Ένα τέτοιο εμπλουτισμένο εκχύλισμα θα μπορούσε ενδεχομένως να χρησιμοποιηθεί για την παραγωγή με υδρογόνωση του αντίστοιχου “HHC-P”.

(60) Για την απόσταξη χρησιμοποιήθηκε εξοπλισμός απόσταξης περιστρεφόμενης ζώνης που λειτουργούσε σε περίπου 0,04 mmHg, η θερμοκρασία ατμού ήταν περίπου 180 oC.

Ωστόσο, χρησιμοποιώντας συνθετική μέθοδο ενός σταδίου που περιγράφεται στην Εικόνα 19 θα μπορούσε επίσης να είναι ελκυστικό για την “παράνομη” παραγωγή HHC-P. Εκτός από τα αναλυτικά δεδομένα που παρέχονται για την υποστήριξη της πρόσφατης ταυτοποίησης που αναφέρθηκε από τη Σλοβενία, δεν υπάρχουν άλλα αναλυτικά δεδομένα για τα προϊόντα “HHC-P” που διατίθενται στην αγορά αυτή τη στιγμή, επομένως η πραγματική χημική σύσταση τους και η διαφημιζόμενη υψηλή δραστικότητα μένει να επαληθευτεί σε περαιτέρω διερευνήσεις.

Σε μια σειρά δοκιμών διαλογής σε ποντικούς το μίγμα 1:1 των ισομερών 9α και 9β του 11-ΟΗ-HHC τύπου μεταβολίτη ήταν σχεδόν ισοδύναμο με την THC (Πίνακας 6) (Skinner et al., 1979). Ωστόσο, σε μια δοκιμή συμπεριφοράς πιθήκου rhesus, το παράγωγο 1,11-διακετυλίου του επιμερούς 11-OH-9βHHC ήταν περίπου το ένα τέταρτο πιο ισχυρό από την THC (Mechoulam et al., 1980). Εκτός από τις διαφορές των ειδών και τις βιοδοκιμές που χρησιμοποιούνται, αυτό υποδηλώνει ότι η ομάδα 11-ακετοξυ είναι πιο ανθεκτική στην υδρόλυση από την ακετυλιωμένη φαινολική ομάδα (βλ. επίσης Ενότητα 2.6.2).

Το πλήρως υδρογονωμένο παράγωγο της CBD, επίσης γνωστό ως H4CBD, παρασκευάστηκε για πρώτη φορά το 1940 με υδρογόνωση της κανναβιδιόλης σε οξικό οξύ χρησιμοποιώντας καταλύτη οξειδίου της πλατίνας (Jacob and Todd, 1940). Πρόσφατα δημοσιεύθηκαν αναλυτικοί χαρακτηρισμοί των 1α και 1β επιμερών του H4CBD με NMR, HPLC και GC-MS (Collins et al., 2023). Έχει βρεθεί ότι το H4CBD έχει μέτρια συγγένεια υποδοχέα με Ki = 143 nM (αντίθετα, η CBD έχει ασήμαντη συγγένεια με τους υποδοχείς κανναβινοειδών) και ότι έχει αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες in vitro καταστέλλοντας τη δημιουργία ενεργών ενδιαμέσων οξυγόνου και νιτρικού οξέος, και με την καταστολή του παράγοντα νέκρωσης όγκου (Ben-Shabat et al., 2006).

2.6.2 Οξεικοί εστέρες HHC και αντιπροσωπευτικά ισομερή τετραϋδροκανναβινόλης

2.6.2.1 Χημεία

Τα ακυλιωμένα κανναβινοειδή στη φαινολική ομάδα δεν απαντώνται φυσικά, είναι συνθετικά παράγωγα ενώσεων που προέρχονται από φυτά. Η ακετυλίωση, ή γενικά η ακυλίωση, των φαινολικών ομάδων των τετραϋδροκανναβινολών έχει ως αποτέλεσμα μια ελαφρά αύξηση της λιποφιλικότητας τους σε σχέση με τη μητρική ένωση, διευκολύνοντας έτσι τη διείσδυση στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Ταυτόχρονα, οι φαινολικές ομάδες προστατεύονται, τουλάχιστον προσωρινά, από τη μεταβολική αδρανοποίηση με σύζευξη ή οξείδωση, αν και δεν υπάρχουν σχετικά πειραματικά στοιχεία για τα κανναβινοειδή(61). Η αυθόρμητη ή ενζυματική υδρόλυση από καρβοξυλεστεράσες του εστέρα ελευθερώνει την ελεύθερη βιοδραστική φαινόλη (βλ. Watanabe et al., 2005). Τέτοιοι εστέρες είναι τυπικά ανενεργοί in vitro, αλλά χρησιμεύουν ως προφάρμακα για τα βιοενεργά φαινολικά είδη(62). Η Εικόνα 35 δείχνει τη μοριακή δομή, τον μοριακό τύπο και τη μοριακή μάζα αντιπροσωπευτικών παραγώγων οξικών κανναβινοειδών που συζητούνται σε αυτήν την ενότητα.

(61) Μια αξιοσημείωτη εξαίρεση είναι η λεβανονατραδόλη και το παράγωγο δεσακετυλίου της (Johnson and Melvin, 1986, Howlett et al., 1988).

(62) Το γνωστό παράδειγμα είναι η διακετυλομορφίνη ή η ηρωίνη, η οποία είναι ένα προφάρμακο της 6-μονοακετυλομορφίνης και της μορφίνης.

Οι οξικοί εστέρες της Δ8-THC και της Δ9-THC είναι γνωστοί εδώ και δεκαετίες(63) (Adams et al., 1940a, Adams et al., 1945, Edery et al., 1972, Inayama et al., 1974, Petrzilka, 1975). Στην πραγματικότητα, ένα δημοφιλές φυλλάδιο για την “αλχημεία της κάνναβης” παρέχει μια λεπτομερή περιγραφή της σύνθεσης της “οξικής THC” (Hoye, 1973). Ο καταλυόμενος από οξύ ισομερισμός της οξικής Δ9-THC (της Δ9-THC-O) σε οξική Δ8-THC (της Δ8-THC-O) έχει επίσης αποδειχθεί (Gaoni and Mechoulam, 1966b, Gaoni and Mechoulam, 1968).

(63) Το ακετυλιωμένο “Red Oil”, που περιέχει το κρυσταλλικό οξικό άλας της κανναβινόλης όταν καθαρίζεται, είναι μόνο ιστορικής σημασίας (Dunstan and Henry, 1898, Wood et al., 1899).

Η πρώτη αναφορά σχετικά με την παράνομη ακετυλίωση ενός εκχυλίσματος κάνναβης εμφανίστηκε το 1988 και αφορά μια προηγούμενη περίπτωση που αντιμετωπίστηκε στην περιοχή Τζάκσονβιλ της Φλόριντα, ΗΠΑ, το 1978 (Cooper, 1988). Για την ακετυλίωση του εκχυλίσματος χρησιμοποιήθηκε περίσσεια ανυδρίτη οξικού οξέος. δεν δόθηκαν αποτελέσματα ιατροδικαστικής ανάλυσης σε αυτή τη δημοσίευση. Αργότερα, η αστυνομία της Νέας Ζηλανδίας κατέσχεσε ένα σκούρο καφέ/κίτρινο λάδι το οποίο, μετά από ανάλυση με TLC και GC-MS και βασιζόμενη σε δείγμα αναφοράς που παρασκευάστηκε στο εργαστήριο, περιείχε οξική Δ9-THC ως το κύριο προϊόν μαζί με οξική κανναβινόλη, ένα δευτερεύον συστατικό (Valentine, 1996). Ωστόσο, το ακετυλιωμένο παράγωγο της HHC φαίνεται να έχει αναφερθεί μόνο μία φορά (Wollner et al., 1942). Μετά από δεκαετίες παύσης, η ακετυλιωμένο HHC ή HHC acetate, κοινώς γνωστή ως “HHC-O”, εμφανίστηκε στην αγορά ουσιών πιθανώς στα τέλη του 2021.

ΕΙΚΟΝΑ 35. Μοριακή δομή, μοριακός τύπος και μοριακή μάζα παραγώγων οξικών κανναβινοειδών

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και σχετικές ουσίες, ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ, από το EMCDDA, 2023

Σύνθεση

Η HHC-O μπορεί εύκολα να συντεθεί είτε από τα οξικά άλατα της Δ8-THC ή Δ9-THC, ή τα μείγματα τους με καταλυτική υδρογόνωση όπως περιγράφεται (Wollner et al., 1940). Χαρακτηρίστηκε ως παχύρρευστο λάδι με οπτική περιστροφή [α]21 –119o (Wollner et al., 1942). Η HHC-O μπορεί επίσης να παρασκευαστεί εύκολα με ακυλίωση με οξικό ανυδρίτη ή ακετυλοχλωρίδιο παρόμοια με τη μέθοδο που χρησιμοποιείται για την παρασκευή οξικών THC (Εικόνα 36). Εστέρες HHC-O ή οποιοδήποτε άλλο φαινολικό κανναβινοειδές ακυλιωμένο με ένα επιθυμητό καρβοξυλικό οξύ μπορούν επίσης να παρασκευαστούν εύκολα χρησιμοποιώντας παρόμοιες διαδικασίες.

ΕΙΚΟΝΑ 36. Αναφερόμενες (επάνω) και πιθανές (κάτω) συνθετικές οδοί προς 9α/9β-HHC-O

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και σχετικές ουσίες, ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ, από το EMCDDA, 2023

Μόνο τα οξικά ανάλογα των Δ8-THC και Δ9-THC και, πρόσφατα, της HHC φαίνεται ότι έχουν επιβεβαιωθεί αναλυτικά σε προϊόντα που προσφέρονται στην αγορά φαρμάκων (αλλά βλέπε παρακάτω)(64).

(64) Από τον Δεκέμβριο του 2022, η Cayman Chemical προσφέρει τον οξικό εστέρα της (9R)-εξαϋδροκανναβιφορόλης ως αναλυτικό πρότυπο για εγκληματολογικές μελέτες. https://www.caymanchem.com/product/37847/9(r)-hexahydrocannabiphorol-acetate

Η πρώτη ταυτοποίηση του οξικού HHC (HHC-O) στην αγορά φαρμάκων στην Ευρώπη έγινε στην Ουγγαρία στις 14 Αυγούστου 2022 (EMCDDA, 2022d). Η HHC-O εντοπίστηκε σε κατάσχεση 0,88 γραμμαρίων πράσινου φυτικού υλικού. Η ανάλυση GC-MS αποκάλυψε ότι η ουσία περιείχε ένα μείγμα περίπου 2:1 των δύο επιμερών HHC-O καθώς και μεγάλη ποσότητα CBD, ως τα τρία κύρια συστατικά.

Πρόσθετα κανναβινοειδή που αναγνωρίστηκαν ως δευτερεύοντα συστατικά ήταν τα Δ9THC, CBN, CBN-O, CBN και CBG. Η παρουσία των φυτοκανναβινοειδών Δ9-THC, CBG και CBD συγκεκριμένα, τα οποία περιέχουν όλα ακόρεστα τερπενοειδή, υποδηλώνει ότι για το προϊόν φυτικής κάνναβης χαμηλής περιεκτικότητας σε THC ψεκάστηκε / αναμίχθηκε με ημι-συνθετική HHC-O που ελήφθη από εμπορικές πηγές. Χαρακτηριστικά φασματικά δεδομένα όπως αναφέρονται από το Hungarian Institute for Forensic Sciences δίνονται παρακάτω. (Σημείωση: Τα δεδομένα NMR είναι για το μη διαχωρισμένο μείγμα, επομένως διπλασιάζονται αιχμές σε κρίσιμες θέσεις. Για ανάλυση MS, τα δύο επιμερή διαχωρίστηκαν με TLC χρησιμοποιώντας τολουόλιο ως μέσο έκλουσης, ωστόσο τα σχέδια θρυμματισμού τους ήταν σχεδόν πανομοιότυπα).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,85 (5′-CH3), 0,89 και 1,06 (δύο επιμερικά 11-CH3), 0,97 και 0,99 (δύο 13-CH3)(65), 1,26 (4′-CH2), 1.301 και 1.306 (δύο 12-CH3)(66), 2,24 και 2,25 (CH3CO των επιμερών), 2,43 (1′-CH2), 6,37 (4-CH) και 6,45 (2-CH)(67)

GC-MS (EI): 358,3 m/z, 316,1 (M–CH2CO)(68), 299, 273 (100%), 257, 231, 193 και 43

(65) Με βάση προηγούμενες μελέτες (Archer et al., 1970, Stothard et al., 2022), που αποδόθηκε ως α-μεθύλιο (I.U.).

