(άρθρο 1 από 5)
Κανναβινοειδή μέσα στα κύτταρα μας: Ο ρόλος τους στα μιτοχόνδρια
(Αναδημοσίευση με μετάφραση από: Fundación CANNA, “Cannabinoids inside our cells: their role in mitochondria”, By Tanja Bagar, https://www.fundacion-canna.es/en/cannabinoids-inside-our-cells-their-role-mitochondria)
Τι είναι τα μιτοχόνδρια;
Από τότε που εφευρέθηκαν τα μικροσκόπια, γνωρίζουμε ότι τα κύτταρα είναι τα δομικά στοιχεία της ζωής. Η ανακάλυψη ότι κάθε ανθρώπινο κύτταρο έχει έναν πυρήνα όπου αποθηκεύονται όλα τα γονίδια, απαραίτητα για τη λειτουργία ολόκληρου του ανθρώπινου σώματος, μας έδωσε μια περαιτέρω αναλυτική εικόνα για τη σημασία των κυττάρων ως μεμονωμένων μονάδων. Γνωρίζουμε ότι τα κύτταρα δεν είναι στατικά, αλλά μάλλον πολύ δυναμικά, ευέλικτα, ρευστά και πολύ ομιλητικά. Τα κύτταρα όχι μόνο επικοινωνούν μεταξύ τους, αλλά υπάρχει και μια έντονη επικοινωνία μέσα στο ίδιο το κύτταρο.
Αν εστιάσουμε σε ένα μόνο κύτταρο, θα βλέπαμε μια σύνθετη αρχιτεκτονική. Το κύτταρο χωρίζεται από το περιβάλλον του από μια λιπιδική μεμβράνη. Αλλά αυτή η μεμβράνη έχει και πολλές άλλες λειτουργίες, μεταξύ άλλων, επιτρέπει στο κύτταρο να επικοινωνεί με το περιβάλλον του. Είναι επίσης το σπίτι των περισσότερων υποδοχέων για κανναβινοειδή και αποθήκευσης για την παραγωγή ενδοκανναβινοειδών. Μέσα στο κύτταρο, συναντάμε πολλά οργανίδια, δηλαδή δίπλα στον πυρήνα βλέπουμε τη συσκευή Golgi (ή σωμάτιο Golgi / σύμπλεγμα Golgi), το ενδοπλασματικό δίκτυο, καθώς και πολλά ριβοσώματα και μιτοχόνδρια. Και τα τελευταία θα αποτελέσουν το επίκεντρο αυτού του άρθρου.
Τα μιτοχόνδρια είναι μικροσκοπικά οργανίδια με πολύ καθοριστικές λειτουργίες για την υγεία μας. Διαφέρουν πολύ στην προέλευση, τη δομή και τη λειτουργία τους από άλλα μέρη του κυττάρου. Τα μιτοχόνδρια μοιάζουν με μικρά βακτήρια ενσωματωμένα στο εσωτερικό του κυττάρου, και σύμφωνα με ορισμένους αυτό ακριβώς είναι.
Ο πρωταρχικός ρόλος αυτών των οργανιδίων είναι η παραγωγή ενέργειας. Μπορούμε να φανταστούμε τα μιτοχόνδρια ως μικρά εργοστάσια παραγωγής ενέργειας μέσα στα κύτταρα μας, που παράγουν ενέργεια για τα κύτταρα ώστε αυτά να επιδιορθώνονται, να αναπαράγονται και να εκτελούν όλες τις λειτουργίες τους. Όλη η τροφή που τρώμε στην πραγματικότητα ταξιδεύει στα μιτοχόνδρια όπου μετατρέπεται σε ATP (τριφωσφορική αδενοσίνη) που είναι το ενεργειακό νόμισμα που χρησιμοποιούν τα κύτταρα μας. Εκτός από τον εξαιρετικά σημαντικό ρόλο στην παραγωγή ενέργειας, τα μιτοχόνδρια εμπλέκονται επίσης στην ομοιόσταση του ασβεστίου, την απόπτωση, την παραγωγή και την απομάκρυνση ριζικών ειδών, τη βιοσύνθεση στεροειδών, τον συντονισμό του μεταβολισμού και πολλά άλλα.
Διαφορετικά κύτταρα στο σώμα μας μπορεί να έχουν πολύ διαφορετικό αριθμό μιτοχονδρίων. Τα ερυθρά αιμοσφαίρια έχουν από μηδέν έως λίγα, και τα ηπατικά κύτταρα έχουν έως και 2.000 μιτοχόνδρια ανά κύτταρο.
Μιτοχονδριακά γονίδια
Τα μιτοχόνδρια έχουν ένα άλλο ενδιαφέρον χαρακτηριστικό, με ιδιαίτερη σημασία στην ιατρική. Γνωρίζουμε ότι η συντριπτική πλειοψηφία των γονιδίων μας βρίσκονται στον πυρήνα με τη μορφή DNA, αλλά τα μιτοχόνδρια έχουν τα δικά τους γονίδια. Στον πυρήνα του κυττάρου αποθηκεύονται περίπου 20.000 έως 25.000 γονίδια, ενώ το μιτοχονδριακό DNA περιέχει μόνο τριάντα επτά γονίδια. Έτσι, μπορούμε να φανταστούμε τον πυρήνα ως την εγκυκλοπαίδεια γονιδίων και τα μιτοχόνδρια ως ένα φυλλάδιο. Γνωρίζουμε ότι κληρονομούμε τα περισσότερα από τα γονίδια μας εξίσου και από τους δύο γονείς, αλλά το μιτοχονδριακό DNA κληρονομείται μόνο από τη μητέρα. Ο λόγος είναι ότι το σπερματοζωάριο έχει μιτοχόνδρια μόνο στην ουρά και η ουρά παραμένει έξω από το ωάριο. Έτσι, τα μητρικά μιτοχόνδρια είναι τα μόνα που υπάρχουν στο νεοσύστατο μωρό. Έτσι, υπάρχει μια πολύ σαφής γραμμή κληρονομιάς των μιτοχονδριακών ασθενειών που μεταδίδονται από τις μητέρες στα παιδιά τους.
Η ιατρική έχει από καιρό αναγνωρίσει τα μιτοχόνδρια για τον σημαντικό ρόλο τους στην υγεία και τις ασθένειες. Υπάρχει μια αρκετά μεγάλη λίστα ασθενειών που συνδέονται με δυσλειτουργίες αυτών των μικροσκοπικών οργανιδίων. Δεδομένου ότι αποτελούν το εργοστάσιο παραγωγής ενέργειας των κυττάρων, ο κεντρικός τους ρόλος στην υγεία, σε σχέση με τη νόσο, δεν προκαλεί έκπληξη. Τα συμπτώματα που σχετίζονται με τις μιτοχονδριακές ασθένειες μπορεί να είναι πολύ διαφορετικά. Τα μέρη του σώματος που απαιτούν πολλή ενέργεια, όπως η καρδιά, ο εγκέφαλος, οι μύες και οι πνεύμονες, συνήθως επηρεάζονται περισσότερο. Αυτά τα συμπτώματα μπορεί να περιλαμβάνουν επιληπτικές κρίσεις, εγκεφαλικά επεισόδια, σοβαρές αναπτυξιακές καθυστερήσεις, αδυναμία βάδισης, ομιλίας, όρασης και πέψης της τροφής σε συνδυασμό με μια σειρά από άλλες επιπλοκές.
Μιτοχόνδρια και κανναβινοειδή
Όταν εξετάζουμε τα συμπτώματα των μιτοχονδριακών ασθενειών, βλέπουμε πολλά συμπτώματα που είναι γνωστό ότι ανταποκρίνονται καλά στη θεραπεία με κανναβινοειδή (από επιληπτικές κρίσεις, έως μυϊκή αδυναμία και τρόμο). Αλλά λίγα ήταν γνωστά για το εάν ή το πώς τα κανναβινοειδή επηρεάζουν τα μιτοχόνδρια.
Η πρώτη σαφής απόδειξη ήρθε όταν αποδείχθηκε ότι η εξωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη έχει υποδοχείς CB1. Αυτό παρείχε άμεσες αποδείξεις ότι τα κανναβινοειδή όχι μόνο επηρεάζουν τη λειτουργία των κυττάρων, εγκαθιδρύοντας την ομοιόσταση, αλλά επηρεάζουν και τα μιτοχόνδρια και την παραγωγή ενέργειας.
Η δεύτερη απόδειξη ήταν κάπως πιο περίπλοκη. Τα κανναβινοειδή είναι σηματοδοτικά μόρια και το σήμα που στέλνουν στο κύτταρο αφού τα κανναβινοειδή συνδεθούν με τον υποδοχέα CB2 στην κυτταρική μεμβράνη, στην πραγματικότητα ταξιδεύει πρώτα στα μιτοχόνδρια και στη συνέχεια στον πυρήνα. Αυτό οδηγεί σε αλλαγές στη βιοχημεία του κυττάρου. Έτσι, εάν τα μιτοχόνδρια δεν λειτουργούν καλά, αλλάζει το σήμα και αποστέλλεται λάθος μήνυμα στον πυρήνα. Ή το σήμα φτάνει στα μιτοχόνδρια και αλλάζει την παραγωγή ενέργειας στο κύτταρο. Στην πραγματικότητα, γνωρίζουμε ότι τα κανναβινοειδή μειώνουν τη δραστηριότητα των μιτοχονδρίων, που σημαίνει ότι τα μιτοχόνδρια παράγουν λιγότερο ATP εάν υπάρχουν κανναβινοειδή. Αυτό μπορεί να είναι καλό ή κακό νέο ανάλογα με την κατάσταση ενός κυττάρου, ιστού και του σώματος. Εάν έχουμε υπερπολλαπλασιαστικά κύτταρα, όπως τα καρκινικά κύτταρα, η μείωση της κυτταρικής ενέργειας μπορεί να σημαίνει μείωση του μεγέθους του όγκου, αλλά σε ορισμένα ανοσοκύτταρα μπορεί να σημαίνει ανοσοκαταστολή.
Σχήμα 1: Οι υποδοχείς κανναβινοειδών στη μεμβράνη των μιτοχονδρίων (πηγή: Fišar Z, Singh N, Hroudová J. Cannabinoid-induced changes in respiration of brain mitochondria (Αλλαγές που προκαλούνται από κανναβινοειδή στην αναπνοή των μιτοχονδρίων του εγκεφάλου) Toxicol Lett. 2014 Nov 18;231(1):62-71.)