(66) Με βάση προηγούμενες μελέτες (Archer et al., 1970, Stothard et al., 2022), που αποδόθηκε ως β-μεθύλιο (I.U.).

(67) Για το σύστημα αρίθμησης, δες στην Εικόνα 1.

(68) Απώλεια θραύσματος κετενίου (–42) όπως παρατηρήθηκε για άλλα οξικά κανναβινοειδών (Inayama et al., 1976, Munger et al., 2022).

Έξι εμπορικά διαθέσιμες ανοσοδοκιμασίες(69) που αναπτύχθηκαν για την ουρική ανίχνευση της Δ9-THC έχουν δοκιμαστεί για την ανιχνευσιμότητα 13 Ο-ακετυλο κανναβινοειδών, συγκεκριμένα των οξικών παραγώγων των HHC(70), Δ9-THC, Δ9-THCB, Δ9-THCH , Δ9-THCP, exo9-THC, Δ8-THC, Δ8THCP, Δ10-THC, Δ6a, 10a-THC, CBN, ή των διοξικών των CBD και CBG (Wolf et al., 2022). Σύμφωνα με τη δημοσιευμένη περίληψη αφίσας: “Οι έξι ομοιογενείς ανοσοδοκιμασίες δεν ήταν σε θέση να ανιχνεύσουν και τα 13 οξικά ανάλογα”. Επιπλέον, δηλώθηκε ότι τα Δ9-HHC-O[sic], Δ9THCH-O, Δ9-THCP-O, Δ8-THCP-O, CBN-O και CBD-di-O δεν μπορούσαν να ανιχνευθούν από κανένα από τα έξι ανοσοδοκιμασίες.

(69) Abbott Cannabinoids (enzyme immunoassay), CEDIA™ Multi-Level THC (cloned enzyme donor immunoassay), DRI® Cannabinoid Assay (enzyme immunoassay), ONLINE DAT Cannabinoid II (kinetic interaction of microparticles in a solution), LZI Cannabinoids (cTHC) Enzyme Immunoassay (enzyme immunoassay) και Syva EMIT® II Plus (enzyme immunoassay).

(70) Στη δημοσιευμένη περίληψη αναφέρεται ως “Δ9-HHC-O”, που είναι προφανές λάθος ονομασίας.

Πρόσφατα, αναπτύχθηκαν μέθοδοι HPLC-MS/MS και GC-MS για την ταυτοποίηση και τον ποσοτικό προσδιορισμό των κύριων φυτοκανναβινοειδών καθώς και των Δ8-THC-O, Δ9-THC-O και CBD-dicetate για την ανάλυση ενός εμπορικού κολλώδους βρώσιμου προϊόντος επισημαίνεται ότι περιέχει 10 mg “THC-O” ανά 100 mg ανά κόμμι. Οι αναλύσεις αποκάλυψαν ότι η ποσότητα κανναβινοειδών σε ένα κομμάτι κόμμι ήταν 0,18mg Δ8-THC, 0,058mg Δ9-THC, 0,30mg Δ8-THC-O, 0,45mg Δ9THC-O και 0,19mg CBD-diacetate (Holt et al., 2022). Σημειώθηκε επίσης ότι οι συγκεντρώσεις των κανναβινοειδών ήταν περίπου 30 φορές μεγαλύτερες στο εξωτερικό τμήμα των ούλων από ότι στα εσωτερικά τμήματα των ούλων. Πρόσθετα συστατικά που ταυτοποιήθηκαν από το GC-MS στο κόμμι ήταν “2-φουρανμεθανόλη”, L-γαλακτικό οξύ, 5-υδροξυμεθυλοφουρφουράλη, παλμιτικό οξύ και (10Ε,12Ζ)-λινελαϊκό οξύ. Δεν βρέθηκαν τερπένια που να υποδεικνύουν ότι τα προϊόντα είχαν παρασκευαστεί χρησιμοποιώντας απομόνωση CBD και όχι πλήρες εκχύλισμα κάνναβης.

2.6.2.2 Φαρμακολογία

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη φαρμακοδυναμική ή τη φαρμακοκινητική της HHC-O.

Η παρόμοια με τα κανναβινοειδή φαρμακολογία των οξικών των Δ8-THC και Δ9-THC (Δ8-THCO και Δ9-THC-O, αντίστοιχα) έχει μελετηθεί τόσο in vitro όσο και in vivo. Στη συνέχεια θα συζητηθούν μόνο οι πιο σχετικές δημοσιεύσεις.

Πρώιμες μελέτες αξιολόγησαν την ισχύ των παρασκευασμάτων παραγώγων “τετραϋδροκανναβινόλης” στο τεστ αταξίας σκύλου και ανέφεραν ότι το οξικό άλας της “τετραϋδροκανναβινόλης” είχε περίπου διπλάσια ισχύ από τη μητρική φαινολική “τετραϋδροκανναβινόλη” (Wollner et al., 1942, Adams et al., 1942, 1945)(71) αλλά το υλικό που χρησιμοποιήθηκε σε αυτές τις μελέτες μπορεί να περιείχε κυρίως το ημι-συνθετικό ισομερές Δ6a,10a-THC, το οποίο είναι λιγότερο ισχυρό από το φυσικό ισομερές Δ9 (βλ. Πίνακα II στο Mechoulam and Edery, 1973).

(71) Παρά τις αβεβαιότητες σχετικά με την πραγματική ταυτότητα των υλικών δοκιμής (Mechoulam and Edery, 1973), τα αποτελέσματα αυτών των πρώτων μελετών έχουν συχνά παραδοθεί παραπλανητικά στο διαδίκτυο.

Στη δοκιμασία συμπεριφοράς πιθήκου rhesus, και τα δύο ισομερή προφάρμακα οξικής THC σε ενδοφλέβια δόση 1 mg/kg προκάλεσαν αλλαγές συμπεριφοράς σε παρόμοιο βαθμό με αυτές που προκαλούνται από τους φαινολικούς γονείς, δηλαδή Δ8-THC ή Δ9-THC στο χαμηλότερο 0,5–0,9 mg/ kg ή 0,1–0,25 mg/kg δόσεις, αντίστοιχα (Edery et al., 1971, Edery et al., 1972). Στην Εικόνα 37, στην οποία το γράφημα βασίζεται στις αριθμητικές βαθμολογίες στις αρχικές δημοσιεύσεις, δείχνει ότι η Δ8-THC(72) είναι περίπου το μισό πιο ισχυρή από την Δ9-THC(73), αλλά αυτή η διαφορά ισχύος μεταξύ των παραγώγων οξικού εξαφανίζεται σε αυτό χημική δοκιμή. Ωστόσο, και οι δύο εστέρες είναι πολλές φορές λιγότερο δραστικοί από τις μητρικές τους φαινόλες κατά την ενδοφλέβια χορήγηση. Σημειώθηκε ότι η δραστηριότητα των οξικών αλάτων καθυστέρησε ελαφρώς (10-15 λεπτά έναντι 15-30 λεπτά) και μπορεί να παραταθεί (4-4,5 ώρες έναντι 5-6 ώρες) υποδηλώνοντας ότι τα οξικά δρουν ως προφάρμακα που πρέπει να υποβληθούν σε υδρόλυση για την απελευθέρωση των ενεργών φαινολικών ειδών.

(72) Για μια ολοκληρωμένη ανασκόπηση σχετικά με τη φαρμακολογία της Δ8-THC, βλέπε Tagen and Klumpers, 2022, σχετικά με το δυναμικό εξάρτησης του Δ8-THC στο ποντίκι, βλέπε Vanegas et al., 2022.

(73) Σε μια ανθρώπινη δοκιμή, η ισχύς της Δ8-THC βρέθηκε να είναι τα δύο τρίτα της Δ9-THC είτε κατά τη χορήγηση από το στόμα είτε με ενδοφλέβια χορήγηση (Hollister and Gillespie, 1973).

ΕΙΚΟΝΑ 37. Η δραστικότητα των ισομερών THC και των οξικών τους σε πιθήκους rhesus βαθμολογείται σύμφωνα με το φύλλο Norton. Το γράφημα κατασκευάστηκε σε δημοσιευμένα ημιποσοτικά δεδομένα (Edery et al., 1971, Edery et al., 1972)

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και σχετικές ουσίες, ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ, από το EMCDDA, 2023

Τέλος, πρέπει να αναφερθεί ότι η γνωστή διοξική κανναβιδιόλη (Edery et al., 1972), γνωστή ως “CBD-O”, καθώς και η διοξική κανναβιγερόλη, γνωστή ως “CBG-O”(74), προσφέρθηκαν πρόσφατα από διαδικτυακούς πωλητές . Ενώ οι αντισπασμωδικές ιδιότητες της διοξικής CBD έχουν αποδειχθεί (Consroe et al., 1981), είναι πιθανό ότι, παρόμοια με τη μητρική κανναβιδιόλη, στερείται κανναβιμιμητικής δράσης.

(74) Σημειώστε ότι η “CBGO” είναι επίσης ένα αρκτικόλεξο για το συντομότερο ομόλογο CBG την κανναβιγεροκίνη.

2.6.3. Εστέρες σχετικών τετραϋδροκανναβινοειδών

2.6.3.1 Χημεία και Φαρμακολογία

Όπως και με τους οξικούς εστέρες των Δ8-THC και Δ9-THC, άλλα ακυλικά παράγωγα κανναβινοειδών φαινολών αναμένεται να είναι προφάρμακα του μητρικού κανναβινοειδούς. Η κινητική της απελευθέρωσης της μητρικής φαινόλης από το Ο-ακυλο παράγωγο της μπορεί να υποστεί χειραγώγηση από τη φύση της ακυλιωτικής ομάδας, αν και οι σχετικές πληροφορίες στη σειρά κανναβινοειδών περιορίζονται σε λίγες μελέτες(75).

(75) Είναι ενδιαφέρον ότι τα 4-υδροξυβουτανοϊκά παράγωγα των κανναβινοειδών τύπου THC (“αμοιβαία προφάρμακα”) δεν έχουν περιγραφεί στη βιβλιογραφία, παρά την πιθανή εύκολη σύνθεσή τους από GBL (γάμα-βουτυρολακτόνη) και φαινολικό κανναβινοειδές.

Τα οξικά τόσο της Δ8-THC όσο και της Δ9-THC έχει αποδειχθεί ότι μεταβολίζονται in vitro από ηπατικά μικροσώματα πολλών ζώων στο μητρικό κανναβινοειδές και ο βιομετασχηματισμός καταλύεται από τις καρβοξυλεστεράσες υδρολάσης σερίνης (Watanabe et al., 2005). Μια τέτοια υδρόλυση είναι εύλογη και για την HHC-O.

Το φαρμακολογικό προφίλ του ημιηλεκτρικού εστέρα της Δ9-THC (R = C(O)CH2CH2COOH στην Εικόνα 38) κατά την ενδοφλέβια ένεση σε ποντίκια ήταν παρόμοιο με αυτό του μητρικού κανναβινοειδούς αλλά ήταν λιγότερο ισχυρό (Martin et al., 1987). Μείωσε την αυθόρμητη δραστηριότητα (SA), προκάλεσε υποθερμία (HT) και παρήγαγε κατά του πόνου, όπως υποδεικνύεται στη δοκιμασία tail-flick (TF), αλλά ήταν 0,15, 0,30 και 0,34, αντίστοιχα, τόσο ισχυρός όσο η Δ9-THC, για το οποίο οι τιμές ED50 ήταν 2,3 και 1,9 mg/kg για SA και TF, αντίστοιχα, και προκάλεσε πτώση 1,6 °C στα 3 mg/kg. Πιθανότατα, η κανναβιμιμητική δραστηριότητα οφείλεται στην in vivo υδρόλυση του προφαρμάκου εστέρα σε Δ9-THC.

Σκεύασμα υπόθετων αρκετών παραγώγων εστέρα, συμπεριλαμβανομένου του ημιηλεκτρικού, του παραγώγου μεθοξυακετυλίου και ενός καρβαμιδικού παραγώγου της Δ9-THC παρασκευάστηκαν και δοκιμάστηκαν σε πιθήκους και σκύλους (Εικόνα 38) (ElSohly et al., 1991).

Μεταξύ πολλών υδατοδιαλυτών προφαρμάκων της Δ9-THC εστεροποιημένα με ακυλικά τμήματα που περιέχουν πιπεραζίνη ή μορφολίνη, ο εστέρας του 4-μορφολινοβουτυρικού οξέος (SP-111) (Εικόνα 38) είχε κανναβιμιμητικές ιδιότητες παρόμοιες με το μητρικό κανναβινοειδές (Zitko et al., 1972, Jarbe και McMillan, 1980).

Η αξιολόγηση της κανναβιμιμητικής δραστηριότητας του MB-Δ8-THC (Εικόνα 38) στο tetrad test ποντικού έδειξε ότι αυτό το ανάλογο ήταν περίπου ισοδύναμο με τα φαινολικά Δ8– και Δ9-THC στη μείωση της κινητικής δραστηριότητας, αλλά ενδιάμεσης ισχύος στην παραγωγή υποθερμίας σε σχέση με τα φαινολικά κανναβινοειδή, αυτό το υδατοδιαλυτό παράγωγο ήταν λιγότερο ισχυρό από τα φαινολικά κανναβινοειδή ως φάρμακο κατά του πόνου στον προσδιορισμό tail-flick ποντικού (Compton and Martin, 1990).

Το υδατοδιαλυτό προφάρμακο φωσφορικού εστέρα της Δ8-THC έδειξε κανναβιμιμητικές δραστηριότητες με ευνοϊκές τοξικολογικές ιδιότητες σε ποντικούς (Εικόνα 38) (Yoshimura et al., 1978).

Ένα διαδερμικό σκεύασμα του προφαρμάκου εστέρα D-(-)-γλυκερικού οξέος της Δ9-THC, ZYN001 (Εικόνα 38), αναπτύχθηκε ως πιθανή θεραπεία νευροψυχιατρικών διαταραχών (Banks et al., 2015) αλλά μετά από κλινικές δοκιμές φάσης 1 η ανάπτυξή του διακόπηκε(76).

(76) https://www.zynerba.com/zynerba-pharmaceuticals-announces-top-line-results-from-zyn001-thc-prodrug-patch-phase-1-study/ Πρόσβαση στις 20 Δεκεμβρίου 2022.

ΕΙΚΟΝΑ 38. Χημικές δομές ορισμένων βιολογικά ενεργών Ο-ακυλιωμένων παραγώγων κανναβινοειδών (για αναφορές και σχετικά δεδομένα βιολογικής δραστηριότητας, βλέπε κείμενο)

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και σχετικές ουσίες, ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ, από το EMCDDA, 2023

2.6.3.2 Ανάλυση

Έχει αναφερθεί ανάλυση φασματομετρίας μάζας των παραγώγων ακετυλίου των Δ8-THC και Δ9-THC καθώς και CBN (Inayama et al., 1976).

Ραδιοανοσοδοκιμασίες της οξικής Δ8-THC χρησιμοποιώντας είτε τα κιτ δοκιμής κανναβινοειδών Roche Abuscreen® είτε Abbott TDx® δεν έδειξαν αξιόλογη διασταυρούμενη αντιδραστικότητα (Jones et al., 1984, Jones et al., 1985, ElSohly et al., 1990).

2.6.3.3 Τοξικολογία

Τα προϊόντα HHC-O πωλούνται συχνά σε ανταλλακτικά φυσίγγια και ως υγρά αναπλήρωσης που προορίζονται για άτμισμα. Το 2019 οι υγειονομικοί αξιωματούχοι των ΗΠΑ ανέφεραν ένα ξέσπασμα οξείας πνευμονικής βλάβης που σχετίζεται με το άτμισμα με συσκευές ηλεκτρονικού τσιγάρου (την νόσο EVALI) που σχετίζεται με προϊόντα ατμίσματος που περιέχουν οξική βιταμίνη Ε (VEA)(77) ενός διαλύτη που προστίθεται στα δραστικά συστατικά, όπως η νικοτίνη, η THC ή τα συνθετικά κανναβινοειδή (US CDC, 2020). Μέχρι τον Φεβρουάριο του 2020, η επιδημία είχε ως αποτέλεσμα 2.807 νοσηλείες και 68 θανάτους που σχετίζονται με την νόσο EVALI στις ΗΠΑ (Rebuli et al., 2023).

(77) Η οξική βιταμίνη Ε του εμπορίου είναι ένα μίγμα στερεοϊσομερών οξικών τοκοφερυλεστέρων.

Η αιτιολογία της σοβαρής πνευμονικής βλάβης δεν έχει ακόμη διευκρινιστεί. Έχει προταθεί ότι το κετένιο(78) που παράγεται κατά τη θέρμανση της VEA είναι ο αιτιολογικός παράγοντας της νόσου EVALI, αν και άλλα τοξικά ή ευαισθητοποιητικά συστατικά(79) του μέχρι τώρα κακώς χαρακτηρισμένου μείγματος χημικών ουσιών στον ατμό θα μπορούσαν επίσης να εμπλέκονται στην νόσο EVALI (Narimani and da Silva, 2020, Wu and O’Shea, 2020, Feldman et al., 2021, Xantus et al. 2021, Marrocco et al., 2022).

(78) Το κετένιο είναι ένα αντιδραστικό, άχρωμο αέριο με διαπεραστική οσμή, το σημείο βρασμού του είναι -56 °C https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/ketene βλέπε επίσης: http://www.cdc.gov/niosh/idlh/463514.html Πρόσβαση στο 20 Δεκεμβρίου 2022.

(79) Εκτός από το κετένιο, δραστικά είδη οξυγόνου και κινονεμεθίδια, καθώς και άλλα προϊόντα πυρολυτικής αποικοδόμησης που δεν υπήρχαν αρχικά στο e-υγρό αλλά σχηματίστηκαν σε υψηλή θερμοκρασία στη συσκευή ατμίσματος μπορεί να δράσουν με συνεργατικό τρόπο για να προκαλέσουν βλάβη στους πνεύμονες κατά την εισπνοή.

Έχει προταθεί ότι όχι μόνο η VEA αλλά και τα οξικά κανναβινοειδή μπορούν επίσης να απελευθερώνουν κετένιο όταν θερμαίνονται (Meehan-Atrash and Rahman, 2021, Benowitz et al., 2023). Στην πραγματικότητα, ο σχηματισμός κετενίου έχει πρόσφατα σημειωθεί σε πειράματα μοντέλων με χημικά καθαρά οξικά CBNO, Δ8-THC-O και το διοξικό άλας της CBD (Munger et al., 2022) χρησιμοποιώντας τη μέθοδο που επινοήθηκε για την ανάλυση ατμών της θερμαινόμενης VEA (Wu και O’Shea, 2020). Για παράδειγμα, το αέριο κετένιο που απελευθερώθηκε από ένα θερμαινόμενο στόμιο οξικού Δ8-THC παγιδεύτηκε με βενζυλαμίνη για να δώσει Ν-βενζυλακεταμίδιο (Εικόνα 39), το οποίο χαρακτηρίστηκε εύκολα από NMR πρωτονίου και GCMS. Υπολογίστηκε ότι αυτή η ποσότητα θα αντιστοιχεί σε 0,022 mg κετενίου ανά ρουφηξιά, η οποία είναι κάτω από την τιμή κατωφλίου των 0,042 mg NISH IDHL(80) που υπολογίζεται από τα 5,0 ppm που καθορίστηκαν για την επαγγελματική έκθεση στο αέριο(81). Παρόμοια πειράματα με εμπορικά ανταλλακτικά φυσίγγια για συσκευές ατμίσματος τύπου στυλό επιβεβαίωσαν επίσης το σχηματισμό κετενίου (Munger et al., 2022, Benowitz et al., 2023). Έτσι, ο σχηματισμός κετενίου είναι αναμενόμενος όταν καπνίζεις ή ατμίζεις άλλα ακετυλιωμένα φαινολικά κανναβινοειδή, συμπεριλαμβανομένης της HHC-O.

(80) Για το όριο IDLH (Άμεσα επικίνδυνο για τη ζωή ή την υγεία) για το κετένιο, ανατρέξτε στη διεύθυνση https://www.cdc.gov/niosh/npg/npgd0367.html Πρόσβαση στις 20 Δεκεμβρίου 2022.

(81) Με βάση πειράματα μοντέλων, σε θερμοκρασία ατμίσματος πάνω από 700 oC, έχει προβλεφθεί συγκέντρωση κετενίου στον πνεύμονα έως και 30 ppm (Narimani and da Silva, 2020).

ΕΙΚΟΝΑ 39. Ο σχηματισμός κετενίου από οξική Δ8-THC και η επακόλουθη παγίδευση με βενζυλαμίνη αποδίδει Ν-βενζυλακεταμίδιο για αναλυτικό χαρακτηρισμό (Munger et al., 2022)

Εξαϋδροκανναβινόλη (HHC) και σχετικές ουσίες, ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΝΑΦΟΡΑ, από το EMCDDA, 2023

Το κετένιο μπορεί επίσης να σχηματιστεί παρομοίως από θερμαινόμενη ηρωίνη, η οποία περιέχει επίσης ένα ασταθές τμήμα ακετυλιωμένης φαινόλης, και μια τέτοια αποικοδόμηση μπορεί να αναμένεται κατά την εισπνοή των ατμών της θερμαινόμενης ουσίας (“chasing the dragon”). Ωστόσο, αυτό δεν έχει αποδειχθεί πειραματικά (Klous et al., 2006, για μια ανασκόπηση σχετικά με την πυρόλυση ψυχοδραστικών ουσιών, βλέπε Bell και Nida, 2015).

Βιβλιογραφικές αναφορές

* Adair, C. and Geiling, B. (2022), ‘Cartridge for vapor-phase cannabinoid reactions within a device’, US Patent 2022/0218653 A1 (Jul. 14, 2022).

* Adams, R. (1942), ‘Marihuana’, Bulletin of the New York Academy of Medicine, 18(11), pp. 705-730.

* Adams, R. (1947), ‘Marihuana active compounds’, US patent 2,419,937 (May 6, 1947).

* Adams, R. and Carlin, R. B. (1943), ‘The addition of dienes to certain di-o-methoxy-substituted cinnamic acids. II.’ Journal of the American Chemical Society, 65(3), pp. 360-363.

* Adams, R., Cain, C. K., McPhee, W. D. and Wearn, R. B. (1941a), ‘Structure of cannabidiol. XII. Isomerization to tetrahydrocannabinols’, Journal of the American Chemical Society, 63(8), pp. 2209-2213.

* Adams, R., Loewe, S., Jelinek, C. and Wolff, H. (1941b), ‘Tetrahydrocannabinol homologs with marihuana activity. IX’, Journal of the American Chemical Society, 63(7), pp. 1971-1973.

* Adams, R., Smith, C. M. and Loewe, S. (1941c), ‘Tetrahydrocannabinol homologs and analogs with marihuana activity. X’, Journal of the American Chemical Society, 63(7), pp. 1973-1976.

* Adams, R., Pease, D. C., Cain, C. K. and Clark, J. H. (1940a), ‘Structure of cannabidiol. VI. Isomerization of cannabidiol to tetrahydrocannabinol, a physiologically active product. Conversion of cannabidiol to cannabinol’, Journal of the American Chemical Society, 62(9), pp. 2402-2405.

* Adams, R., Pease, D. C., Cain, C. K., Baker, B. R., Clark, J. H., Wolff, H. and Wearn, R. B. (1940b), ‘Conversion of cannabidiol to a product with marihuana activity. A type reaction for synthesis of analogous substances. Conversion of cannabidiol to cannabinol’, Journal of the American Chemical Society, 62(8), pp. 2245-2246.

* Adams, R., Loewe, S., Pease, D. C., Cain, C. K., Wearn, R. B., Baker, R. B. and Wolff, H. (1940c), ‘Structure of cannabidiol. VIII. Position of the double bonds in cannabidiol. Marihuana activity of tetrahydrocannabinols’, Journal of the American Chemical Society, 62(9), pp. 2566-2567.

* Adams, R., Loewe, S., Smith, C. M. and McPhee, W. D. (1942), ‘Tetrahydrocannabinol homologs and analogs with marihuana activity. XIII’, Journal of the American Chemical Society, 64(3), pp. 694-697.

* Adams, R., Chen, K. H. and Loewe, S. (1945), ‘Tetrahydrocannabinol homologs with a s-alkyl group in the 3-position. XVI’, Journal of the American Chemical Society, 67(9), pp. 1534-1537.