Τα αποτελέσματα είναι φυσικά πιο σύνθετα, καθώς γνωρίζουμε ότι η λειτουργία των μιτοχονδρίων επηρεάζεται από πολλούς παράγοντες. Ένας πολύ σημαντικός είναι η επικοινωνία που λαμβάνει χώρα μέσα σε ένα μόνο κύτταρο. Ειδικά η επικοινωνία που λαμβάνει χώρα μεταξύ του πυρήνα και των μιτοχονδρίων. Λαμβάνοντας υπόψη ότι ο πυρήνας είναι κάτι σαν κέντρο διοίκησης και τα μιτοχόνδρια ο σταθμός παραγωγής ενέργειας, η σημασία της συνεργασίας τους είναι κάπως διαισθητική.
Είναι ενδιαφέρον ότι πολλά δεδομένα σχετικά με αυτό το γεγονός προήλθαν από ερευνητικές ομάδες που μελέτησαν τη γήρανση. Διαπίστωσαν ότι ένα πολύ συγκεκριμένο μόριο σηματοδότησης (NAD, Nicotinamide Adenine Dinucleotide / Νικοτιναμιδο-αδενινο-δινουκλεοτίδιο) ήταν άφθονο στα νεαρά κύτταρα αλλά σπάνιο στα παλαιότερα κύτταρα. Και αν υποκαθιστούσαν αυτό το μόριο σηματοδότησης με συγκεντρώσεις που βρίσκονται στα νεαρά κύτταρα, τα κύτταρα συμπεριφέρονταν ξανά ως νεαρά. Επανέλαβαν αυτά τα πειράματα σε ποντίκια και πήραν πολύ παρόμοια αποτελέσματα. Μπορούσαν να αναζωογονήσουν ποντίκια συμπληρώνοντας αυτό το μόριο (που χρησιμεύει ως κανάλι επικοινωνίας μεταξύ του πυρήνα και των μιτοχονδρίων). Αν μεταφράσουμε αυτά τα ευρήματα στην ανθρώπινη ηλικία, θα μπορούσαν να αναζωογονήσουν ένα σώμα 60 ετών σε μια βιολογική ηλικία των 30 ετών. Ο Dr. Sinclair, ένας εξέχων ερευνητής της γήρανσης, είπε ότι μπορούμε να συγκρίνουμε αυτή τη σχέση μεταξύ του πυρήνα και των μιτοχονδρίων με ένα φρεσκοερωτευμένο ζευγάρι, που μιλάει όλη την ώρα και μοιράζεται τα πάντα (πυρήνας και μιτοχόνδρια σε ένα νεαρό κύτταρο) καθώς και με ένα ηλικιωμένο παντρεμένο ζευγάρι όπου κανείς δεν μοιράζεται ή δεν ακούει πια (πυρήνας και μιτοχόνδρια σε ένα ηλικιωμένο κύτταρο). Έτσι, η επικοινωνία δεν ρέει πλέον και τα μιτοχόνδρια δεν γνωρίζουν πόση ενέργεια χρειάζεται το κύτταρο και ο πυρήνας δεν έχει ιδέα τι κάνουν τα μιτοχόνδρια, και οι λειτουργίες του κυττάρου είναι εκτός ισορροπίας λόγω μη ομοιόστασης. Αυτό οδηγεί πρώτα στη γήρανση και αργότερα μπορεί επίσης να οδηγήσει σε σοβαρές παθολογίες, ασθένειες και συμπτώματα.
Σχήμα 2: Η σημασία της επικοινωνίας μέσα σε ένα μόνο κύτταρο στην παθολογία (πηγή: Bravo-Sagua R, Torrealba N, Paredes F, Morales PE, Pennanen C, López-Crisosto C, Troncoso R, Criollo A, Chiong M, Hill JA, Simmen T, Quest AF, Lavandero S. Organelle communication: signaling crossroads between homeostasis and diseas (Επικοινωνία οργανιδίων: Σταυροδρόμι σηματοδότησης μεταξύ ομοιόστασης και ασθένειας) Int J Biochem Cell Biol. 2014 May;50:55-9)
Τα κανναβινοειδή, ειδικά η CBD (κανναβιδιόλη), έχουν αποδειχθεί ότι εμπλέκονται σημαντικά στη λειτουργία των μιτοχονδρίων. Δεδομένου ότι στα μιτοχόνδρια λαμβάνει χώρα μεγάλος μεταβολισμός (παραγωγή ATP από πηγές τροφίμων), παράγονται επίσης πολλές ελεύθερες ρίζες και τα μιτοχόνδρια υπόκεινται σε πολλούς παράγοντες στρες. Η CBD έχει αποδειχθεί ότι λειτουργεί ως προστατευτικό μόριο για αυτά τα οργανίδια, επιτρέποντας στα μιτοχόνδρια να διατηρούν τη λειτουργία τους παρά την παρουσία ελεύθερων ριζών ή άλλων μιτοχονδριακών διαταραχών. Και γνωρίζουμε ότι η CBD από μόνη της λειτουργεί ως αντιοξειδωτικό, όπως και ορισμένα άλλα φυτοκανναβινοειδή (CBG και CBC).
Η επίδραση της CBD στα μιτοχόνδρια μπορεί επίσης εν μέρει να εξηγήσει γιατί η CBD είναι αποτελεσματική σε πολλές περιπτώσεις επιληπτικών κρίσεων. Σε πολλές μορφές επιληπτικών κρίσεων υπάρχει ένα τυπικό επιληπτόμορφο σήμα ασβεστίου, το οποίο προέρχεται από τα μιτοχόνδρια. Και εάν τέτοια κύτταρα υποβληθούν σε CBD, αυτό το επιληπτόμορφο σήμα ασβεστίου ομαλοποιείται, πράγμα που σημαίνει ότι η αιτία της κρίσης εξαλείφεται. Και αυτό έχει επιβεβαιωθεί σταθερά σε επιληπτικές κρίσεις, όπου η CBD έχει αποδειχθεί ιδιαίτερα πολύτιμη σε ανθεκτικές επιληψίες.
Λαμβάνοντας υπόψη τον ρόλο των κανναβινοειδών στη λειτουργία των μιτοχονδρίων, υπογραμμίζονται οι επιδράσεις των κανναβινοειδών ως πολύ ισχυρών νευροπροστατευτικών μορίων. Όταν εκτίθενται κανονικά διεγερμένοι νευρώνες σε CBD, έχει μικρή επίδραση στα κύτταρα (ελαφρά αύξηση του κυτοσολικού ασβεστίου), αλλά αντίθετα, όταν υπερδιεγερμένοι νευρώνες υποβάλλονται σε CBD, η δραστηριότητα μειώνεται (έντονη μείωση του κυτοσολικού ασβεστίου). Αυτό σημαίνει ότι όταν το νευρικό μας σύστημα είναι υπερδραστήριο (στρες, τοξίνες), η CBD μπορεί να αντισταθμίσει αυτή τη διαδικασία και να διασφαλίσει τους νευρώνες, προστατεύοντας τη λειτουργία των μιτοχονδρίων στο νευρικό μας σύστημα. Αυτό σημαίνει ότι οι νευρώνες μας προστατεύονται και διατηρούν τη λειτουργία τους.
Συμπεράσματα
Στην ουσία, τα κανναβινοειδή, εκτός από μια πληθώρα εκπληκτικών επιδράσεων που έχουν στη διατήρηση ή την αποκατάσταση της ομοιόστασης μας, έχουν επίσης ισχυρό προστατευτικό ρόλο στα μιτοχόνδρια, τα οποία παρέχουν στα κύτταρα μας τη σωστή ποσότητα ενέργειας. Τα κανναβινοειδή ρυθμίζουν τη δραστηριότητα των μιτοχονδρίων και μπορούν να προστατεύσουν τη λειτουργία τους σε αντίξοες συνθήκες. Με αυτόν τον τρόπο, διασφαλίζουν την ορθή λειτουργία των κυττάρων μας, προστατεύοντας και αποκαθιστώντας την υγεία σε κυτταρικό επίπεδο. Τα δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις των κανναβινοειδών στα μιτοχόνδρια μας δείχνουν για άλλη μια φορά τις εκπληκτικές επιδράσεις που μπορούν να έχουν τα κανναβινοειδή στην προστασία και την προώθηση της υγείας, εάν χρησιμοποιηθούν σωστά και με σύνεση.
(άρθρο 2 από 5)
Τα μυστηριώδη μιτοχόνδρια
(Αναδημοσίευση με μετάφραση από: Project CBD, “Mitochondria Mysteries”, December 7, 2016 By: Adrian Devitt-Lee, https://projectcbd.org/science/mitochondria-mysteries/)
Επιστημονικά δεδομένα δείχνουν ότι η CBD (κανναβιδιόλη) και η THC (τετραϋδροκανναβινόλη) μπορούν να επηρεάσουν τα μιτοχόνδρια και να επηρεάσουν την κυτταρική λειτουργία.
Το 2012, Γάλλοι επιστήμονες ανέφεραν την παρουσία υποδοχέων κανναβινοειδών στις μεμβράνες των μιτοχονδρίων, του οργανιδίου που παράγει ενέργεια μέσα στα κύτταρα. Αυτή η ανακάλυψη έθεσε τις βάσεις για επακόλουθες έρευνες σχετικά με τον ρόλο του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος στη ρύθμιση της μιτοχονδριακής δραστηριότητας, η οποία είναι κρίσιμη για τον τρόπο λειτουργίας των κυττάρων. Τα ελαττώματα στα μιτοχόνδρια έχουν συνδεθεί με ένα ευρύ φάσμα νευροεκφυλιστικών, αυτοάνοσων και μεταβολικών διαταραχών, όπως Νόσο του Alzheimer, σχιζοφρένεια, αυτισμό, καρκίνο, επιληψία, διαβήτη, καρδιαγγειακές και νευρομυϊκές παθήσεις και άλλα.
Ένας αυξανόμενος όγκος επιστημονικών δεδομένων δείχνει ότι η κανναβιδιόλη (CBD) και η τετραϋδροκανναβινόλη (THC), δύο βασικά συστατικά του φυτού της κάνναβης, μπορούν να επηρεάσουν τα μιτοχόνδρια, τόσο άμεσα όσο και έμμεσα. Αποδεικνύεται ότι πολλές από τις βιολογικές οδούς που εμπλέκουν τα μιτοχόνδρια, συμπεριλαμβανομένης της ενεργειακής ομοιόστασης, της απελευθέρωσης νευροδιαβιβαστών και του οξειδωτικού στρες, ρυθμίζονται από ενδογενή (ενδοκανναβινοειδή) και εξωγενή (φυτοκανναβινοειδή) κανναβινοειδή.
Ωστόσο, η έρευνα για τα κανναβινοειδή φαίνεται συχνά να είναι γεμάτη αντιφάσεις. Τα κανναβινοειδή είναι διαβόητα (στην επιστήμη και την εμπειρία) για την άσκηση αντίθετων αποτελεσμάτων σε διαφορετικές καταστάσεις. Πώς είναι η CBD και η THC σε θέση να εξισορροπήσουν την φυσιολογική περίσσεια καθώς και την ανεπάρκεια; Γιατί μια μικρή δόση κάνναβης διεγείρει ενώ μια μεγάλη δόση τείνει να καταπραΰνει; Πώς είναι δυνατόν οι κανναβινοειδείς ενώσεις να μπορούν να καταστρέψουν τα καρκινικά κύτταρα αφήνοντας τα υγιή κύτταρα αλώβητα; Η εξέταση του ρόλου των μιτοχονδρίων ρίχνει φως σε αυτά τα ερωτήματα και σε άλλες περίπλοκες πτυχές του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος.
Τι είναι τα μιτοχόνδρια;
Τα μιτοχόνδρια είναι καθολικοί προσαρμογείς ενέργειας που υπάρχουν στα κύτταρα κάθε πολυκύτταρου οργανισμού, συμπεριλαμβανομένων των ανθρώπων. Ο αριθμός των μιτοχονδρίων σε ένα μεμονωμένο κύτταρο μπορεί να ποικίλλει σημαντικά ανάλογα με τον οργανισμό και τον τύπο ιστού. (Όλα τα ανθρώπινα κύτταρα, εκτός από τα ερυθρά αιμοσφαίρια, περιέχουν πολλά μιτοχόνδρια). Μία από τις κύριες λειτουργίες των μιτοχονδρίων είναι η λήψη μορίων υψηλής ενέργειας, όπως σάκχαρα και αμινοξέα, και η μετατροπή τους σε μια μορφή ενέργειας, που ονομάζεται τριφωσφορική αδενοσίνη (ATP), την οποία μπορεί να χρησιμοποιήσει το κύτταρο. Για το κύτταρο, η ATP είναι σαν μια μπαταρία.
Η διαδικασία εξαγωγής μικρών κομματιών ενέργειας από μόρια υψηλής ενέργειας μπορεί να είναι αρκετά επικίνδυνη. Φαντάσου να προσπαθείς να τροφοδοτήσεις ένα αυτοκίνητο απλώς ανάβοντας φωτιά στη δεξαμενή καυσίμου. Ένα κύτταρο δεν μπορεί να χειριστεί το μικροσκοπικό ισοδύναμο μιας έκρηξης, επομένως το κύτταρο πρέπει να την χρησιμοποιήσει με φινέτσα για να αξιοποιήσει αυτήν την ενέργεια. Τα μεμονωμένα ηλεκτρόνια εξάγονται από μόρια υψηλής ενέργειας με μια διαδικασία γνωστή ως κυτταρική αναπνοή και η ενέργεια τους απελευθερώνεται σταδιακά. Αυτή η σταδιακή απελευθέρωση μεμονωμένων ηλεκτρονίων επιτρέπει στο κύτταρο να συνθέσει ATP από τους προδρόμους της, τη διφωσφορική αδενοσίνη (ADP) και το ανόργανο φωσφορικό (Pi). Η διάσπαση της ATP πίσω σε ADP και Pi απελευθερώνει μια μικρή ποσότητα ενέργειας, η οποία τροφοδοτεί τις πρωτεΐνες που επιτρέπουν σε κάθε κύτταρο να λειτουργεί και να επικοινωνεί.
Η ATP είναι η κύρια πηγή ενέργειας για την πλειονότητα των κυτταρικών λειτουργιών. Ενώ συνήθως αναφέρεται ως η δύναμη του κυττάρου, τα μιτοχόνδρια εμπλέκονται επίσης σε άλλες λειτουργίες που σχετίζονται με τον μεταβολισμό, αλλά ο στόχος είναι πάντα ο ίδιος, η ομοιόσταση, η διατήρηση ενός σταθερού εσωτερικού περιβάλλοντος παρά τις εξωτερικές διακυμάνσεις.
Συμβίωση
Αρχικά, τα μιτοχόνδρια ήταν ξεχωριστά από άλλα κύτταρα. Κάποια στιγμή, πριν από ενάμιση έως δύο δισεκατομμύρια χρόνια, ένα κύτταρο καταβρόχθισε έναν εξελικτικό πρόδρομο ενός μιτοχονδρίου. Αλλά αντί να χωνέψει το μιτοχόνδριο, οι δύο ζωντανές οντότητες σχημάτισαν μια συμβιωτική σχέση. Το κύτταρο ξενιστής θα παρείχε θρεπτικά συστατικά και ένα ασφαλές μέρος για να υπάρχει το μιτοχόνδριο, και το μιτοχόνδριο θα εκτελούσε την επικίνδυνη διαδικασία της κυτταρικής αναπνοής, δίνοντας στον ξενιστή μια πιο αξιοποιήσιμη μορφή ενέργειας. Το αποτέλεσμα ήταν τόσο εξελικτικά θεμελιώδες που αυτή η συμβιωτική σχέση προηγήθηκε της εμφάνισης των πολυκύτταρων οργανισμών. Όλα τα φυτά, τα ζώα και οι μύκητες είναι προικισμένα με μιτοχόνδρια.
Αυτή η θεωρία για το πώς δύο διαφορετικά αυτοοργανωμένα ζωντανά συστήματα άρχισαν να συνεργάζονται συμβιωτικά υποστηρίζεται από το γεγονός ότι τα μιτοχόνδρια έχουν διατηρήσει το δικό τους γονιδίωμα που είναι ξεχωριστό από το DNA του κυττάρου ξενιστή. Τα μιτοχόνδρια και το κύτταρο ξενιστής αναπαράγονται ανεξάρτητα. Έχουν επίσης ξεχωριστές κυτταρικές μεμβράνες. Δύο άλλα οργανίδια πιστεύεται ότι έχουν αναπτυχθεί με παρόμοιο τρόπο: Ο χλωροπλάστης, ο οποίος επιτρέπει τη φωτοσύνθεση στα φυτά, και ο πυρήνας, ο οποίος περιέχει το κυτταρικό DNA και λειτουργεί ως ένα είδος συντονιστή του κυττάρου.
Οι μιτοχονδριακές ασθένειες μπορούν να προκληθούν από κληρονομικές μεταλλάξεις στο μιτοχονδριακό DNA ή από ελαττώματα στα πυρηνικά γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες που ρυθμίζουν τη μιτοχονδριακή διαίρεση και την αντιγραφή του DNA. Οι μιτοχονδριακές διαταραχές μπορούν επίσης να αναπτυχθούν λόγω των δυσμενών επιδράσεων φαρμάκων, λοιμώξεων, περιβαλλοντικών τοξινών ή ανθυγιεινών συνηθειών τρόπου ζωής. Οι μιτοχονδριακές ασθένειες είναι πιο σοβαρές όταν τα ελαττωματικά μιτοχόνδρια υπάρχουν στον μυϊκό, εγκεφαλικό ή νευρικό ιστό, καθώς αυτά τα κύτταρα απαιτούν περισσότερη ενέργεια (και επομένως περισσότερη μιτοχονδριακή δραστηριότητα).
Ελεύθερες ρίζες & Φυτοκανναβινοειδή
Παρόλο που τα μιτοχόνδρια επιτρέπουν την πρόσβαση στην ενέργεια με μετρημένο ρυθμό σε σχετικά μικρές ποσότητες, η διαδικασία της κυτταρικής αναπνοής, μέσω της οποίας τα κύτταρα εξάγουν ενέργεια από τα θρεπτικά συστατικά, μπορεί να είναι επιβλαβής. Τα ηλεκτρόνια υψηλής ενέργειας εκφορτίζουν την ενέργεια τους σε μια πληθώρα περίπλοκων βημάτων, μέχρι το ηλεκτρόνιο χαμηλότερης ενέργειας να απελευθερωθεί τελικά σε ένα μόριο οξυγόνου. Ιδανικά, το μόριο οξυγόνου θα αλληλεπιδράσει με το υδρογόνο και θα σχηματίσει νερό, το οποίο είναι πολύ σταθερό.
Αλλά μερικές φορές το ιονισμένο οξυγόνο, που ονομάζεται υπερ-υπεροξείδιο ή σουπεροξείδιο (superoxide), μπορεί να διαφύγει, με αποτέλεσμα το οξειδωτικό στρες. Ομοίως, άλλα ασταθή μόρια, όπως το υπεροξείδιο (peroxide) και το υπεροξείδιο του υδρογόνου (hydrogen peroxide), μπορούν να σχηματιστούν και να διαφύγουν. Αυτά τα ασταθή, αποστατικά μόρια ονομάζονται αντιδραστικά είδη οξυγόνου (Reactive Oxygen Species, ROS) ή ελεύθερες ρίζες. Οι ελεύθερες ρίζες προκαλούν βλάβες αλληλεπιδρώντας με το DNA, τις κυτταρικές μεμβράνες, τις πρωτεΐνες ή άλλα οργανίδια.
Εξουδετερώνοντας αποτελεσματικά τις ελεύθερες ρίζες και μετριάζοντας το οξειδωτικό στρες, τα αντιοξειδωτικά προσφέρουν ένα ευρύ φάσμα θεραπευτικών οφελών, από την επιβράδυνση της διαδικασίας γήρανσης έως τη μείωση του κινδύνου βλάβης του DNA που συνδέεται με τον καρκίνο. Η THC και η CBD είναι και οι δύο ισχυρά αντιοξειδωτικά, σύμφωνα με την κυβέρνηση των ΗΠΑ, η οποία κατέθεσε δίπλωμα ευρεσιτεχνίας για τις αντιοξειδωτικές και νευροπροστατευτικές ιδιότητες των κανναβινοειδών με βάση έρευνα του 1998. Αυτό το δίπλωμα ευρεσιτεχνίας υπογραμμίζει μία από τις μεγάλες υποκρισίες της ομοσπονδιακής πολιτικής για τις ουσίες (τα λεγόμενα ναρκωτικά), η οποία υποστηρίζει ανειλικρινά ότι η κάνναβη δεν έχει ιατρική αξία.