* Andersson, D. A., Gentry, C., Alenmyr, L., Killander, D., Lewis. S. E., Andersson, A., Bucher, B., Galzi, J.-L., Sterner, O., Bevan, S., Hogestatt, E. D. and Zygmunt, P. M. (2011), ‘TRPA1 mediates spinal antinociception induced by acetaminophen and the cannabinoid Δ9-tetrahydrocannabiorcol’, Nature Communications, 2, 551.

* Archer, R. A., Boyd, D. B., Demarco, P. V., Tyminski, I. J. and Allinger, N. L. (1970), ‘Structural studies of cannabinoids. A theoretical and proton magnetic resonance analysis’, Journal of the American Chemical Society, 92(17), pp. 5200-5206.

* Archer, R. A., Stark, P. and Lemberger, L. (1986), ‘Nabilone’, in: Cannabinoids as therapeutic agents. ed. R. Mechoulam. CRC Press, Inc., Boca Raton, Florida, pp. 85-103.

* Arnone, A., Merlini, L. and Servi, S. (1975a), ‘Hashish. Synthesis of (+)-Δ4-tetrahydrocannabinol’, Tetrahedron, 31(24), pp. 3093-3096.

* Arnone, A., Bernardi, R., Merlini, L. and Servi, S. (1975b), ‘Spectroscopic methods for distinguishing tricyclic cannabinoids from “abnormal” synthetic isomers’, Gazzetta Chimica Italiana, 105(9-10), pp. 1127-1131.

* Aviz-Amador, A., Contreras-Puentes, N. and Mercado-Camargo, J. (2021), ‘Virtual screening using docking and molecular dynamics of cannabinoid analogs against CB1 and CB2 receptors’, Computational Biology and Chemistry, 95, pp. 107590.

* Banks, S., O’Neill, C. and Sebree, T. (2015). ‘Pharmacokinetic evaluation of subcutaneously administered ZYN001 in male Sprague-Dawley rats’, Poster #8 presented at PAINWeek 2015. 8–12 September, 2015, Las Vegas, NV. https://www.zynerba.com/wp-content/uploads/2015/09/PK-Evaluation-of-ZYN001.pdf, accessed on 20 December 2022.

* Basas-Jaumandreu, J. and de las Heras, F. X. C. (2020), ‘GC-MS metabolite profile and identification of unusual homologous cannabinoids in high potency Cannabis sativa’, Planta Medica, 86(5), pp. 338-347.

* Bell, S. and Nida, C. (2015), ‘Pyrolysis of drugs of abuse: a comprehensive review’, Drug Testing and Analysis, 7(6), pp. 445-456.

* Ben-Shabat, S., Hanus, L. O., Katzavian, G. and Gallily, R. (2006), ‘New cannabidiol derivatives: synthesis, binding to cannabinoid receptor, and evaluation of their antiinflammatory activity’, Journal of Medicinal Chemistry, 49(3), pp. 1113-1117.

* Benowitz, N. L., Havel, C., Jacob, P., O’Shea, D. F., Wu, D. and Fowles, J. (2023), ‘Vaping THC-O acetate: Potential for another EVALI epidemic’, Journal of Medical Toxicology, 19(1), pp. 37-39.

* Blanc, J. A., Manneh, V. A., Ernst, R., Berger, D. E., de Keczer, S. A., Chase, C., Centofanti, J. M. and DeLizza, A. J. (1993), ‘Adsorption losses from urine-based cannabinoid calibrators during routine use’, Clinical Chemistry, 39(8), pp. 1705–1712.

* Boeren, E. G., Elsohly, M. A. and Turner, C. E. (1979), ‘Cannabiripsol: A novel Cannabis constituent’, Experientia, 35(10), pp. 1278-1279.

* Brown, N. K. and Harvey, D. J. (1988), ‘In vivo metabolism of the methyl homologues of delta-8-tetrahydrocannabinol, delta-9-tetrahydrocannabinol and delta-8-tetrahydrocannabinol in the mouse’, Biomedical and Environmental Mass Spectrometry, 15(7), pp. 389-398.

* Brown, N. K. and Harvey, D. J. (1991), ‘In vivo metabolism of the ethyl homologues of delta-8-tetrahydrocannabinol and delta-9-tetrahydrocannabinol in the mouse’, Biological Mass Spectrometry, 20(5), pp. 324-328.

* Budzikiewicz, H., Alpin, R. T., Lightner, D. A., Djerassi, C., Mechoulam, R. and Gaoni, Y. (1965), ‘Massenspektroskopie und ihre Anwendung auf strukturelle und stereochemische Probleme–LXVIII. Massenspektroskopische Untersuchung der Inhaltstoffe von Haschisch’, Tetrahedron, 21(7), pp. 1881-1888.

* Bueno, J. and Greenbaum, E. A. (2021), ‘(.)-trans-Δ9tetrahydrocannabiphorol content of Cannabis sativa inflorescence from various chemotypes’, Journal of Natural Products, 84(2), pp. 531-536.

* Cahn, R. S. (1933), ‘Cannabis indica resin. Part IV. The synthesis of some 2:2-dimethyldibenzopyrans, and confirmation of the structure of cannabinol’, Journal of the Chemical Society, pp. 1400-1405.

* CANN – Cannabis Chemistry Subdivision of the American Chemical Society (2021), ‘A delta-8 discussion’, July 29, 2021, https://www.youtube.com/watch?v=rdbQXLfKREg, accessed on 20 December 2022.

* Casati, S., Rota, P., Bergamaschi, R. F., Palmisano, E., La Rocca, P., Ravelli, A., Angeli, I., Minoli, M., Roda, G. and Orioli, M. (2022), ‘Hexahydrocannabinol on the light cannabis market: the latest “new” entry’, Cannabis and Cannabinoid Research, Online ahead of print.

* Casiraghi, G., Cornia, M., Casnati, G., Gasparri Fava, G. and Ferrari Belicchi, M. (1986), ‘A one-step highly stereocontrolled synthesis of (–)- and (+)-hexahydrocannabinol and related compounds’, Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, (3), pp. 271-273.

* Cayman Chemicals (2022a), ‘Cayman Spectral Library: 9(R)-Hexahydrocannabinol’, https://cdn.caymanchem.com/cdn/gcms/27500-0646274-GCMS.pdf, accessed on 20 December 2022.

* Cayman Chemicals (2022b), ‘Cayman Spectral Library: 9(R)-Hexahydrocannabinol’. https://cdn.caymanchem.com/cdn/gcms/27501-0645988-GCMS.pdf, accessed on 20 December 2022.

* Cherney, J. H. and Small, E. (2016), ‘Industrial hemp in North America: production, politics and potential’, Agronomy, 6(4), 58.

* Citti, C., Linciano, P., Russo, F., Luongo, L., Iannotta, M., Maione, S., Lagana, L., Capriotti, A. L., Forni, F., Vandelli, M. A., Gigli, G. and Cannazza, G. (2019), ‘A novel phytocannabinoid isolated from Cannabis sativa L. with an in vivo cannabimimetic activity higher than Δ9-tetrahydrocannabinol: Δ9-tetrahydrocannabiphorol’, Scientific Reports, 9, pp. 20335.

* Claussen, U. and Korte, F. (1966a), ‘Haschisch XII. Die Struktur zweier synthetischer Isomerer des Tetrahydrocannabinol’, Zeitschrift fur Naturforschung, 21B(6), pp. 594-595.

* Claussen, U. and Korte, F. (1966b), ‘Herkunft, Wirkung und Synthese der Inhaltsstoffe des Haschisch’, Die Naturwissenschaften, 53(21), pp. 541-546.

* Collins, A. C., Tesfatsion, T. T., Ramirez, G. A., Ray, K. P. and Cruces, W. (2022), ‘Nonclinical in vitro safety assessment summary of hemp derived (R/S)-hexahydrocannabinol ((R/S)-HHC)’, Cannabis Science and Technology, 5(7), pp. 23-27.

* Collins, A., Ramirez, G., Tesfatsion, T., Ray, K. P., Caudill, S., Cruces, W. (2023), ‘Synthesis and characterization of the diastereomers of HHC and H4CBD’, Natural Product Communications, 18(3).

* Compton, D. R. and Martin, B. R. (1990), ‘Pharmacological evaluation of water soluble cannabinoids and related analogs’, Life Sciences, 46(22), pp. 1575-1785.

* Compton, D. R., Johnson, M. R., Melvin, L. S. and Martin, B. R. (1992), ‘Pharmacological profile of a series of bicyclic cannabinoid analogs: classification as cannabimimetic agents’, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 260(1), pp. 201-209.

* Consroe, P., Martin, A. and Singh, V. (1981), ‘Antiepileptic potential of cannabidiol analogs’, Journal of Clinical Pharmacology, 21(Supplement), pp. 428S-436S.

* Consroe, P., Martin, A. R. and Schneiderman Fish, B. (1982), ‘Use of a potential rabbit model for structure–behavioral activity studies of cannabinoids’, Journal of Medicinal Chemistry, 25(5), pp. 596-599.

* Cook, C. E., Hawes, M. L., Amerson, E. W., Pitt, C. G. and Williams, D. (1976), ‘Radioimmunoassay of Δ9-tetrahydrocannabinol’, NIDA Research Monograph, 7, pp. 15-27.

* Cooper, D. A. (1988), ‘Future synthetic drugs of abuse’, in: Proceedings of the International Symposium on the Forensic Aspects of Controlled Substances, March 28-April 1, 1988, Quantico, Virginia, The Laboratory Division, Federal Bureau of Investigation, US Department of Justice, Washington, D. C., pp. 79-103.

* Cornia, M., Casiraghi, G., Casnati, G. and Zetta, L. (1989), ‘A concise stereocontrolled route to hexahydrocannabinol and relatives’, Gazzetta Chimica Italiana, 119(6), pp. 329-333.

* Czegeny, Z., Nagy, G., Babinszki, B., Bajtel, A., Sebestyen, Z., Kiss, T., Csupor-Loffler, B., Toth, B. and Csupor, D. (2021), ‘CBD, a precursor of THC in e-cigarettes’, Scientific Reports, 11, pp. 8951.

* Daniels, R., Yassin, O. A., Toribio, J. M., Gascon, J. A. and Sotzing, G. (2022), ‘Re-examining cannabidiol: conversion to tetrahydrocannabinol using only heat’, Cannabis and Cannabinoid Research.

* Dunstan, W. R. and Henry, T. A. (1898), ‘On oxycannabin from Indian hemp’, Proceedings of the Chemical Society, (189), 44-45.

* Edery, H., Grunfeld, Y., Ben-Zvi, Z. and Mechoulam, R. (1971), ‘Structural requirements for cannabinoid activity’, Annals of the New York Academy of Sciences, 191, pp. 40-53.

* Edery, H., Grunfeld, Y., Porath, G., Ben-Zvi, Z., Shani, A. and Mechoulam, R. (1972), ‘Structure-activity relationships in the tetrahydrocannabinol series: Modifications on the aromatic ring and in the side-chain’, Arzneimittelforschung, 22(11), pp. 1995-2003.

* ElSohly, M. A., Harland, E. C., Benigni, D. A. and Waller, C. W. (1984), ‘Cannabinoids in glaucoma II: The effect of different cannabinoids on intraocular pressure of the rabbit’, Current Eye Research, 3(6), pp. 841-850.

* ElSohly, M. A., Jones, A. B. and ElSohly, H. N. (1990), ‘Cross-reactivity of selected compounds in the Abbott TDx® cannabinoid assay’, Journal of Analytical Toxicology, 14(5), pp. 277-279.

* ElSohly, M. A., Little, T. L., Jr, Hikal, A., Harland, E., Stanford, D. F. and Walker, L. (1991), ‘Rectal bioavailability of delta-9-tetrahydrocannabinol from various esters’, Pharrnacology Biochemistry & Behavior, 40(3), pp. 497-502.