Αυτοφαγία & απόπτωση
Το οξειδωτικό στρες είναι ένα φυσικό υποπροϊόν της μιτοχονδριακής δραστηριότητας. Η δημιουργία οξειδωτικού στρες είναι απαραίτητη για την απόκτηση ενέργειας και τη διατήρηση της κυτταρικής λειτουργίας. Αναπόφευκτα αυτό θα έχει αντίκτυπο σε έναν οργανισμό. Ωστόσο, η οξειδωτική βλάβη μπορεί να επιδιορθωθεί σε κάποιο βαθμό μέσω μιας προσαρμοστικής διαδικασίας γνωστής ως αυτοφαγία, κατά την οποία ελαττωματικά κυτταρικά μέρη, όπως λανθασμένα αναδιπλωμένες ή συσσωματωμένες πρωτεΐνες, δυσλειτουργικά μιτοχόνδρια κλπ., αφαιρούνται και αντικαθίστανται από νεότερα, καλύτερα λειτουργικά συστατικά. Η επιβίωση των κυττάρων εξαρτάται από αυτόν τον συνεχιζόμενο αναγεννητικό μηχανισμό.
Το οξειδωτικό στρες δεν είναι αποκλειστικά κακό. Σε χαμηλά επίπεδα, τα αντιδραστικά είδη οξυγόνου λειτουργούν ως σηματοδοτικά μόρια. Οι κατεστραμμένοι νευρώνες μπορούν να αποβάλουν τα φθαρμένα μιτοχόνδρια τους, τα οποία τα γειτονικά κύτταρα ερμηνεύουν ως ένα είδος SOS. Τα ανοσοκύτταρα στον εγκέφαλο, που ονομάζονται αστροκύτταρα, ανταποκρίνονται δωρίζοντας μερικά από τα δικά τους μιτοχόνδρια στους εξασθενημένους νευρώνες. Τα πνευμονικά κύτταρα μπορούν επίσης να εκκρίνουν υγιή μιτοχόνδρια για να τα χρησιμοποιήσουν τα κατεστραμμένα κύτταρα.
Τα χαμηλά επίπεδα οξειδωτικού στρες μπορεί να διεγείρουν μια απαραίτητη κυτταρική καθαριότητα, αλλά τα υψηλά επίπεδα οξειδωτικού στρες αποτελούν ένδειξη ότι κάτι πάει στραβά στο κύτταρο. Το υπερβολικό οξειδωτικό στρες είναι ένα σήμα για το κύτταρο να αυτοκαταστραφεί με ρυθμιζόμενο τρόπο, μια διαδικασία που ονομάζεται απόπτωση. Είναι σαν να υπάρχει ένα σημείο καμπής όταν η οξειδωτική βλάβη υπερβαίνει την ικανότητα ενός κυττάρου να επιδιορθωθεί, έτσι το κύτταρο μεταβαίνει από τη λειτουργία επιβίωσης και αυτοκτονεί για τη βελτίωση της ομάδας. Η μοίρα ενός κυττάρου, είτε πρόκειται για επιβίωση μέσω αυτοφαγίας είτε για θάνατο μέσω απόπτωσης, εξαρτάται από το είδος του στρες που αντιμετωπίζει και τη διάρκεια αυτού του στρες.
Νευροεκφύλιση που σχετίζεται με την ηλικία
Ενώ το οξειδωτικό στρες με μέτρο μπορεί να χρησιμοποιηθεί από το κύτταρο, η δυσλειτουργία του οξειδωτικού στρες οδηγεί σε ασθένεια. Η διαταραχή της ευαίσθητης αλληλεπίδρασης μεταξύ αυτοφαγίας και απόπτωσης επιτρέπει τη συσσώρευση ελεύθερων ριζών και κατεστραμμένων κυττάρων, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε ένα ευρύ φάσμα παθολογιών. Η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία εμπλέκεται σχεδόν σε όλες τις ασθένειες, ειδικά στον νευροεκφυλισμό που σχετίζεται με την ηλικία. Δεδομένου ότι οι νευρώνες χρησιμοποιούν τεράστια ποσότητα ενέργειας για τη μετάδοση πληροφοριών σε όλο το σώμα, απαιτούν πολύ ενεργά μιτοχόνδρια, πράγμα που σημαίνει μεγαλύτερη οξειδωτική βλάβη. Αυτό οδηγεί σιγά σιγά σε απώλεια λειτουργίας και συμπτώματα παρακμής που σχετίζονται με την ηλικία. Σύμφωνα με μια έκθεση του 2016 στο Philosophical Transactions of the Royal Society (Λονδίνο): “Τα κανναβινοειδή ως ρυθμιστές της μιτοχονδριακής δραστηριότητας, ως αντιοξειδωτικά και ως ρυθμιστές των διαδικασιών κάθαρσης προστατεύουν τους νευρώνες σε μοριακό επίπεδο… Οι νευροφλεγμονώδεις διεργασίες που συμβάλλουν στην εξέλιξη της φυσιολογικής γήρανσης του εγκεφάλου και στην παθογένεση των νευροεκφυλιστικών ασθενειών καταστέλλονται από τα κανναβινοειδή, γεγονός που υποδηλώνει ότι μπορούν επίσης να επηρεάσουν τη διαδικασία γήρανσης σε επίπεδο συστήματος”.
Η γήρανση, η νευροεκφύλιση, οι μεταβολικές διαταραχές και οι καρκίνοι συνδέονται όλα με τη μιτοχονδριακή δραστηριότητα, ή την έλλειψή της. (Η ανακάλυψη ελάχιστης μιτοχονδριακής δραστηριότητας στα καρκινικά κύτταρα, που ονομάζεται φαινόμενο Warburg, χάρισε στον Otto Heinrich Warburg το βραβείο Νόμπελ το 1931)1. Προκλινικές μελέτες δείχνουν ότι η THC μπορεί να αναστείλει τον σχηματισμό αμυλοειδούς πλάκας στον εγκέφαλο, ένα χαρακτηριστικό γνώρισμα της άνοιας στη Νόσο του Alzheimer, ενισχύοντας τη μιτοχονδριακή λειτουργία. Και η CBD έχει αποδειχθεί ότι διεγείρει τη μιτοχονδριακή βιογένεση και αντιστρέφει τα συμπτώματα της απώλειας μνήμης στα ζώα. Αλλά πώς βελτιώνουν τα κανναβινοειδή τη γνωστική λειτουργία; Πώς αλληλεπιδρούν με τα μιτοχόνδρια και μειώνουν τη φλεγμονή του εγκεφάλου;
Μηχανισμοί δράσης – Υποδοχείς & μεμβράνες
Υπάρχουν τρεις κύριοι τρόποι με τους οποίους τα φυτικά και τα ενδογενή κανναβινοειδή μπορούν να τροποποιήσουν άμεσα τη μιτοχονδριακή λειτουργία, 1) ενεργοποιώντας τους υποδοχείς CB1 στα μιτοχόνδρια, 2) διαταράσσοντας τη μιτοχονδριακή μεμβράνη και 3) συνδέοντας με άλλους (μη κανναβινοειδείς) υποδοχείς στην επιφάνεια των μιτοχονδρίων.
Μιτοχονδριακοί υποδοχείς CB1. Ενσωματωμένοι στις κυτταρικές μεμβράνες, οι CB1 υποδοχείς κανναβινοειδών είναι οι πιο διαδεδομένοι υποδοχείς πρωτεΐνης συζευγμένων με G που κατοικούν στον ανθρώπινο εγκέφαλο και το κεντρικό νευρικό σύστημα. Υπολογίζεται ότι το δεκαπέντε τοις εκατό όλων των υποδοχέων CB1 στους νευρώνες υπάρχουν στα μιτοχόνδρια. Σε ορισμένα είδη μυϊκού ιστού, οι μισοί από τους υποδοχείς CB1 εντοπίζονται στα μιτοχόνδρια. Για να ενεργοποιήσει άμεσα έναν μιτοχονδριακό υποδοχέα CB1, η THC πρέπει να διεισδύσει στην εξωτερική κυτταρική μεμβράνη και να συνοδευτεί από τα τσαπερόνια στο εσωτερικό του κυττάρου. Οι μιτοχονδριακοί υποδοχείς CB1 δεν είναι δομικά διακριτοί από τους παραγωγικούς υποδοχείς CB1 που τυλίγονται γύρω από την εξωτερική επιφάνεια του κυττάρου, αλλά τα αποτελέσματα τους μπορεί να είναι αρκετά διαφορετικά. (Οι διακόπτες φωτός μπορεί να φαίνονται ίδιοι από δωμάτιο σε δωμάτιο, αλλά συνδέονται με διαφορετικά κυκλώματα σε όλο το σπίτι και έτσι η ενεργοποίηση ή απενεργοποίηση ενός διακόπτη σε διαφορετικά σημεία προκαλεί διαφορετικά αποτελέσματα). Η προκλινική επιστήμη υποδηλώνει ότι η ενεργοποίηση των μιτοχονδριακών υποδοχέων CB1 συνήθως μειώνει τη μιτοχονδριακή δραστηριότητα. Αυτό μπορεί να προστατεύσει το κύτταρο από το οξειδωτικό στρες και να αποτρέψει την απόπτωση, αλλά παραδόξως μπορεί επίσης να προκαλέσει κυτταρικό θάνατο σε ορισμένες περιπτώσεις.
Διαταραχή της μεμβράνης. Η μεμβράνη των μιτοχονδρίων αποτελείται κυρίως από λιπίδια, όπως λιπαρά οξέα και χοληστερόλη. Όπως και στην εξωτερική κυτταρική μεμβράνη, η σχετική συγκέντρωση λιπών βραχείας και μακράς αλυσίδας, κορεσμένων και ακόρεστων λιπών και χοληστερόλης επηρεάζει πολλές πτυχές της μιτοχονδριακής μεμβράνης. Λιπόφιλες ενώσεις όπως τα ενδοκανναβινοειδή και τα φυτικά κανναβινοειδή μπορούν επίσης να συγχωνευθούν στη μιτοχονδριακή μεμβράνη, αλλάζοντας τη ρευστότητα και τη διαπερατότητα της. Τα μιτοχόνδρια αξιοποιούν την ενέργεια των ηλεκτρονίων χρησιμοποιώντας πρωτεΐνες ενσωματωμένες στη μιτοχονδριακή μεμβράνη. Η αλλοίωση της ρευστότητας της μεμβράνης μπορεί να αναστείλει την ικανότητα των μιτοχονδρίων να παράγουν ενέργεια και να επιτρέψει στις ελεύθερες ρίζες να διαφύγουν πιο εύκολα στο κύτταρο. Η Stephanie Seneff, ανώτερη ερευνήτρια στο MIT, αναφέρει ότι το ζιζανιοκτόνο Roundup της Monsanto παρεμβαίνει στην παραγωγή ATP επηρεάζοντας αρνητικά τη διαπερατότητα της μιτοχονδριακής μεμβράνης.
Μη κανναβινοειδείς υποδοχείς. Η κανναβιδιόλη δεν ενεργοποιεί άμεσα τους μιτοχονδριακούς υποδοχείς CB1. Αντίθετα, η CBD συνδέεται με διαφορετικούς υποδοχείς, συμπεριλαμβανομένου του ανταλλάκτη νατρίου-ασβεστίου (Sodium-calcium exchanger, NCX), στην επιφάνεια των μιτοχονδρίων. Η σύνδεση με τον NCX ανοίγει ένα κανάλι ιόντων και ιόντα, όπως ηλεκτρικά φορτισμένα άτομα ασβεστίου, ρέουν από υψηλές συγκεντρώσεις σε χαμηλές συγκεντρώσεις. Διαφορετικά επίπεδα ιόντων ασβεστίου έχουν διαφορετικές επιδράσεις2. Σε συνθήκες χαμηλού κυτταρικού στρες, που χαρακτηρίζονται από χαμηλό ενδοκυτταρικό ασβέστιο που περιβάλλει τα μιτοχόνδρια, η CBD θα αυξήσει το στρες επιτρέποντας στο ασβέστιο να ρέει έξω από τα μιτοχόνδρια. Αλλά σε συνθήκες υψηλού στρες, που χαρακτηρίζονται από άφθονο ενδοκυτταρικό ασβέστιο, η CBD θα κάνει ακριβώς το αντίθετο, επιτρέποντας τη ροή ασβεστίου από έξω προς τα μέσα στα μιτοχόνδρια (όπου αποθηκεύεται το ασβέστιο) ανοίγοντας τον NCX. Η αμφίδρομη ροή ασβεστίου που ρυθμίζεται από τον NCX είναι ένας από τους μηχανισμούς με τους οποίους η CBD διευκολύνει την κυτταρική ομοιόσταση και τη νευροπροστασία.
CBD, Κανάλια ασβεστίου & Ομοιόσταση
Τα κανναβινοειδή είναι γνωστά στους επιστήμονες για την ικανότητα τους να ασκούν αντίθετα αποτελέσματα σε διαφορετικές καταστάσεις. Στα μιτοχόνδρια, η δραστηριότητα των κανναβινοειδών είναι ακόμη πιο περίπλοκη. Σε συνθήκες χαμηλού στρες, τα κανναβινοειδή συχνά αυξάνουν τη μιτοχονδριακή δραστηριότητα και την κυτταρική αναπνοή, ενεργοποιώντας την αυτοφαγική κυτταρική επιδιόρθωση. Τα κανναβινοειδή θα ρυθμίσουν επίσης τις συνθήκες υψηλού στρες και θα προστατεύσουν τα κύτταρα μειώνοντας τη μιτοχονδριακή δραστηριότητα. Αλλά αυτό δεν είναι όλο. Η εξάρτηση από το στρες είναι στην πραγματικότητα τριμερής: Σε συνθήκες πολύ υψηλού στρες, όπως αυτές που συχνά υπάρχουν στα καρκινικά κύτταρα, τα ενδοκανναβινοειδή μπορούν να δημιουργήσουν έναν βρόχο θετικής ανάδρασης, αυξάνοντας το στρες μέχρι το σημείο που το κύτταρο υφίσταται απόπτωση. Τα φυτικά κανναβινοειδή μπορούν επίσης να προκαλέσουν απόπτωση υπό παρόμοιες συνθήκες. Ο θάνατος των καρκινικών κυττάρων προάγει την ομοιόσταση και την επιβίωση του οργανισμού στο σύνολο του3.
Η άμπωτη και η ροή του ασβεστίου και του στρες, η αυτοφαγία και ο κυτταρικός θάνατος, η αποκατάσταση της ομοιόστασης σε κυτταρικό επίπεδο, ρυθμίζονται όλα από την CBD. Μια έκθεση Βρετανών ερευνητών στο Journal of Neuroscience (2009) σημείωσε ότι “υπό παθολογικές καταστάσεις που αφορούν μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και δυσλειτουργία του ασβεστίου [Ca(2+)], η CBD μπορεί να αποδειχθεί ευεργετική στην πρόληψη της αποπτωτικής σηματοδότησης μέσω της αποκατάστασης της ομοιόστασης του ασβεστίου”.
Η εξέταση της επίδρασης της CBD στα μιτοχόνδρια ρίχνει φως στο πώς η κανναβιδιόλη μπορεί να προστατεύσει από εγκεφαλική βλάβη ρυθμίζοντας τις διακυμάνσεις στο ενδοκυτταρικό ασβέστιο. Μια μελέτη τον Νοέμβριο του 2016 στο European Journal of Pharmacology διαπίστωσε ότι μια “ανισορροπία στην ομοιόσταση του νατρίου και του ασβεστίου πυροδοτεί παθοφυσιολογικές διεργασίες στην εγκεφαλική ισχαιμία, οι οποίες επιταχύνουν τον νευρωνικό θάνατο του εγκεφάλου”. Τα καλά νέα για τα θύματα εγκεφαλικού επεισοδίου, σύμφωνα με Ιρανούς επιστήμονες στο Shahid Beheshti University στην Τεχεράνη, είναι ότι η CBD μπορεί να μειώσει τη σοβαρότητα της ισχαιμικής βλάβης ενισχύοντας την έκφραση του υποδοχέα NCX στην μιτοχονδριακή μεμβράνη.
Αδιάκοπη αναγέννηση
Τα κανναβινοειδή προάγουν τη νευροπλαστικότητα και μεσολαβούν στην ομοιόσταση μέσω διαφόρων αμφίδρομων οδών. Σκέψου, για παράδειγμα, τη διφασική επίδραση της THC. Ενώ τα περισσότερα φάρμακα ακολουθούν την τάση ότι μια υψηλότερη δόση προκαλεί ισχυρότερη επίδραση, η THC και άλλα κανναβινοειδή μπορούν να προκαλέσουν μια διφασική απόκριση δόσης. Μια διφασική επίδραση αναφέρεται σε δύο αντίθετες αποκρίσεις σε μια μόνο ένωση. Αυτό δεν είναι ασυνήθιστο, ειδικά μεταξύ των κανναβινοειδών. Η THC έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει τη μιτοχονδριακή δραστηριότητα σε μια ήπια ψυχοδραστική δόση, ενώ τη μειώνει σε υψηλότερες δόσεις4.
Διφασικές δοσοαποκρίσεις εμφανίζονται συχνά όταν μια ένωση επηρεάζει ένα κύτταρο μέσω πολλαπλών καναλιών. Όσον αφορά τη μιτοχονδριακή λειτουργία, οι διφασικές επιδράσεις των κανναβινοειδών εξαρτώνται από τις κυτταρικές συνθήκες καθώς και από τη δοσολογία. Για παράδειγμα, σε υψηλές δόσεις η THC θα μειώσει τη μιτοχονδριακή δραστηριότητα συνδεόμενη με τους υποδοχείς CB1 στην επιφάνεια του οργανιδίου, αλλά σε χαμηλές δόσεις η THC μπορεί να προκαλέσει αντίθετο αποτέλεσμα αλλάζοντας τη ρευστότητα της μιτοχονδριακής μεμβράνης με τρόπο που προάγει τη σύνθεση ATP και την κυτταρική αναπνοή. Η ρευστότητα και η διαπερατότητα της μεμβράνης ρυθμίζονται επίσης από άλλους επιγενετικούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων διαφορετικών επιπέδων χοληστερόλης και διατροφικών λιπών.
Οι δράσεις της CBD και της THC στα μιτοχόνδρια υπογραμμίζουν μερικούς από τους τρόπους με τους οποίους το ενδοκανναβινοειδές σύστημα ρυθμίζει την κυτταρική επιδιόρθωση και ανανέωση. Η προεπιλεγμένη κατάσταση του σώματος μας είναι αυτή της αδιάκοπης αναγέννησης. Η συνεχής ανανέωση σε κυτταρικό επίπεδο είναι το στήριγμα της υγείας, η δυναμική βάση της ομοιόστασης. Σε περιόδους ασθένειας, οι αναγεννητικές διεργασίες υπερνικώνται από τη δυσλειτουργία και την υποβάθμιση. Τα κανναβινοειδή και άλλα αντιοξειδωτικά που διεισδύουν στη μεμβράνη μπορούν να ενισχύσουν τη μιτοχονδριακή λειτουργία και να αποκαταστήσουν τη φυσιολογική ισορροπία.
Υποσημειώσεις
1. Ο λόγος για το φαινόμενο Warburg, όπως κατανοείται σήμερα, είναι ότι τα καρκινικά κύτταρα χρειάζονται υλικά για να συνθέσουν DNA, πρωτεΐνες και την κυτταρική μεμβράνη. Η ανάγκη για βιοϋλικά είναι πιο σημαντική από την ανάγκη για ενέργεια. Εάν τα μιτοχόνδρια δεν είναι ενεργά, τότε θα συμβεί μια μορφή ζύμωσης. Αυτό παράγει μια μικρή ποσότητα ενέργειας, αλλά αφήνει μόρια που μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως πρόδρομοι κυτταρικών υλικών.
2. Ένα μέτρο για το στρες σε ένα κύτταρο είναι η συγκέντρωση του κυτταροστολικού ασβεστίου (ασβέστιο στον ενδοκυτταρικό χώρο). Το ασβέστιο είναι ένας σημαντικός δευτερογενής αγγελιοφόρος μέσα σε ένα κύτταρο. Ρυθμίζει τη δραστηριότητα και την αναστολή διαφόρων πρωτεϊνών και επηρεάζει πολλά κυτταρικά σήματα, συμπεριλαμβανομένης της απόπτωσης. Σε κυτταρικό επίπεδο, το ασβέστιο αποθηκεύεται κυρίως μέσα στα μιτοχόνδρια και σε ένα άλλο οργανίδιο, το ενδοπλασματικό δίκτυο.
3. Γιατί τα κανναβινοειδή τείνουν να είναι τοξικά στα καρκινικά κύτταρα, αλλά προστατευτικά σε άλλους τύπους κυττάρων; (Σημείωσε ότι αυτή είναι μια τάση. Υπάρχουν πολλές εξαιρέσεις). Τα σχήματα χημειοθεραπείας συνήθως περιλαμβάνουν τη δημιουργία υπερβολικού οξειδωτικού στρες για την επιτάχυνση της απόπτωσης. Η CBD έχει ισχυρές αντικαρκινικές ιδιότητες, αλλά είναι ένα ισχυρό αντιοξειδωτικό. Περιέργως, αρκετές μελέτες υποδηλώνουν ότι τα μιτοχονδριακά αντιοξειδωτικά, όπως η CBD, λειτουργούν συνεργατικά με τα συμβατικά σχήματα χημειοθεραπείας στην προώθηση του θανάτου των καρκινικών κυττάρων, παρόλο που τα αντιοξειδωτικά συνήθως παρεμβαίνουν στη χημειοθεραπεία. Ο συνδυασμός φυτικών κανναβινοειδών και φαρμακευτικών χημειοθεραπευτικών παραγόντων έχει εξεταστεί σε κάποιο βαθμό και δείχνουν πολλά υποσχόμενη δράση.