* EMCDDA (European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction) (2009), Understanding the ‘Spice’ phenomenon, Office for Official Publications of the European Communities, Luxembourg. https://www.emcdda.europa.eu/publications/thematic-papers/understanding-spice-phenomenon_en

* EMCDDA (2019a), Guidance note 6: Intensive monitoring. EMCDDA operating guidelines for the European Union Early Warning System on new psychoactive substances, EMCDDA, Lisbon. https://www.emcdda.europa.eu/publications/guidelines/operating-guidelines-for-the-european-union-early-warning-system-on-new-psychoactive-substances_en

* EMCDDA (2019b), Guidance note 2: Formal notification of a new psychoactive substance. EMCDDA operating guidelines for the European Union Early Warning System on new psychoactive substances, EMCDDA, Lisbon. https://www.emcdda.europa.eu/publications/guidelines/operating-guidelines-for-the-european-union-early-warning-system-on-new-psychoactive-substances_en

* EMCDDA (2020), Low-THC cannabis products in Europe, Publications Office of the European Union, Luxembourg. https://www.emcdda.europa.eu/publications/ad-hocpublication/low-thc-cannabis-products-europe_en

* EMCDDA (2022a), EMCDDA technical expert meeting on hexahydrocannabinol (HHC) and related cannabinoids, EMCDDA, Lisbon, 19 December 2022. https://www.emcdda.europa.eu/news/2022/emcdda-technical-expert-meeting-hexahydrocannabinol-hhc-and-related-cannabinoids_en

* EMCDDA (2022b), New psychoactive substances: 25 years of early warning and response in Europe — an update from the EU Early Warning System, Publications Office of the European Union, Luxembourg. https://www.emcdda.europa.eu/publications/rapid-communication/update-eu-early-warning-system-2022_en

* EMCDDA (2022c), Formal notification of 6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6,6,9-trimethyl-3-pentyl-6H[1]dibenzo[b,d]pyran-1-ol (hexahydrocannabinol; HHC) by Denmark as a new psychoactive substance under the terms of Regulation (EC) No 1920/2006 and Council Framework Decision 2004/757/JHA. EU-EWS-RCS-FN-2022-0031, EMCDDA, Lisbon, 21 October 2022.

* EMCDDA (2022d), Formal notification of (6,6,9-trimethyl-3-pentyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-1-yl) acetate (hexahydrocannabinol acetate; HHC acetate) by Hungary as a new psychoactive substance under the terms of Regulation (EC) No 1920/2006 and Council Framework Decision 2004/757/JHA. EU-EWS-RCS-FN-2022-0035, EMCDDA Lisbon, 5 December 2022.

* EMCDDA (2023), Formal notification of 3-heptyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6,6,9-trimethyl-6H- dibenzo[b,d]pyran-1-ol (hexahydrocannabiphorol; HHC-P) by Slovenia as a new psychoactive substance under the terms of Regulation (EC) No 1920/2006 and Council Framework Decision 2004/757/JHA. EU-EWS-RCS-FN-2023-0001, EMCDDA, Lisbon, 6 January 2023.

* Erickson, B. E. (2021), ‘Delta-8-THC craze concerns chemists’, Chemical and Engineering News, 99(31), pp. 24-28 https://cen.acs.org/biological-chemistry/natural-products/Delta-8-THC-craze-concerns/99/i31

* Evans-Brown, M., Hughes, B., and Sedefov, R. (2021), ‘Legal classification and international systems for monitoring and responding to novel psychoactive substances’, in Dargan, P., and Wood, D., (eds.) Novel psychoactive substances: classification, pharmacology and toxicology, pp. 3-56.

* Feldman, R., Stanton, M. and Suelzer, E. M. (2021), ‘Compiling evidence for EVALI: a scoping review of in vivo pulmonary effects after inhaling vitamin E or vitamin E acetate’, Journal of Medical Toxicology, 17(3), pp. 278-288.

* Fenimore, D. C., Freeman, R. R. and Loy, P. R. (1973), ‘Determination of Δ9-tetrahydrocannabinol in blood by electron capture gas chromatography’, Analytical Chemistry, 45(14), pp. 2331-2335.

* Focella, A., Teitel, S. and Brossi, A. (1977), ‘A simple and practical synthesis of olivetol’, Journal of Organic Chemistry, 42(21), pp. 3456-3457. Correction: idem ibid (1978) 43(26), pp. 5027.

* Franco, C., Protti, S., Porta, A., Pollastro, F., Profumo, A., Mannucci, B. and Merli, D. (2022), ‘Stability of cannabidiol (CBD) in solvents and formulations: A GC-MS approach’, Results in Chemistry, 4, pp. 100465.

* Fruth J. (2022), ‘The state of delta 8’, Cannabis Law Journal. https://journal.cannabislawreport.com/alexander-hymowitz-the-state-of-delta-8/, accessed 14 February 2023.

* Gaoni, Y. and Mechoulam, R. (1964), ‘Isolation, structure, and partial synthesis of an active constituent of hashish’, Journal of the American Chemical Society, 86(8), pp. 1646-1647.

* Gaoni, Y. and Mechoulam, R. (1966a), ‘Hashish–VII. The isomerization of cannabidiol to tetrahydrocannabinols’, Tetrahedron, 22(4), pp. 1481-1488.

* Gaoni, Y. and Mechoulam, R. (1966b), ‘Concerning the isomerization of Δ1- to Δ1(6)-tetrahydrocannabinol’, Journal of the American Chemical Society, 88(23), pp. 5673-5675.

* Gaoni, Y. and Mechoulam, R. (1968), ‘The iso-tetrahydrocannabinols’, Israel Journal of Chemistry, 6(5), pp. 679-690.

* Garrett, E. R., Gouyette, A. J. and Roseboom, H. (1978), ‘Stability of tetrahydrocannabinols II’, Journal of Pharmaceutical Sciences, 67(1), pp. 27-32.

* Gasse, A., Vennemann, M., Kohler, H. and Schurenkamp, J. (2020), ‘Toxicogenetic analysis of Δ9-THC-metabolizing enzymes’, International Journal of Legal Medicine, 134(6), pp. 2095-2103.

* Geci, M., Scialdone, M. and Tishler, J. (2022), ‘The dark side of cannabidiol: the unanticipated social and clinical implications of synthetic Δ8-THC’, Cannabis and Cannabinoid Research, Online ahead of print.

* Ghosh, R., Todd, A. R. and Wilkinson, S. (1940a), ‘Cannabis indica. Part IV. The synthesis of some tetrahydrodibenzopyran derivatives’, Journal of the Chemical Society, pp. 1121-1125.

* Ghosh, R., Todd, A. R. and Wilkinson, S. (1940b), ‘Cannabis indica. Part V. The synthesis of cannabinol’, Journal of the Chemical Society, pp. 1393-1396.

* Gindelberger, D. (2022), ‘Zeolite catalyst and method for preparation of aromatic tricyclic pyrans’, US Patent 11,352,337 (Jun. 7, 2022).

* Giroud, C., Menetrey, A., Augsburger, M., Buclin, T., Sanchez-Mazas, P. and Mangin, P. (2001), ‘Δ9-THC, 11-OH-Δ9-THC and Δ9-THCCOOH plasma or serum to whole blood concentrations distribution ratios in blood samples taken from living and dead people’, Forensic Science International, 123, pp. 159-164.

* Golombek, P., Muller, M., Barthlott, I., Sproll, C. and Lachenmeier, D. W. (2020), ‘Conversion of cannabidiol (CBD) into psychotropic cannabinoids including tetrahydrocannabinol (THC): A controversy in the scientific literature’, Toxics, 8, Article No. 41.

* Guo, W., Vrdoljak, G., Liao, V.-C. and Moezzi, B. (2021), ‘Major constituents of cannabis vape oil liquid, vapor and aerosol in California vape oil cartridge samples’, Frontiers in Chemistry, 9(June), pp. 694905.

* Hanus, L. O., Meyer, S. M., Munoz, E., Taglialatela-Scafati, O. and Appendino, G. (2016), ‘Phytocannabinoids: a unified critical inventory’, Natural Products Reports, 33(12), pp. 1357-1392.

* Harvey, D. J. (1981), ‘The mass spectra of the trimethylsilyl derivatives of cis- and trans-hexahydrocannabinol and their hydroxy and acid analogues’, Biomedical Mass Spectrometry, 8(8), pp. 366-372.

* Harvey, D. J. (1991), ‘Metabolism and pharmacokinetics of the cannabinoids’, in: Biochemistry and physiology of substance abuse. ed. R. R. Watson. CRC Press, Boca Raton, pp. 279-365.

* Harvey, D. J. (1992), ‘Cannabinoids’, in: Mass spectrometry: clinical and biomedical applications. ed. D. M. Desiderio. Plenum Press, New York, Volume 1, pp. 207-257.

* Harvey, D. J. and Brown, N. K. (1990), ‘A method based on catalytic hydrogenation for the identification of monohydroxy metabolites of isomeric tetrahydrocannabinols’, Rapid Communications in Mass Spectrometry, 4(2), pp. 67-68.

* Harvey, D. J. and Brown, N. K. (1991a), ‘In vitro metabolism of the equatorial C11-methyl isomer of hexahydrocannabinol in several mammalian species’, Drug Metabolism and Disposition, 19(3), pp. 714-716.

* Harvey, D. J. and Brown, N. K. (1991b), ‘Comparative in vitro metabolism of the cannabinoids’, Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 40(3), pp. 533-540.

* Harvey, D. J. and Brown, N. K. (1991c), ‘Electron impact-induced fragmentation of the trimethylsilyl derivatives of monohydroxy-hexahydrocannabinols’, Biological Mass Spectrometry, 20(8), pp. 292-302.

* Harvey, D. J. and Paton, W. D. M. (1979), ‘The metabolism of deuterium-labelled analogues of Δ1-,Δ6-, and Δ7-tetrahydrocannabinol and the use of deuterium labelling’, in: Recent developments in mass spectrometry in biochemistry and medicine. ed. A. Frigerio. Plenum Press, New York, Volume 2, pp. 127-147.

* Harvey, D. J., Gill, E. W., Slater, M. and Paton, W. D. M. (1980), ‘Identification of in vivo liver metabolites of (–)-Δ7-tetrahydrocannabinol produced by the mouse’, Drug Metabolism and Disposition, 8(6), pp. 439-445.

* Harvey, D. J., Martin, B. R. and Paton, W. D. M. (1977), ‘Identification of metabolites of Δ1-and Δ1(6)-tetrahydrocannabinol containing a reduced double bond’, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 29(8), pp. 495-497.

* Hill, D. W. and Langner, K. J. (1987), ‘HPLC photodiode array UV detection for toxicological drug analysis’, Journal of Liquid Chromatography, 10(2-3), pp. 377-409.

* Hindelang, P., Scharinger, A., Golombek, P., Liable, M., Tamosaite, S., Walch, S. G. and Lachenmeier, D. W. (2022), ‘Absence of relevant thermal conversion of cannabidiol to tetrahydrocannabinol in e-cigarette vapor and low-tetrahydrocannabinol cannabis smoke’, Cannabis and Cannabinoid Research, 7(5), pp. 616-620.

* Hively, R. L., Mosher, W. A. and Hoffmann, F. W. (1966), ‘Isolation of trans-Δ6-tetrahydrocannabinol from marijuana’, Journal of the American Chemical Society, 88(8), pp. 1832-1833.

* Hollister, L. E. and Gillespie, H. K. (1973), ‘Delta-8- and delta-9-tetrahydrocannabinol comparison in man by oral and intravenous administration’, Clinical Pharmacology and Therapeutics, 14(3), 353-357.

* Hollister, L. E., Gillespie, H. K., Mechoulam, R. and Srebnik, M. (1987), ‘Human pharmacology of 1S and 1R enantiomers of delta-3-tetrahydrocannabinol’, Psychopharmacology, 92(4), pp. 505-507.

* Holt, A. K., Poklis, J. L. and Peace, M. R. (2022), ‘Δ8-THC, THC-O acetates and CBD-di-O acetate: emerging synthetic cannabinoids found in commercially sold plant material and gummy edibles’, Journal of Analytical Toxicology, 46(8), pp. 940–948.

* Howlett, A. C., Johnson, M. R., Melvin, L. S. and Milne, G. M. (1988), ‘Nonclassical cannabinoid analgetics inhibit adenylate cyclase: development of a cannabinoid receptor model’, Molecular Pharmacology, 33(3), pp. 297-302.

* Hoye, D. (1973), Cannabis alchemy: The art of modern hashmaking. Level Press, San Francisco. pp. 17-24. Republished: Gold, D. (1989), Cannabis alchemy: The art of modern hashmaking. Methods for preparation of extremely potent cannabis products. Ronin Publishing Inc., Berkeley, CA. pp. 24-36.

* Huffman, J. W., Banner, W. K., Zoorob, G. K., Joyner, H. H., Reggio, P. H., Martin, B. R. and Compton, D. R. (1995), ‘Stereoselective synthesis of the epimeric Δ7-tetrahydrocannabinols’, Tetrahedron, 51(4), pp. 1017-1032.

* Hughes, G. A., Jen, T. Y. and Smith, H. (1971), ‘Process for the preparation of oxaphenanthrenes and intermediates therefor’, US patent 3,576,887 (April 27, 1971).