4. Μια ήπια ψυχοδραστική δόση είναι τα 6,25μM THC, όπως προσδιορίστηκε από τους A. Athanasiou, et al (2007). Οι υψηλές δόσεις που αναφέρονται είναι 10-100μM THC. Οι σχετικές φυσιολογικές δόσεις στους ανθρώπους φαίνεται να είναι περίπου 1-20μM THC. Οι μελέτες συχνά χρησιμοποιούν πολύ υψηλές δόσεις επειδή τα μικρά ζώα όπως τα ποντίκια έχουν πολύ ταχύτερο μεταβολισμό και έτσι το φάρμακο απομακρύνεται από τον οργανισμό τους πιο γρήγορα. Για να αντισταθμίσουν αυτό, οι επιστήμονες μερικές φορές δίνουν πολύ υψηλή δόση, έτσι ώστε η δόση-στόχος να επιτυγχάνεται σε ένα συγκεκριμένο χρονικό σημείο (πχ. 10 μM THC σε 10 λεπτά). Αυτός είναι ένας από τους πολλούς λόγους για τους οποίους η προκλινική έρευνα δεν μεταφράζεται πάντα στην ανθρώπινη εμπειρία με τα φάρμακα. Το γεγονός ότι οι σχετικές δόσεις THC βρίσκονται ακριβώς στο κατώφλι της διφασικής της δράσης είναι πιθανώς ένας από τους πολλούς λόγους ότι η έρευνα με την THC και τα μιτοχόνδρια είναι τόσο απαιτητική.
Πηγές
* Athanasiou A, Clarke AB, Turner AE, Kumaran NM, Vakilpour S, et al. Cannabinoid receptor agonists are mitochondrial inhibitors: a unified hypothesis of how cannabinoids modulate mitochondrial function and induce cell death. Biochem Biophys Res Commun. 2007 Dec 7;364(1):131-7.
* Bénard G, Massa F, Puente N, Lourenço J, Bellocchio L, et al. Mitochondrial CB₁ receptors regulate neuronal energy metabolism. Nat Neurosci. 2012 Mar 4;15(4):558-64.
* Bilkei-Gorzo A. The endocannabinoid system in normal and pathological brain ageing. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2012 Dec 5;367(1607):3326-41.
* Fišar Z, Singh N, Hroudová J. Cannabinoid-induced changes in respiration of brain mitochondria. Toxicol Lett. 2014 Nov 18;231(1):62-71.
* Hao E, Mukhopadhyay P, Cao Z, Erdélyi K, Holovac E, et al. Cannabidiol Protects against Doxorubicin-Induced Cardiomyopathy by Modulating Mitochondrial Function and Biogenesis. Mol Med. 2015 Jan 6;21:38-45.
* Hebert-Chatelain E, Reguero L, Puente N, Lutz B, Chaouloff F, et al. Cannabinoid control of brain bioenergetics: Exploring the subcellular localization of the CB1 receptor. Mol Metab. 2014 Apr 2;3(4):495-504.
* Khaksar S, Bigdeli MR. Anti-excitotoxic effects of cannabidiol are partly mediated by enhancement of NCX2 and NCX3 expression in animal model of cerebral ischemia. Eur J Pharmacol. 2016 Nov 14;794:270-279.
* Ma L, Jia J, Niu W, Jiang T, Zhai Q, et al. Mitochondrial CB1 receptor is involved in ACEA-induced protective effects on neurons and mitochondrial functions. Sci Rep. 2015 Jul 28;5:12440.
* Mendizabal-Zubiaga J, Melser S, Bénard G, Ramos A, Reguero L, et al. Cannabinoid CB1 Receptors Are Localized in Striated Muscle Mitochondria and Regulate Mitochondrial Respiration. Front Physiol. 2016 Oct 25;7:476.
* Ryan D, Drysdale AJ, Lafourcade C, Pertwee RG, Platt B. Cannabidiol targets mitochondria to regulate intracellular Ca2+ levels. J Neurosci. 2009 Feb 18;29(7):2053-63.
* Samsel A, Seneff S. Glyphosate, pathways to modern diseases III: Manganese, neurological diseases, and associated pathologies. Surg Neurol Int. 2015 Mar 24;6:45.
* Shrivastava A, Kuzontkoski PM, Groopman JE, Prasad A. Cannabidiol induces programmed cell death in breast cancer cells by coordinating the cross-talk between apoptosis and autophagy. Mol Cancer Ther. 2011 Jul;10(7):1161-72.
* Singh N, Hroudová J, Fišar Z. Cannabinoid-Induced Changes in the Activity of Electron Transport Chain Complexes of Brain Mitochondria. J Mol Neurosci. 2015 Aug;56(4):926-31.
* Zaccagnino P, D’Oria S, Romano LL, Di Venere A, Sardanelli AM, et al. The endocannabinoid 2-arachidonoylglicerol decreases calcium induced cytochrome c release from liver mitochondria. J Bioenerg Biomembr. 2012 Apr;44(2):273-80.
(άρθρο 3 από 5)
Το Μικροβίωμα και το Ενδοκανναβινοειδές Σύστημα
(Αναδημοσίευση με μετάφραση από: Project CBD, “Microbiota and the Endocannabinoid System”, August 21, 2026 By: Nate Seltenrich, https://projectcbd.org/science/microbiota-and-the-endocannabinoid-system/)
Από την μοριακή διασταύρωση στις θεραπευτικές δυνατότητες για την αθηροσκλήρωση, τη Νόσο του Alzheimer και πιθανώς πολλά άλλα.
Η επιστημονική κατανόηση του ρόλου του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος στη ρύθμιση της ανθρώπινης υγείας συνεχίζει να επεκτείνεται, συμπεριλαμβανομένων τομέων όπου αυτό το τεράστιο δίκτυο υποδοχέων και σηματοδοτικών μορίων λαμβάνει ελάχιστη, αν όχι καθόλου, προσοχή εκτός ακαδημαϊκών περιοδικών. Χαρακτηριστικό παράδειγμα: Το μικροβίωμα του εντέρου.
Δύο πρόσφατα δημοσιευμένες μελέτες από την Κίνα θα μπορούσαν να βοηθήσουν στην αλλαγή αυτού, εντοπίζοντας πώς συγκεκριμένο μικροβίωμα του εντέρου μπορεί να έχει επιπτώσεις στην υγεία μέσω αλλαγών στο ενδοκανναβινοειδές σύστημα, ΕΚΣ (Endocannabinoid System, ECS).
Πολλά έχουν ειπωθεί στα δημοφιλή μέσα ενημέρωσης για τον πολλαπλό ρόλο του μικροβιώματος του εντέρου στην ανθρώπινη υγεία. Τα δεκάδες τρισεκατομμύρια βακτήρια, αρχαία, μύκητες και ιοί που ζουν κυρίως στο παχύ έντερο ασκούν σημαντική επίδραση στην πέψη και τον μεταβολισμό, την ανοσολογική λειτουργία, τη λειτουργία του εγκεφάλου και την ψυχική υγεία, την μεταβολική και καρδιαγγειακή υγεία και πολλά άλλα.
Λιγότερο γνωστός είναι ο πιθανός ρόλος του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος στη διαμεσολάβηση αυτών των πολύπλοκων σχέσεων. Προκλινικά στοιχεία από ζωικά και εργαστηριακά μοντέλα υποδηλώνουν ότι η αλληλεπίδραση μεταξύ του ΕΚΣ και της μικροχλωρίδας του εντέρου, που μερικές φορές ονομάζεται ως “άξονας μικροβιώματος-ενδοκανναβινοειδούς”, θα μπορούσε να βοηθήσει στην εξήγηση πολλών από αυτά που γνωρίζουμε τώρα για το πώς η διατροφή, το μικροβίωμα του εντέρου και η υγεία είναι άρρηκτα συνδεδεμένα.
Προστατευτικό έναντι της αθηροσκλήρωσης
Μια σημαντική κλινική διάγνωση που ήδη συνδέεται με το μικροβίωμα του εντέρου είναι η αθηροσκλήρωση, όπου το διατροφικό λίπος, η χοληστερόλη και άλλες ουσίες συσσωρεύονται στα τοιχώματα των αρτηριών για να σχηματίσουν σκληρές πλάκες που περιορίζουν τη ροή του αίματος και αυξάνουν τον κίνδυνο καρδιακής προσβολής, στεφανιαίας νόσου και άλλων δυνητικά θανατηφόρων αποτελεσμάτων.
Μια μελέτη του 2016 στο περιοδικό Circulation βρήκε στοιχεία σε ποντίκια ότι ένα συγκεκριμένο βακτήριο του εντέρου που ονομάζεται Akkermansia muciniphila (A. muciniphila) προστατεύει από την αθηροσκλήρωση μεταβάλλοντας τις μεταβολικές διεργασίες. Άλλες εργαστηριακές μελέτες και μελέτες σε ζώα έχουν υποδείξει ότι η παραγωγή A. muciniphila στο έντερο προωθείται από μια διατροφή πλούσια σε φυτικές ίνες, πλούσια σε πολυφαινόλες από τρόφιμα όπως μούρα, σταφύλια, κράνμπερι, ρόδι, κακάο και πράσινο τσάι και επηρεάζεται από μια παραδοσιακή δυτική διατροφή με υψηλή περιεκτικότητα σε ζάχαρη και υπερεπεξεργασμένα τρόφιμα.
Πιο πρόσφατα, οι ερευνητές έχουν διερευνήσει τον ρόλο του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος στην διαμεσολάβηση τέτοιων επιδράσεων δεδομένης της συγκέντρωσης του στο γαστρεντερικό σωλήνα και του μεγαλύτερου ρόλου του στο σώμα ως ρυθμιστή της ομοιόστασης.
Επιδιώκοντας να μάθει περισσότερα για τις προστατευτικές επιδράσεις του A. muciniphila στην αθηροσκλήρωση και να διευκρινίσει τους υποκείμενους μηχανισμούς, συμπεριλαμβανομένου του υποδοχέα CB2 του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος, μια ομάδα ερευνητών στην Κίνα μέτρησε την αορτική πλάκα και τη συστηματική φλεγμονή σε ποντίκια που τράφηκαν με διατροφή υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά.
Η σύνδεση CB2
Σίγουρα, τα ποντίκια που έλαβαν στη συνέχεια συμπλήρωση με A. muciniphila έδειξαν βελτιωμένα αποτελέσματα σε σχέση με τους μάρτυρες που δεν το έκαναν.
Αυτό συμφωνούσε με προηγούμενα ευρήματα. Αλλά αυτό που έκαναν στη συνέχεια οι ερευνητές, όπως αναφέρθηκε στο άρθρο τους τον Ιούνιο του 2026 στο Journal of Functional Foods, προώθησε την επιστήμη μπροστά αποδεικνύοντας ότι η ευεργετική επίδραση του A. muciniphila συσχετίστηκε με αυξημένα επίπεδα στο αίμα των ενδοκανναβινοειδών ανανδαμίδιο (Anandamide ή N-arachidonoylethanolamine, AEA) και 2-αραχιδονυλογλυκερόλη (2-Arachidonoylglycerol, 2-AG).
Στη συνέχεια, οι ερευνητές εξέτασαν αυτή τη συσχέτιση μέσω πρόσθετου πειραματισμού. “Η χορήγηση αγωνιστή CB2 διατήρησε τις προστατευτικές επιδράσεις του A. muciniphila, ενώ ο ανταγωνισμός του CB2 κατάργησε αυτές τις προστασίες, οδηγώντας σε αυξημένες περιοχές πλάκας και αυξημένη έκφραση μορίων αγγειακής προσκόλλησης”, γράφουν οι συγγραφείς.
Αυτά τα ευρήματα τοποθετούν το A. muciniphila ως ένα “ισχυρό” λειτουργικό συστατικό τροφίμων για την πρόληψη της αθηροσκλήρωσης μέσω του ΕΚΣ και της σηματοδότησης που εξαρτάται από τον CB2, καταλήγουν.
Φιλικά βακτήρια του εντέρου έναντι της Νόσου του Alzheimer
Μια άλλη πρόσφατη εργασία από την Κίνα έκανε παρόμοιες συνδέσεις. Τον Μάιο, ερευνητές του Wenzhou Medical University δημοσίευσαν ένα άρθρο στο Journal of Integrative Neuroscience με επίκεντρο το βακτήριο Lactobacillus mucosae. Το L. mucosae, που βρίσκεται φυσικά στο γαστρεντερικό σωλήνα των ανθρώπων και άλλων ζώων, θεωρείται ένα “φιλικό” βακτήριο που παράγει γαλακτικό οξύ διασπώντας τα σάκχαρα.
Ανεξάρτητα από τον ρόλο του στην παραγωγή ενέργειας, ωστόσο, οι ερευνητές μελέτησαν τις νευροπροστατευτικές επιδράσεις του L. mucosae στη Νόσο του Alzheimer, μια σύνδεση που προτάθηκε για πρώτη φορά σε ορισμένες προηγούμενες εργασίες, συμπεριλαμβανομένης μιας μελέτης του 2023 στο Nutrients.
Επιδιώκοντας να κατανοήσουν καλύτερα τον μηχανισμό πίσω από αυτό το πιθανό αποτέλεσμα, οι Κινέζοι ερευνητές χορήγησαν σε ποντίκια μια θεραπεία με L. mucosae για τέσσερις εβδομάδες και στη συνέχεια αξιολόγησαν διάφορους δείκτες ενός μοντέλου ποντικού της Νόσου του Alzheimer. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η θεραπεία με L. mucosae ως προβιοτικό μείωσε σημαντικά τη γνωστική εξασθένηση, τη νευρωνική βλάβη, την εναπόθεση αμυλοειδούς-β και τη φωσφορυλίωση Tau.
Οι ερευνητές μέτρησαν επίσης το οξειδωτικό στρες (έναν δείκτη νευρωνικής βλάβης που σχετίζεται με τη Νόσο του Alzheimer) και την έκφραση του υποδοχέα κανναβινοειδών CB2. Τελικά, διαπίστωσαν ότι οι μειώσεις στο οξειδωτικό στρες προκλήθηκαν από την αυξημένη ενεργοποίηση του υποδοχέα CB2.
Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι το L. mucosae παρέχει νευροπροστασία σε ένα μοντέλο ποντικού της Νόσου του Alzheimer μέσω οδών που προκαλούνται από τον CB2, υπογραμμίζοντας το θεραπευτικό δυναμικό του βακτηρίου ως μια νέα προβιοτική παρέμβαση.
Μια διατροφή με υψηλή περιεκτικότητα σε φυτικές ίνες
Όπως και με τον A. muciniphila, ο L. mucosae προάγεται στο έντερο από μια διατροφή με υψηλή περιεκτικότητα σε φυτικές ίνες. Οι ερευνητές διερευνούν επίσης τρόπους για να υποστηρίξουν συγκεκριμένα μικροβιώματα του εντέρου απευθείας μέσω στοχευμένων συμπληρωμάτων.
Θεωρητικά, τουλάχιστον, η αυξημένη παραγωγή αυτών των ωφέλιμων μικροβίων θα μπορούσε να οδηγήσει σε οφέλη για την υγεία σε μια ποικιλία τομέων, δεδομένης της αποδεδειγμένης σημασίας του εντερικού μικροβιώματος για τη συνολική ανθρώπινη υγεία.
Και στο παρασκήνιο, πίσω από όλα αυτά, είτε αναγνωρίζεται είτε όχι, βρίσκεται το ενδοκανναβινοειδές σύστημα.
Πηγές
* Li, Jin, A Lin, Shaoqiang, Vanhoutte, Paul M, Woo, Connie W, Xu, Aimin. Akkermansia Muciniphila Protects Against Atherosclerosis by Preventing Metabolic Endotoxemia-Induced Inflammation. J Circulation 115.019645. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA
* Weixi Wang, Chenchen Feng, Yi Lou, Chu Liu, Guilin Chang, Kan Xu, Weiying Ren, Man Luo, Yu Hu, Lin Zhu, Akkermansia muciniphila attenuates high-fat diet-induced atherosclerosis through regulation of the endocannabinoid system. Journal of Functional Foods, Volume 141, 2026, 107325, ISSN 1756-4646, https://doi.org/10.1016/j.jff.2026.107325.
* Kong Y, Lv X, Yang Y, Li Q, Dai C, Lin X, Liu J, Li J. Lactobacillus mucosae Reduces Neuronal Oxidative Stress in Alzheimer’s Disease via the Regulation of CB2 Signaling. J Integr Neurosci. 2026 May 19;25(5):48598. doi: 10.31083/JIN48598. PMID: 42216640.
* Ma X, Kim JK, Shin YJ, Son YH, Lee DY, Park HS, Kim DH. Alleviation of Cognitive Impairment-like Behaviors, Neuroinflammation, Colitis, and Gut Dysbiosis in 5xFAD Transgenic and Aged Mice by Lactobacillus mucosae and Bifidobacterium longum. Nutrients. 2023 Jul 29;15(15):3381. doi: 10.3390/nu15153381. PMID: 37571319; PMCID: PMC10421059.
(άρθρο 4 από 5)
Το θεραπευτικό σταυροδρόμι μεταξύ Μιτοχονδρίων και Κανναβιδιόλης: Μια μίνι-ανασκόπηση
(Αναδημοσίευση με μετάφραση από: “The Therapeutic Crossroad Between Mitochondria and Cannabidiol: A Mini-Review”, Mihaela Jorgovan, Tamara Maksimović, Oana Bătrîna, Codruța Șoica, Alexandra Mioc and Marius Mioc, Biology 2026, 15(6), 510, https://doi.org/10.3390/biology15060510, This article belongs to the Special Issue New Insights into Mitochondria in Health and Disease, https://www.mdpi.com/2079-7737/15/6/510)
Απλή Περίληψη
Η κανναβιδιόλη (CBD) είναι μια ένωση από το φυτό Cannabis sativa που δεν παράγει ψυχοδραστικές επιδράσεις και έχει μελετηθεί ολοένα και περισσότερο για το θεραπευτικό της δυναμικό. Αυτό το άρθρο ασχολείται με τον ρόλο της κανναβιδιόλης στη μιτοχονδριακή λειτουργία, καθώς τα μιτοχόνδρια είναι απαραίτητα για τον κυτταρικό ενεργειακό μετασχηματισμό και για τη διατήρηση των φυσιολογικών κυτταρικών αποκρίσεων στο στρες. Το άρθρο εξετάζει την τρέχουσα έρευνα σχετικά με τις επιδράσεις της κανναβιδιόλης στα μιτοχόνδρια σε διαφορετικά μοντέλα ασθενειών, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου, των καρδιαγγειακών, πνευμονικών, νευρολογικών, γαστρεντερικών, ηπατικών και μυϊκών παθήσεων. Αν και η κλινική εφαρμογή της κανναβιδιόλης περιορίζεται από τη χαμηλή συστηματική διαθεσιμότητα της και τη μη επιλεκτική κυτταροτοξικότητα της, οι πρόσφατες εξελίξεις στη σύνθεση μπορούν να βοηθήσουν στην υπέρβαση αυτού του περιορισμού. Συνολικά, οι επιδράσεις της κανναβιδιόλης στη μιτοχονδριακή λειτουργία υποδεικνύουν τη δυνητική της σημασία ως θεραπευτική προσέγγιση για ένα ευρύ φάσμα ασθενειών και προσδιορίζουν κατευθύνσεις για μελλοντική έρευνα.