* Inayama, S., Sawa, A. and Hosoya, E. (1974), ‘The oxidation of Δ1– and Δ6-tetrahydrocannabinol with selenium dioxide’, Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 22(7), pp. 1519-1525.

* Inayama, S., Sawa, A. and Hosoya, E. (1976), ‘Mass spectrometry of oxidation products of Δ1- and Δ6-tetrahydrocannabinols’, Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 24(9), pp. 2209-2218.

* Inoue, T., Inoue, S. and Sato, K. (1990), ‘Lewis acid catalyzed reaction of o-[1-(alkylthio)alkyl]phenols: the generation and reaction of o-quinonemethides and applications to cannabinoid synthesis’, Bulletin of the Chemical Society of Japan, 63(6), pp. 1647-1652.

* Jacob, A. and Todd, A. R. (1940), ‘Cannabis indica. Part II. Isolation of cannabidiol from Egyptian hashish. Observations on the structure of cannabinol’, Journal of the Chemical Society, pp. 649-653.

* Jarbe, T. U. C. and McMillan, D. E. (1980), ‘Δ9-THC as a discriminative stimulus in rats and pigeons: generalization to THC metabolites and SP-111’, Psychopharmacology, 71(3), pp. 281-289.

* Jarbe, T. U. C., Hiltunen, A. J., Lander, N. and Mechoulam, R. (1986), ‘Cannabimimetic activity (Δ1-THC cue) of cannabidiol monomethyl ether and two stereoisomeric hexahydrocannabinols in rats and pigeons’, Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 25(2), pp. 393-399.

* Jen, T. Y., Hughes, G. A. and Smith, H. (1967), ‘Total synthesis of Δ8-(Δ1(6))-tetrahydrocannabinol, a biologically active constituent of hashish (marijuana)’, Journal of the American Chemical Society, 89(17), pp. 4551-4552.

* Johnson, M. R. and Melvin, L. S. (1986), ‘The discovery of nonclassical cannabinoid analgetics’, in: Cannabinoids as therapeutic agents. ed. R. Mechoulam. CRC Press, Inc., Boca Raton, Florida, pp. 121-145.

* Johnson, M. R., Melvin, L. S., Althuis, T. H., Bindra, J. S., Harbert, C. A., Milne, G. M. and Weissman, A. (1981), ‘Selective and potent analgetics derived from cannabinoids’, Journal of Clinical Pharmacology, 21(S1), pp. S271-S282.

* Jones, A. B., ElSohly, H. N. and ElSohly, M. A. (1984), ‘Analysis of the major metabolite of Δ9-tetrahydrocannabinol in urine. V. Cross-reactivity of selected compounds in a radioimmunoassay’, Journal of Analytical Chemistry, 8(6), pp. 252-254.

* Jones, A. B., ElSohly, H. N. and ElSohly, M. A. (1985), ‘Cross-reactivity of selected compounds in urine immunoassays for the major metabolite of delta-9-tetrahydrocannabinol’, in: Marihuana ’84: Proceedings of the Oxford Symposium on Cannabis. ed. D. J. Harvey, LRI Press Ltd., Oxford. pp. 169-176.

* Just, W. W., Erdmann, G., Thel, S., Werner, G. and Wiechmann, M. (1975), ‘Metabolism and autoradiographic distribution of Δ8– and Δ9-tetrahydrocannabinol in some organs of the monkey Callithrix jacchus’, Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology, 287(2), pp. 219–225.

* Karin, K. N., Holt, A. K., Smith, E. R., Orlowicz, S., Taylor, A. M., Prengaman, L., Wolf, C. E., Williams, G. R., Peace, M. R. and Poklis, J. L. (2022), ‘Separation and quantitation of natural and unnatural THC isomers and analogues by high-performance liquid chromatography tandem mass spectrometry (HPLC-MS/MS)’, Poster #65, presented at the SOFT 2022 Annual Meeting in Cleveland, OH, October 30 – November 4, 2022. https://soft.memberclicks.net/assets/Programs/2022%20Program%20Book%20for%20Website%20101922.pdf, accessed on 7 January 2023.

* Karschner, E. L. (2021), ‘Delta dawn: The rise of Δ8-THC in the United States’, TIAFT Bulletin 51(2), pp. 19-24.

* Kiselak, T. D., Koerber, R. and Verbeck, G. F. (2020), ‘Synthetic route sourcing of illicit at home cannabidiol (CBD) isomerization to psychoactive cannabinoids using ion mobility-coupled-LC-–MS/MS’, Forensic Science International, 308, Article No. 110173.

* Klous, M.G., Lee, W., Hillebrand, M. J. X., van den Brink, W., van Ree, J. M. and Beijnen. J. H. (2006), ‘Analysis of diacetylmorphine, caffeine, and degradation products after volatilization of pharmaceutical heroin for inhalation’, Journal of Analytical Toxicology, 30(1), pp. 6-13.

* Later, D. W., Richter, B. E., Knowles, D. E. and Andersen, M. R. (1986), ‘Analysis of various classes of drugs by capillary supercritical fluid chromatography’, Journal of Chromatographic Science, 24(6), pp. 249-253.

* Leafly Staff. (2021), ‘What is delta-8’, https://www.leafly.com/news/science-tech/what-is-delta8-thc, accessed 14 February 2023.

* Leas E. C. (2021), ‘The hemp loophole: A need to clarify the legality of delta-8-THC and other hemp-derived tetrahydrocannabinol compounds’, American Journal of Public Health, 111(11), pp. 1927–1931.

* Leas, E. C., Nobles, A. L., Shi, Y., & Hendrickson, E. (2022), ‘Public interest in .8-tetrahydrocannabinol (delta-8-THC) increased in US states that restricted .9-tetrahydrocannabinol (delta-9-THC) use’, International Journal on Drug Policy, 101, 103557.

* Lee, Y. R. (2010), ‘[A novel method for the preparation of hexahydrocannabinol derivatives]’ Korean Patent KR20100010793A (in Korean), https://worldwide.espacenet.com/patent/search/family/042085387/publication/KR20100010793A?q=KR20100010793, accessed on 30 December2022.

* Lee, Y. R. and Xia, L. (2008), ‘Efficient one-pot synthetic approaches for cannabinoid analogues and their application to biologically interesting (–)-hexahydrocannabinol and (+)-hexahydrocannabinol’, Tetrahedron Letters, 49(20), pp. 3283-3287.

* Lewis, A. C. (2020), ‘A hidden origin story of the CBD craze’, The New York Times, May 23, 2020, https://www.nytimes.com/2020/05/23/sunday-review/coronavirus-cbd-oil.html, accessed on 20 December 2022.

* Linciano, P., Russo, F., Citti, C., Tolomeo, F., Paris, R., Fulvio, F., Pecchioni, N., Vandelli, M. A., Lagana, A., Capriotti, A. L., Biagini, G., Carbone, L., Gigli, G. and Cannazza, G. (2021), ‘The novel heptyl phorolic acid cannabinoids content in different Cannabis sativa L. accessions’, Talanta, 235, pp. 112704.

* Livingston, M. D., Walker, A., Cannell, M. B., & Rossheim, M. E. (2022), ‘Popularity of delta-8 THC on the internet across US States, 2021’, American Journal of Public Health, 112(2), pp. 296–299.

* Loewe S. (1944), ‘Pharmacological study’, In: The Marihuana Problem in the City of New York. Mayor LaGardia’s Committee on Marihuana. The Jacques Cattell Press, Lancester, PA, pp. 149-212.

* Loewe, S. (1950), ‘Cannabiswirkstoffe und Pharmakologie der Cannabinole’, Archiv fur Experimentelle Pathologie und Pharmakologie, 211(2), pp. 175-193.

* Lopera, V., Rodriguez, A. and Amariles, P. (2022), ‘Clinical relevance of drug interactions with cannabis: a systematic review’, Journal of Clinical Medicine, 11(5), pp. 1154.

* Lu, Z.-G. (2006), ‘[A facile synthesis of trans-hexahydrocannabinol via an o-quinonemethide]’, Acta Chimica Sinica, 64(17), pp. 1843-1846 (in Chinese).

* Lu, Z. G., Sato, N., Inoue, S. and Sato, K. (1992), ‘Generation and intramolecular cycloaddition of o-quinonemethides in protic solvent. An efficient synthesis of (–)-trans-hexahydrocannabinol’, Chemistry Letters, (7), pp. 1237-1238.

* Marino, J. P. and Dax, S. L. (1984), ‘An efficient desilylation method for the generation of o-quinone methides: application to the synthesis of (+)- and (–)-hexahydrocannabinol’, Journal of Organic Chemistry, 49(19), pp. 3671-3672.

* Marrocco, M., Singh, D., Christiani, D. C. and Demokritou, P. (2022), ‘E-cigarette vaping associated acute lung injury (EVALI): state of science and future research needs’, Critical Reviews in Toxicology, 52(3), pp. 188-220.

* Martin, B. R., Balster, R. L., Razdan, R. K., Harris, L. S. and Dewey, W. L. (1981), ‘Behavioral comparisons of the stereoisomers of tetrahydrocannabinols’, Life Sciences, 29(6), pp. 565-574.

* Martin, B. R., Compton, D. R., Little, P. J., Martin, T. J. and Beardsley, P. M. (1987), ‘Pharmacological evaluation of agonistic and antagonistic activity of cannabinoids’, NIDA Research Monograph, 79, pp. 48-58.

* Marzullo, P., Foschi, F., Coppini, D. A., Fanchini, F., Magnani, L., Rusconi, S., Luzzani, M. and Passarella, D. (2020), ‘Cannabidiol as the substrate in acid-catalyzed intramolecular cyclization’, Journal of Natural Products, 83(10), pp. 2894-2901.

* Maurya, V. and Appayee, C. (2020), ‘Enantioselective total synthesis of potent 9β-11-hydroxyhexahydrocannabinol’, Journal of Organic Chemistry, 85(2), pp. 1291-1297.

* Mechoulam, R. (1973), ‘Cannabinoid chemistry’. In: Marijuana: chemistry, pharmacology, metabolism and clinical effects. ed. R. Mechoulam. Academic Press, New York. pp. 1-99.

* Mechoulam, R. and Edery, H. (1973), ‘Structure–activity relationships in the cannabinoid series’. In: Marijuana: chemistry, pharmacology, metabolism and clinical effects. ed. R. Mechoulam. Academic Press, New York. pp. 101-136.

* Mechoulam, R., Braun, P. and Gaoni, Y. (1967), ‘A stereospecific synthesis of (–)-Δ1– and (– )-Δ1(6)-tetrahydrocannabinols’, Journal of the American Chemical Society, 89(17), pp. 4552-4554.

* Mechoulam, R., Ben-Zvi, Z., Varconi, H. and Samuelov, Y. (1973), ‘Cannabinoid rearrangements. Synthesis of Δ5-tetrahydrocannabinol’, Tetrahedron, 29(11), pp. 1615-1619.

* Mechoulam, R., Lander, N., Varkony, T. H., Kimmel, I., Becker, O., Ben-Zvi, Z., Edery, H. and Porath, G. (1980), ‘Stereochemical requirements for cannabinoid activity’, Journal of Medicinal Chemistry, 23(10), pp. 1068-1072.

* Meehan-Atrash, J. and Rahman, I. (2021), ‘Cannabis vaping: existing and emerging modalities, chemistry, and pulmonary toxicology’, Chemical Research in Toxicology, 34(10), pp. 2169-2179.

* Meehan-Atrash, J. and Rahman, I. (2022), ‘Novel Δ8-tetrahydrocannabinol vaporizers contain unlabeled adulterants, unintended byproducts of chemical synthesis, and heavy metals’, Chemical Research in Toxicology, 35(1), pp. 73-76.

* Miller, I. J., McCallum, N. K., Kirk, C. M. and Peake, B. M. (1982), ‘The free radical oxidation of the tetrahydrocannabinols’, Experientia, 38(2), pp. 230-231.

* Moffat, A. C., Williams, P. L. and King, L. J. (1982), ‘Combined high-performance liquid chromatography and radioimmunoassay method for the analysis of Δ9-tetrahydrocannabinol and its metabolites in plasma and urine’, in: The analysis of cannabinoids in biological fluids. ed. R. L. Hawks. National Institute of Drug Abuse, Rockville, MD, NIDA Research Monograph, 42, pp. 56-68.

* Muhammad, I., Li, X.-C., Dunbar, D. C., ElSohly, M. A. and Khan, I. A. (2001), ‘Antimalarial (+)-trans-hexahydrodibenzopyran derivatives from Machaerium multiflorum’, Journal of Natural Products, 64(10), pp. 1322-1325.