Περίληψη
Η κανναβιδιόλη είναι μια μη ψυχοδραστική ένωση που προέρχεται από το φυτό Cannabis sativa L., με ένα πολλά υποσχόμενο θεραπευτικό προφίλ που επηρεάζει πολυάριθμες κυτταρικές διεργασίες. Ένας σημαντικός τομέας ενδιαφέροντος είναι η επίδραση της στα μιτοχόνδρια, οργανίδια απαραίτητα για τον κυτταρικό μεταβολισμό, την παραγωγή ATP, την ομοιόσταση ασβεστίου και την απόκριση στο στρες. Αυτό το άρθρο διερευνά τα διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη συμβολή της επίδρασης της CBD στα μιτοχόνδρια στο θεραπευτικό της δυναμικό στη θεραπεία διαφόρων παθολογιών: Καρκίνος, καρδιαγγειακές, πνευμονικές, νευρολογικές, γαστρεντερικές και ηπατικές παθήσεις, και μυϊκές παθολογίες. Όσον αφορά τον καρκίνο, αναλύονται οι κυτταροτοξικές επιδράσεις της κανναβιδιόλης στο γλοίωμα, τη λευχαιμία, το μη-Hodgkin λέμφωμα, τον καρκίνο του προστάτη, του στομάχου και του μαστού. Στην περίπτωση των καρδιομυοπαθειών και της καρδιακής ανεπάρκειας, η κανναβιδιόλη παίζει σημαντικό ρόλο στη μείωση του οξειδωτικού στρες και στην προώθηση της μιτοχονδριακής βιογένεσης. Στις πνευμονικές παθήσεις, η κανναβιδιόλη μειώνει την έκφραση των γονιδίων μιτοχονδριακής σχάσης και αυξάνει την έκφραση των γονιδίων σύντηξης. Όσον αφορά τις νευρολογικές παθολογίες, η κανναβιδιόλη προστατεύει τους νευρώνες και παρουσιάζει ισχυρή αντιοξειδωτική δράση, ενώ σε γαστρεντερικές και ηπατικές παθήσεις, η κανναβιδιόλη σταθεροποιεί το δυναμικό της μιτοχονδριακής μεμβράνης, αυξάνει την παραγωγή ATP και μειώνει το οξειδωτικό στρες. Σε μυϊκές παθήσεις, η κανναβιδιόλη βελτιώνει τη μιτοχονδριακή λειτουργία αναστέλλοντας την υπερβολική μιτοφαγία. Αν και οι σύγχρονες συνθέσεις μπορεί να βελτιώσουν τη χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα της CBD, η πιθανή μη επιλεκτική κυτταροτοξικότητα της έναντι των μη κακοηθών κυττάρων παραμένει μια σημαντική ανησυχία που δικαιολογεί περαιτέρω διερεύνηση. Παρ’ όλα αυτά, η κανναβιδιόλη διαθέτει αξιοσημείωτο θεραπευτικό δυναμικό και οι επιδράσεις της στα μιτοχόνδρια ανοίγουν νέες προοπτικές στη θεραπεία πολυάριθμων ασθενειών.
…
7. Συμπεράσματα
Αυτή η μελέτη παρουσιάζει τις επιδράσεις της κανναβιδιόλης σε πολλαπλές παθολογίες, εστιάζοντας στην ικανότητα της να επηρεάζει βαθιά τις μιτοχονδριακές λειτουργίες και διεργασίες: Από τη σύνθεση ROS, την παραγωγή ATP, έως τη βιογένεση, τη σύντηξη και τη σχάση και την ομοιόσταση του ασβεστίου. Η επιλεκτική κυτταροτοξική δράση της CBD με την πρόκληση απόπτωσης αποδεικνύεται στην περίπτωση του καρκίνου, ενώ οι κυτταροπροστατευτικές επιδράσεις παρατηρούνται στην περίπτωση καρδιαγγειακών, πνευμονικών, νευρολογικών, ηπατικών, γαστρεντερικών και μυϊκών παθήσεων, αλλά και στην αυτοάνοση νόσο, ρευματοειδή αρθρίτιδα. Οι φαρμακολογικές επιδράσεις της CBD συσχετίζονται έντονα με τη χημική της δομή, επομένως η τροποποίηση της δομής μπορεί να οδηγήσει σε βελτιωμένη δράση. Ωστόσο, η κλινική χρήση της CBD περιορίζεται από τη χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα και τη μη επιλεκτική κυτταροτοξικότητα της. Από αυτή την άποψη, πρόσφατη έρευνα προτείνει καινοτόμες στρατηγικές σύνθεσης, όπως νανοσωματίδια που στοχεύουν στα μιτοχόνδρια, σύζευξη με τριφαινυλοφωσφόνιο ή ενσωμάτωση σε εξωκυτταρικά κυστίδια, που βελτιώνουν τη σταθερότητα, την απορρόφηση και τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα της CBD. Συμπερασματικά, η CBD αντιπροσωπεύει ένα μόριο με αξιοσημείωτο θεραπευτικό δυναμικό και η στόχευση της στα μιτοχόνδρια ανοίγει νέες προοπτικές στη θεραπεία χρόνιων και εκφυλιστικών παθήσεων. Ωστόσο, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για την πλήρη κατανόηση των υποκείμενων μοριακών μηχανισμών και τη βελτιστοποίηση των συνθέσεων, προκειμένου να μεγιστοποιηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια αυτής της πολλά υποσχόμενης ένωσης.
(άρθρο 5 από 5)
Στόχευση των μιτοχονδρίων μέσω κανναβινοειδών στη ρύθμιση της μιτοχονδριακής λειτουργίας και δυναμικής
(Αναδημοσίευση με μετάφραση από: “Cannabinoid-mediated targeting of mitochondria on the modulation of mitochondrial function and dynamics”, Rui Filipe Malheiro, Helena Carmo, Félix Carvalho, João Pedro Silva, Pharmacological Research, Volume 187, 2023, 106603, ISSN 1043-6618, https://doi.org/10.1016/j.phrs.2022.106603, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043661822005497)
Περίληψη
Τα μιτοχόνδρια παίζουν κρίσιμο ρόλο στη ρύθμιση διαφόρων βιολογικών διεργασιών (πχ. προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος, φλεγμονή, νευροδιαβίβαση, κυτταρική διαφοροποίηση). Τα τελευταία χρόνια, τα συσσωρευμένα ευρήματα έχουν δείξει ότι τα κανναβινοειδή, μια ομάδα ενδογενών και εξωγενών (συνθετικών και φυτικής προέλευσης) ψυχοδραστικών ενώσεων που συνδέονται με υποδοχείς κανναβινοειδών, μπορούν να τροποποιήσουν τη μιτοχονδριακή λειτουργία και δυναμική. Ως εκ τούτου, τα μιτοχόνδρια έχουν κερδίσει αυξανόμενο ενδιαφέρον ως κεντρικοί μεσολαβητές στις φαρμακολογικές και τοξικολογικές υπογραφές των κανναβινοειδών. Εδώ, εξετάζουμε τους μηχανισμούς που διέπουν τη ρύθμιση της μιτοχονδριακής δραστηριότητας και δυναμικής από τα κανναβινοειδή, καθώς και τις πιθανές επιπτώσεις αυτής της διαταραχής των μιτοχονδριακών διεργασιών στην κυτταρική ομοιόσταση και τις ασθένειες. Είναι ενδιαφέρον ότι τα κανναβινοειδή μπορούν να στοχεύσουν διαφορετικές μιτοχονδριακές διεργασίες (πχ. ρύθμιση των ενδοκυτταρικών επιπέδων ασβεστίου, βιοενεργειακό μεταβολισμό, απόπτωση και μιτοχονδριακή δυναμική, συμπεριλαμβανομένης της μιτοχονδριακής σχάσης και σύντηξης, της μεταφοράς, της μιτοφαγίας και της βιογένεσης), τροποποιώντας πολλαπλές και σύνθετες σηματοδοτικές οδούς. Αξίζει να σημειωθεί ότι το αποτέλεσμα μπορεί να εξαρτάται από τα πειραματικά μοντέλα που χρησιμοποιούνται, καθώς και από τη χημική δομή, τη συγκέντρωση και τις ρυθμίσεις έκθεσης στο κανναβινοειδές, προκαλώντας αμφίβολα δεδομένα. Αξίζει να σημειωθεί ότι αυτή η αλληλεπίδραση φαίνεται να αντιπροσωπεύει όχι μόνο ένα σημαντικό χαρακτηριστικό των τοξικολογικών υπογραφών των κανναβινοειδών, με πιθανές επιπτώσεις στην εμφάνιση διακριτών παθολογικών καταστάσεων (πχ. καρκίνος, νευροεκφυλιστικές ασθένειες, μεταβολικά σύνδρομα), αλλά και μια ευκαιρία για την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών στρατηγικών για τέτοιες παθολογίες, κάτι που συζητείται επίσης σε αυτήν την ανασκόπηση.
…
8. Συμπεράσματα
Τα ευρήματα μέχρι στιγμής υποδηλώνουν ότι τα κανναβινοειδή επηρεάζουν άμεσα ή έμμεσα τη λειτουργία των μιτοχονδρίων μέσω πολλαπλών μοριακών μηχανισμών. Τελικά, οι δράσεις αυτών των κανναβινοειδών μπορεί να οδηγήσουν σε βιολογικά σχετικές επιδράσεις σε διακριτές κυτταρικές σειρές και ιστούς, τόσο καταστροφικές όσο και προστατευτικές. Αξίζει να σημειωθεί ότι τα κανναβινοειδή είναι μια δομικά ποικίλη οικογένεια ενώσεων με πολυάριθμους βιολογικούς στόχους. Αυτή η πολλαπλότητα στόχων μπορεί να δικαιολογήσει, τουλάχιστον εν μέρει, τις διαφοροποιημένες ή προτιμησιακές ενδοκυτταρικές αποκρίσεις συγκεκριμένων κανναβινοειδών και προσθέτει ένα νέο επίπεδο πολυπλοκότητας για τη διάκριση των επιδράσεων των κανναβινοειδών μέσω ενός συγκεκριμένου υποδοχέα ή οδού σηματοδότησης. Περαιτέρω μελέτες που θα ασχοληθούν με τους μηχανισμούς δράσης των κανναβινοειδών σε μιτοχονδριακό επίπεδο θα είναι επομένως θεμελιώδεις για μια βαθύτερη κατανόηση των φαρμακολογικών τους δραστηριοτήτων και των κινδύνων που σχετίζονται με την κακή χρήση τους. Επιπλέον, η τροποποίηση της μιτοχονδριακής δραστηριότητας και δυναμικής από τα κανναβινοειδή μπορεί να είναι ιδιαίτερα κρίσιμη για την τοξικολογική υπογραφή των κανναβινοειδών και να αποτελέσει ευκαιρία για την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών στρατηγικών. Στην πραγματικότητα, τα ελαττώματα στη μιτοχονδριακή λειτουργία φαίνεται να αποτελούν κοινό χαρακτηριστικό πολλών ανθρώπινων παθολογικών καταστάσεων, όπως ο καρκίνος, τα μεταβολικά σύνδρομα (πχ. παχυσαρκία) και οι νευροεκφυλιστικές ασθένειες (πχ. Νόσος Charcot-Marie-Tooth, Νόσος του Huntington και Νόσος του Parkinson). Η επιλεκτική στόχευση των μιτοχονδρίων μέσω της ενεργοποίησης συγκεκριμένων κυτταρικών οδών που προκαλούνται από κανναβινοειδή θα μπορούσε να αποτελέσει μια ελκυστική προσέγγιση για την απόκτηση αποτελεσματικών θεραπειών για ασθένειες που σχετίζονται με τα μιτοχόνδρια στο μέλλον.