* Munger, K. R., Jensen, R. P. and Strongin, R. M. (2022), ‘Vaping cannabinoid acetates leads to ketene formation’, Chemical Research in Toxicology, 35(7), pp. 1202-1205.

* Muren, J. F. and Weissman, A. (1971), ‘Depressant 1,2-dihydroquinolines and related derivatives’, Journal of Medicinal Chemistry, 14(1), pp. 49-53.

* Murphy, W. S., Culhane, A., Duffy, B. and Tuladhar, S. M. (1992a), ‘Base-catalyzed reaction of citronellal with phenols’, Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, (24), pp. 3397-3400.

* Murphy, W. S., Tuladhar, S. M. and Duffy, B. (1992b), ‘Simple synthesis of hexahydrocannabinoids using phenylboronic acid catalyst’, Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, (5), pp. 605-609.

* Narimani, M. and da Silva, G. (2020), ‘Does ‘Dry Hit’ vaping of vitamin E acetate contribute to EVALI? Simulating toxic ketene formation during e-cigarette use’, PLoS One,15(9), e0238140.

* Nasrin, S., Watson, C. J. W., Perez-Paramo, Y. X. and Lazarus, P. (2021), ‘Cannabinoid metabolites as inhibitors of major hepatic CYP450 enzymes, with implications for cannabis-drug interactions’, Drug Metabolism and Disposition, 49(12), pp. 1070-1080.

* NIST Standard Reference Database 69: NIST Chemistry WebBook (2021), ‘Hexahydrocannabinol’, Eds. P.J. Linstrom and W.G. Mallard, https://webbook.nist.gov/cgi/cbook.cgi?ID=6692-85-9, accessed on 7 January 2023.

* Norton, S. (1957), ‘Behavioral patterns as a technique for studying psychotropic drugs’, in Psychotropic drugs. eds. S. Garattini and V. Ghetti, Elsevier, Amsterdam. pp. 73–82.

* Nye, J. S., Seltzman, H. H., Pitt, C. G. and Snyder, S. H. (1985), ‘High-affinity cannabinoid binding sites in brain membranes labeled with [3H]-5′-trimethylammonium Δ8-tetrahydrocannabinol’, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234(3), pp. 784-791.

* Parker, L. A., Rock, E. M. and Mechoulam, R. (2022), CBD: what does the science say? MIT Press, Cambridge, MA.

* Pars, H. G. and Razdan, R. K. (1971), ‘Tetrahydrocannabinols and synthetic analogs’, Annals of the New York Academy of Sciences, 191(1), pp. 15-22.

* Patilea-Vrana, G. I., Anoshchenko, O. and Unadkat, J. D. (2019), ‘Hepatic enzymes relevant to the disposition of (–)-Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) and its psychoactive metabolite, 11-OH-THC’, Drug Metabolism and Disposition, 47(3), pp. 249-256.

* Petrzilka, T. (1975), ‘Tetrahydrodibenzopyrans’, US patent 3,873,576 (Mar. 25, 1975).

* Powell, G. and Bembry, T. H. (1940), ‘Synthesis of cannabinol’, Journal of the American Chemical Society, 62(9), pp. 2568-2569.

* Qureshi, M. N., Kanwal, F., Siddique, M., Inayat-ur-Rahman and Akram, M. (2012), ‘Estimation of biologically active cannabinoids in Cannabis indica by gas chromatographymass spectrometry (GC-MS)’, World Applied Sciences Journal, 19(7), pp. 918-923.

* Radwan, M. M., Wanas, A. S., Gul, W., Ibrahim, E. A. and ElSohly, M. A. (2023), ‘Isolation and characterization of impurities in commercially marketed Δ8-THC products’, Journal of Natural Products.

* Ray, C. L., Bylo, M. P., Pescaglia, J., Gawenis, J. A. and Greenlief, C. M. (2022), ‘Delta-8 tetrahydrocannabinol product impurities.’ Molecules 27(20), 6924.

* Razdan, R. K., Uliss, D. B. and Dalzell, H. C. (1973), ‘Hashish. Synthesis of 7-hydroxy-Δ1-tetrahydrocannabinol (THC). An important active metabolite of Δ1-THC in man’, Journal of the American Chemical Society, 95(7), pp. 2361-2362.

* Rebuli, M. E., Rose, J.J., Noel, A., Croft, D. P., Benowitz, N. L., Cohen, A. H., Goniewicz, M. L., Larsen, B. T., Leigh, N., McGraw, M. D., Melzer, A. C., Penn, A. L., Rahman, I., Upson, D., Crotty Alexander, L. E., Ewart, G., Jaspers. I., Jordt, S. E., Kligerman, S., Loughlin, C. E., McConnell, R., Neptune, E. R., Nguyen, T. B., Pinkerton, K. E. and Witek, T. J., Jr. (2023), ‘The e-cigarette or vaping product use-associated lung injury epidemic: pathogenesis, management, and future directions. An official American Thoracic Society workshop report’, Annals of the American Thoracic Society, 20(1), pp. 1-17.

* Reggio, P. H., Greer, K. V. and Cox, S. M. (1989), ‘The importance of the orientation of the C9 substituent to cannabinoid activity’, Journal of Medicinal Chemistry, 32(7), pp. 1630-1635.

* Rosenthal, D., Harvey, T. M., Bursey, J. T., Brine, D. R. and Wall, M. E. (1978), ‘Comparison of gas chromatography mass spectrometry methods for the determination of Δ9tetrahydrocannabinol in plasma’, Biomedical Mass Spectrometry, 5(4), pp. 312-316.

* Russell, P. B., Todd, A. R., Wilkinson, S., Macdonald, A. D. and Woolfe, G. (1941), ‘Cannabis indica. Part VII. The relation between chemical constitution and hashish activity’, Journal of the Chemical Society, pp. 169-172.

* Sachse-Seeboth, C., Pfeil, J., Sehrt, D., Meineke, I., Tzvetkov, M., Bruns, E., Poser, W., Vormfelde, S. V. and Brockmoller, J. (2009), ‘Interindividual variation in the pharmacokinetics of Δ9-tetrahydrocannabinol as related to genetic polymorphisms in CYP2C9’, Clinical Pharmacology & Therapeutics, 85(3), pp. 273-276.

* Sams, R. A. (2022), ‘Analysis of hexahydrocannabinols: eliminating uncertainty in its identification’, https://kcalabs.com, accessed on 20 December 2022.

* Santavy, F. (1964), ‘Notes on the structure of cannabidiol compounds’, Acta Universitatis Palackianae Olomucensis, Facultatis Medicae, 35, pp. 5-9.

* Schafroth, M. A., Mazzoccanti, G., Reynoso-Moreno, I., Erni, R., Pollastro, F., Caprioglio, D., Botta, B., Allegrone, G., Grassi, G., Chicca, A., Gasparrini, F., Gertsch, J., Carreira, E. M. and Appendino, G. (2021), ‘Δ9-cis-Tetrahydrocannabinol: natural occurrence, chirality, and pharmacology’, Journal of Natural Products, 84(9), pp. 2502-2510.

* Schwilke, E. W., Schwope, D. M., Karschner, E. L., Lowe, R. H., Darwin, W. D., Kelly, D. L., Goodwin, R. S., Gorelick, D. A. and Huestis, M. A. (2009), ‘Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC), 11-hydroxy-THC, and 11-nor-9-carboxy-THC plasma pharmacokinetics during and after continuous high-dose oral THC’, Clinical Chemistry, 55(12), pp. 2180-2189.

* Scialdone, M. A. (2017), ‘Hydrogenation of cannabis oil’, US Patent 9,694,040 (Jul. 4, 2017).

* Seccamani, P., Franco, C., Protti, S., Porta, A., Profumo, A., Caprioglio, D., Salamone, S., Mannucci, B. and Merli, D. (2021), ‘Photochemistry of cannabidiol (CBD) revised. A combined preparative and spectrometric investigation’, Journal of Natural Products, 84(11), pp. 2858-2865.

* Skinner, W. A., Rackur, G. and Uyeno, E. (1979), ‘Structure–activity studies on tetrahydro- and hexahydrocannabinol derivatives’, Journal of Pharmaceutical Sciences, 68(3), pp. 330-332.

* Small, E. (2017), ‘Classification of Cannabis sativa L. in relation to agricultural, biotechnological, medical and recreational utilization’, in: Cannabis sativa L. – Botany and biotechnology. ed. S. Chandra, Lata, H. and ElSohly, M. A. Springer, Cham, Switzerland, pp. 1-62.

* Smith, E. R., Karin, K. N., Poklis, J. L. and Peace, M. R. (2022), ‘A qualitative analysis of THC isomers and derivatives in e-liquids’, Poster #12, presented at the SOFT 2022 Annual Meeting in Cleveland, OH, October 30 – November 4, 2022. https://soft.memberclicks.net/assets/Programs/2022%20Program%20Book%20for%20Website%20101922.pdf, accessed on 7 January 2023.

* Smith, R. M. and Kempfert, K. D. (1977), ‘Δ1-3,4-cis-Tetrahydrocannabinol in Cannabis sativa’, Phytochemistry, 16(7), pp. 1088-1089.

* SmithKline Corporation (1977), ‘Dibenzo[b,d]pyrans and pharmaceutical compositions thereof’, Great Britain patent 1 464 695 (16 Feb 1977).

* Starks, M. (1977), Marijuana Potency. And/Or Press, Inc., Berkeley, CA. Republished: Starks, M. (1990), Marijuana Chemistry. Genetics, Processing, & Potency. Ronin Publishing, Inc., Berkeley, CA.

* Stone E. (2020), ‘Meet THCP and CBDP: Study reveals the identification of two new cannabinoids’, Leafly. https://www.leafly.com/news/science-tech/thcp-cbdp-study-reveals-identification-two-new-cannabinoids, accessed on 14 February 2023.

* Stothard, A. I., Layle, N. K., Martin, M. J., Liu, J., Bassman, J. R., Williams, J. B. and Hering, K. W. (2022), ‘Characterization of Hexahydrocannabinol Diastereomers by NMR, HPLC, GC-MS, and TLC’, Scientific Poster. https://cdn2.caymanchem.com/cdn/cms/caymanchem/LiteratureCMS/Characterization%20of%20HHC%20Diastereomers.pdf, accessed on 20 December 2022.

* Tagen, M. and Klumpers, L. E. (2022), ‘Review of delta-8-tetrahydrocannabinol (Δ8-THC): Comparative pharmacology with Δ9-THC’, British Journal of Pharmacology, 179(15), pp. 3915-3933.

* Takashina, S., Takahashi, M., Morimoto, K. and Inoue, K. (2022). ‘LC-MS/MS assay for the measurement of cannabidiol profiling in CBD oil from Japanese market and application for convertible tetrahydrocannabinol in acetic acid condition’, Chemical and Pharmaceutical Bulletin 70(2), pp. 169-174.

* Teale, J. D., Forman, E. J., King, L. J., Piall, E. M. and Marks, V. (1975), ‘The development of a radioimmunoassay for cannabinoids in blood and urine’, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 27(7), pp. 465-472.

* Tesfatsion, T. T., Collins, A. C., Ramirez, G. A., Mzannar, Y., Khan, H. Y., Aboukameel, O., Azmi, A. S., Jagtap, P. G., Ray, K. P. and Cruces, W. (2022), ‘Antineoplastic properties of THCV, HHC and their anti-proliferative effects on HPAF-II, MIA-paca2, Aspc-1, and PANC-1 PDAC pancreatic cell lines’, ChemRxiv, Not peer-reviewed preprint. https://chemrxiv.org/engage/chemrxiv/article-details/63a37aeb81e4bac11355ee92, accessed on 15 January 2023.

* Thapa, D., Lee, J. S., Heo, S.-W., Lee, Y. R., Kang, K. W., Kwak, M.-K., Choi, H. G. and Kim, J.-A. (2011), ‘Novel hexahydrocannabinol analogs as potential anti-cancer agents inhibit cell proliferation and tumor angiogenesis’, European Journal of Pharmacology, 650(1), pp. 64-71.

* Theunissen, E. L., Reckweg, J. T., Hutten, N. R. P. W., Kuypers, K. P. C., Toennes, S. W., Neukamm, M. A., Halter, S. and Ramaekers, J. G. (2022), ‘Psychotomimetic symptoms after a moderate dose of a synthetic cannabinoid (JWH-018): implications for psychosis’, Psychopharmacology, 239(5), pp. 1251-1261.

* Thomas, B. F., Compton, D. R. and Martin, B. R. (1990), ‘Characterization of the lipophilicity of natural and synthetic analogs of Δ9-tetrahydrocannabinol and its relationship to pharmacological potency’, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 255(2), pp. 624-630.

* Tietze, L.-F., von Kiedrowski, G. and Berger, B. B. (1982), ‘Stereo- and regioselective synthesis of enantiomerically pure (+)- and (–)-hexahydrocannabinol by intramolecular cycloaddition’, Angewandte Chemie, International Edition, 21(3), pp. 221-222.

* Todd, A. R. (1940), ‘Chemistry of the hemp drugs’, Nature, 146(3713), pp. 829-830.

* Todd, L. S. (1974), Dr. Atomic’s marijuana multiplier. Republished: Todd, L. S. (1998), Dr. Atomic’s marijuana multiplier. Ronin Publishing Inc., Oakland, CA.

* Tolomeo, F., Russo, F., Kaczorova, D., Vandelli, M. A., Biagini, G., Lagana, A., Capriotti, A. L., Paris, R., Fulvio, F., Carbone, L., Perrone, E., Gigli, G., Cannazza, G. and Citti, C. (2022), ‘Cis-Δ9-tetrahydrocannabinolic acid occurrence in Cannabis sativa L.’, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 219, 114958.

* Tsujikawa, K., Okada, Y., Segawa, H., Yamamuro, T., Kuwayama, K., Kanamori, T. and Iwata, Y. T. (2022), ‘Thin-layer chromatography on silver nitrate-impregnated silica gel for analysis of homemade tetrahydrocannabinol mixtures’, Forensic Toxicology, 40(1), pp. 125-131.

* Turner, C. E., Hadley, K. W., Fetterman, P. S., Doorenbos, N. J., Quimby, M. W. and Waller, C. (1973), ‘Constituents of Cannabis sativa L. IV: Stability of cannabinoids in stored plant material’, Journal of Pharmaceutical Sciences, 62(10), pp. 1601-1605.

* Twohig, M., Aubin, A. J. and Hudalla, C. J. (2022), ‘Chromatography, detection, and software tools to aid in the exploration of delta-8 THC distillates’, Available at: https://www.waters.com/content/dam/waters/en/app-notes/2022/720007692/720007692-en.pdf, accessed on 20 December 2022.

* UNCTAD (United Nations Conference on Trade and Development) (2022), ‘Commodities at a glance: Special issue on industrial hemp’, UNCTAD/DITC/COM/2022/1. United Nations, Geneva. https://unctad.org/system/files/official-document/ditccom2022d1_en.pdf, accessed 8 January 2023.

* US CDC (US Centers for Disease Control and Prevention) (2020), ‘Outbreak of lung injury associated with the use of e-cigarette, or vaping, products’, https://search.cdc.gov/search/?query=severe%20lung%20disease&dpage=1, accessed on 20 December 2022.

* US CDC (2021), ‘Increases in availability of cannabis products containing delta-8 THC and reported cases of adverse events. CDCHAN-00451’, https://emergency.cdc.gov/han/2021/han00451.asp, accessed 14 February 2023

* USDA (US Department of Agriculture) (2022), National Hemp Report. USDA. https://release.nass.usda.gov/reports/hempan22.pdf, accessed 20 December 2022.

* USDA (2023), ‘Hemp production’, https://www.ams.usda.gov/rules-regulations/hemp, accessed 24 January 2023.

* US DoJ (US Department of Justice) (2020). ‘Implementation of the Agriculture Improvement Act of 2018’, Federal Register, 85(163), pp. 51639-51645. https://www.govinfo.gov/content/pkg/FR-2020-08-21/pdf/2020-17356.pdf, accessed on 20 December 2022.

* US DoJ (2021), [DEA Letter] https://us.eversheds-sutherland.com/portalresource/ALBOP-synthetic-delta8-THC-21-7520-signed.pdf, accessed on 20 December 2022.

* US FDA (US Food and Drug Administration. (2022), ‘5 things to know about delta-8-tetrahydrocannabinol – delta-8-THChttps://www.fda.gov/consumers/consumer-updates/5-things-know-about-delta-8-tetrahydrocannabinol-delta-8-thc, accessed 14 February 2023

* US Public Law (2018), Agriculture Improvement Act of 2018. Public Law 115-334. (December 20, 2018) 115th Congress. https://www.govinfo.gov/app/details/PLAW-115publ334/summary, accessed on 20 December 2022.

* US House (2022), To promote the production of hemp and hemp products, and for other purposes (Hemp Advancement Act of 2022). 117th Congress, 2d Session (February 8, 2022), H.R. 6645. https://www.congress.gov/bill/117th-congress/house-bill/6645, accessed on 20 December 2022.

* Ujvary, I. and Grotenhermen, F. (2014), ‘11-Nor-9-carboxy-Δ9-tetrahydrocannabinol – a ubiquitous yet underresearched cannabinoid. A review of the literature’, Cannabinoids, 9(1), pp. 1-8 https://cannabis-med.org/nis/data/file/abstractbook.pdf

* Ujvary, I. and Hanus, L. (2016), ‘Human metabolites of cannabidiol: a review on their formation, biological activity, and relevance in therapy’, Cannabis and Cannabinoid Research, 1(1), pp. 90-101.

* Uliss, D. B., Handrick, G. R., Dalzell, H. C. and Razdan, R. K. (1978), ‘The conversion of 3,4-cis- to 3,4-trans-cannabinoids’, Tetrahedron, 34(13), pp. 1885-1888.

* United Nations Office on Drugs and Crime (2022), Recommended Methods for the Identification and Analysis of Cannabis and Cannabis Products. United Nations, Vienna.

* Valentine, M. D. (1996), ‘Δ-9-Tetrahydrocannabinol acetate from acetylation of cannabis oil’, Science & Justice, 36(3), pp. 195-197.

* Vanegas, S. O., Reck, A. M., Rodriguez, C. E., Marusich, J. A., Yassin, O., Sotzing, G., Wiley, J. L. and Kinsey, S. G. (2022), ‘Assessment of dependence potential and abuse liability of Δ8-tetrahydrocannabinol in mice’, Drug and Alcohol Dependence, 240, pp. 109640.

* Vaysse, P. J.-J., Gardner, E. L. and Zukin, R. S. (1987), ‘Modulation of rat brain opioid receptors by cannabinoids’, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 241(2), pp. 534-539.

* Vree, T. B., Breimer, D. D., van Ginneken, C. A. M. and van Rossum, J. M. (1972a), ‘Identification in hashish of tetrahydrocannabinol, cannabidiol and cannabinol analogues with a methyl side-chain’, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 24(1), pp. 7-12.

* Vree, T. R., Breimer, D. D., van Ginneken, C. A. M. and van Rossum, J. M. (1972b), ‘Gas chromatography of cannabis constituents and their synthetic derivatives’. Journal of Chromatography, 74(2), 209-224.

* Wall, M. E. and Brine, D. R. (1979), ‘Applications of mass spectrometry in cannabinoid research’, in: Marihuana biological effects: analysis, metabolism, cellular responses, reproduction and brain. eds. G. G. Nahas, Paton, W. D. M., Braude, M., Jardillier, J. C. and Harvey, D. J. Pergamon Press, Oxford, pp. 15-43.

* Waller, C. W., Hadley, K. W. and Turner, C. E. (1976), ‘Detection and identification of compounds in cannabis’, in: Marihuana: chemistry, biochemistry, and cellular effects. eds. G. G. Nahas, Paton, W. D. M. and Idapaan-Heikkila, J. E. Springer-Verlag, New York, pp. 15-30.

* Wang, T., Burgess, J. P., Reggio, P. H. and Seltzman, H. H. (2000), ‘Mild generation of o-quinone methides. Synthesis of (-)-hexahydrocannabinol and dihydrocannabidiol’, Synthetic Communications, 30(8), pp. 1431-1435.

* Watanabe, K., Matsunaga, T., Kimura, T., Funahashi, T., Funae, Y., Ohshima, T. and Yamamoto, I. (2002), ‘Major cytochrome P450 enzymes responsible for microsomal aldehyde oxygenation of 11-oxo-Δ8-tetrahydrocannabinol and 9-anthraldehyde in human liver’, Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 17(6), pp. 516-521.

* Watanabe, K., Matsunaga, T., Kimura, T., Funahashi, T., Yamaori, S., Shoyama, Y. and Yamamoto, I. (2005), ‘Stereospecific and regioselective hydrolysis of cannabinoid esters by ES46.5K, an esterase from mouse hepatic microsomes, and its differences from carboxylesterases of rabbit and porcine liver’, Biological and Pharmaceutical Bulletin, 28(9), pp. 1743-1747.

* Watanabe, K., Itokawa, Y., Yamaori, S., Funahashi, T., Kimura, T., Kaji, T., Usami, N. and Yamamoto, I. (2007), ‘Conversion of cannabidiol to Δ9-tetrahydrocannabinol and related cannabinoids in artifical gastric juice, and their pharmacological effects in mice’, Forensic Toxicology, 25(1), pp. 16-21.

* Webster, G. R. B., Sarna, L. P. and Mechoulam, R. (2008), ‘Conversion of CBD to Δ8-THC and Δ9-THC’, US patent 7,399,872 (July 15, 2008)

* Widman, M., Agurell, S., Ehrnebo, M. and Jones, G. (1974), ‘Binding of (+)- and (–)-Δ1-tetrahydrocannabinols and (–)-7-hydroxy-Δ1-tetrahydrocannabinol to blood cells and plasma proteins in man’, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 26(11), pp. 914-916.

* Williams, P. L., Moffat, A. C. and King, L. J. (1978), ‘Combined high-pressure liquid chromatography and radioimmunoassay method for the quantitation of Δ9-tetrahydrocannabinol and some of its metabolites in human plasma’, Journal of Chromatography A, 155(2), pp. 273-283.

* Wolf, C. E., Holt, A. K., Karin, K. N., Pokhai, A. A., Poklis, J. L., Williams, G. R. and Peace, M. R. (2022), ‘The potential to detect 13 cannabinoid acetate analogs in urine using 6 commercially available cannabinoid homogeneous screening kits’, Poster #94, presented at the SOFT 2022 Annual Meeting in Cleveland, OH, October 30 – November 4, 2022. https://soft.memberclicks.net/assets/Programs/2022%20Program%20Book%20for%20Website%20101922.pdf, accessed on 7 January 2023.

* Wollner, H. J., Matchett, J. R., Levine, J. and Loewe, S. (1942), ‘Isolation of a physiologically active tetrahydrocannabinol from Cannabis sativa resin’, Journal of the American Chemical Society, 64(1), pp. 26-29.

* Wood, T. B., Spivey, W. T. N. and Easterfield, T. H. (1899), ‘Cannabinol. Part I.’ Journal of the Chemical Society, 75, pp. 20-36.

* Wu, D. and O’Shea, D. F. (2020), ‘Potential for release of pulmonary toxic ketene from vaping pyrolysis of vitamin E acetate’, Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA, 117(12), pp. 6349-6355.

* Xantus, G., Gyarmathy, V. A., Johnson, C. A., Sanghera, P., Zavori, L. and Kanizsai, P. L. (2021), ‘The role of vitamin E acetate (VEA) and its derivatives in the vaping associated lung injury: systematic review of evidence’, Critical Reviews in Toxicology, 51(1), pp. 15-23.

* Yang, D.-P., Banijamali, A., Charalambous, A., Marciniak, G. and Makriyannis, A. (1991), ‘Solid state 2H-NMR as a method for determining the orientation of cannabinoid analogs in membranes’, Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 40(3), pp. 553-557.

* Yoshimura, H., Watanabe, K., Oguri, K., Fujiwara, M. and Ueki, S. (1978), ‘Synthesis and pharmacological activity of a phosphate ester of Δ8-tetrahydrocannabinol’, Journal of Medicinal Chemistry, 21(10), pp. 1079-1081.

* Zetta, L., De Marco, A., Anklin, C., Cornia, M. and Casiraghi, G. (1987), ‘Structure elucidation of a hexahydrocannabinol derivative via 13C–13C homonuclear correlation and 1H–13C heteronuclear correlation with proton detection’, Magnetic Resonance in Chemistry, 25(12), pp. 1081-1083.

* Zitko, B. A., Howes, J. F., Razdan, R. K., Dalzell, B. C., Dalzell, H. C., Sheehan, J. C., Pars, H. G., Dewey, W. L. and Harris, L. S. (1972), ‘Water-soluble derivatives of Δ1-tetrahydrocannabinol’, Science, 177(4047), pp. 442-444.