(Αναδημοσίευση με μετάφραση από: Project CBD, “The Cannabis Cancer Connection” https://projectcbd.org/health/the-cannabis-cancer-connection/
26/10/2023, By: Joe D. Goldstrich, MD with Angela Bacca)
Πώς η THC, η CBD και άλλες ενώσεις της κάνναβης σκοτώνουν τον καρκίνο.
Προσαρμογή από το βιβλίο “The Cannabis Cancer Connection: How to use cannabis and hemp to kill cancer cells” του Joe D. Goldstrich, MD, με την Angela Bacca (Flower Valley Press, 2023).
Υπάρχει ένας αυξανόμενος όγκος ανεκδοτικών (μη δημοσιευμένων) και επιστημονικών στοιχείων ότι τα “κυριότερα κανναβινοειδή”, δηλ. η τετραϋδροκανναβινόλη (THC) και η κανναβιδιόλη (CBD), ορισμένα “ελάσσονα κανναβινοειδή” (κάποια ακόμα και χωρίς όνομα) και άλλες ενώσεις στην κάνναβη έχουν αντινεοπλασματική δράση κατά των καρκινικών κυττάρων.
Η συντριπτική πλειονότητα της υπάρχουσας έρευνας αφορά τον τρόπο με τον οποίο συγκεκριμένα κανναβινοειδή σκοτώνουν τον καρκίνο, αλλά μια ολοένα αυξανόμενη εργασία αποκαλύπτει το θέμα ότι είναι το συνολικό προφίλ (δηλαδή, το μείγμα) των ενώσεων που βρίσκονται στην κάνναβη που σκοτώνει τον καρκίνο και όχι μόνο μερικές ενώσεις από το φυτό.
Αν και οι περισσότερες από τις μελέτες που παρουσιάζονται εδώ κατέδειξαν τις αντινεοπλασματικές επιδράσεις μεμονωμένων ή ξεχωρισμένων κανναβινοειδών, οι περισσότερες μελέτες από αυτήν την έρευνα επισημαίνουν αυτό που γνωρίζουν ήδη οι λαϊκοί θεραπευτές και οι ασθενείς που φτιάχνουν και χρησιμοποιούν το δικό τους έλαιο κάνναβης: είναι ολόκληρο το φυτό κάνναβης, συμπεριλαμβανομένων και των διαφορετικών ποικιλιών κάνναβης, κάθε μέρος από αυτά, που περιέχουν αντινεοπλασματικές ενώσεις που όλες μαζί σκοτώνουν τον καρκίνο.
Πώς η THC σκοτώνει τον καρκίνο
Μέχρι σχετικά πρόσφατα, σχεδόν όλες οι ιατρικές μελέτες σχετικά με την κάνναβη αφορούσαν ειδικά την THC, όπως και οι περισσότερες από τις προκλινικές έρευνες που δείχνουν την αντινεοπλασματική δράση της κάνναβης. Με λίγες εξαιρέσεις, τα καρκινικά κύτταρα σε όλο το σώμα έχουν κανναβινοειδείς υποδοχείς στην επιφάνεια τους και η THC μπορεί να συνδεθεί με αυτούς τους υποδοχείς και να προκαλέσει απόπτωση ή προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο. Με απλά λόγια, όταν η THC συνδέεται με το καρκινικό κύτταρο, αναγκάζει το καρκινικό κύτταρο να αυτοκτονήσει[1].
[1] Burkhard Hinz, Robert Ramer “Anti‐tumour actions of cannabinoids” (Αντικαρκινικές δράσεις των κανναβινοειδών) Br J Pharmacol. 2019 May;176(10):1384–1394.
https://projectcbd.org/health/the-cannabis-cancer-connection/
Περίληψη
“Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα έχει αναδειχθεί ως σημαντικός στόχος για τη θεραπεία πολλών διαφορετικών ασθενειών. Εκτός από τις καθιερωμένες ανακουφιστικές επιδράσεις των κανναβινοειδών στη θεραπεία του καρκίνου, τα φυτοκανναβινοειδή, οι συνθετικές ενώσεις κανναβινοειδών και οι αναστολείς της αποδόμησης των ενδοκανναβινοειδών έχουν προσελκύσει την προσοχή ως πιθανά συστηματικά αντικαρκινικά φάρμακα. Τα αποτελέσματα που προκύπτουν από προκλινικές μελέτες υποδεικνύουν ότι τα κανναβινοειδή προκαλούν επιδράσεις σε διαφορετικά επίπεδα εξέλιξης του καρκίνου, συμπεριλαμβανομένης της αναστολής του πολλαπλασιασμού, της νεοαγγείωσης, της εισβολής και της χημειοαντίστασης, της πρόκλησης απόπτωσης και της αυτοφαγίας, καθώς και της ενίσχυσης της ανοσολογικής επιτήρησης του όγκου. Αν και η κλινική χρήση των προσδεμάτων κανναβινοειδών υποδοχέων περιορίζεται από την ψυχοδραστηριότητα τους, οι μη ψυχοδραστικές ενώσεις, όπως η κανναβιδιόλη, έχουν κερδίσει την προσοχή λόγω των προκλινικά καθιερωμένων αντικαρκινικών ιδιοτήτων και του ευνοϊκού προφίλ κινδύνου προς όφελος. Έτσι, τα κανναβινοειδή μπορούν να συμπληρώσουν τη συλλογή χημειοθεραπευτικών παραγόντων που χρησιμοποιείται σήμερα, ως μια ευρέως διαφοροποιημένη επιλογή για τη θεραπεία του καρκίνου, ενώ εξουδετερώνουν ορισμένες από τις σοβαρές παρενέργειές τους”.
Εκτός από την πρόκληση απόπτωσης όταν συνδέεται με ένα καρκινικό κύτταρο, η THC μπορεί επίσης να βοηθήσει και στην ανακούφιση του πόνου. Η THC συνδέεται με δύο τύπους κανναβινοειδών υποδοχέων, τους CB1 και CB2. Οι υποδοχείς CB1 βρίσκονται στον εγκέφαλο και σε όλα τα κύρια όργανα του σώματος. Τα ερεθίσματα πόνου μειώνονται όταν η THC συνδέεται με τους υποδοχείς CB1 στα νεύρα που μεταφέρουν τις επώδυνες ώσεις πίσω στον εγκέφαλο.
Ο δεύτερος υποδοχέας στον οποίο συνδέεται η THC είναι ο CB2. Οι υποδοχείς CB2 βρίσκονται στο πεπτικό και το ανοσοποιητικό σύστημα, και συγκεκριμένα σε πολλούς όγκους, ειδικά κακοήθειες που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό σύστημα, όπως λευχαιμίες και λεμφώματα[2]. Πολλοί όγκοι περιέχουν υποδοχείς CB1 και CB2.
[2] Nagina Mangal, Simon Erridge, Nagy Habib, Anguraj Sadanandam, Vikash Reebye, Mikael Hans Sodergren “Cannabinoids in the landscape of cancer” (Τα κανναβινοειδή στο τοπίο του καρκίνου) J Cancer Res Clin Oncol. 2021;147(9):2507–2534.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8310855/
Περίληψη
“Τα κανναβινοειδή είναι μια ομάδα τερπενοφαινολικών ενώσεων που προέρχονται από το φυτό Cannabis sativa L.. Υπάρχει ένας αυξανόμενος όγκος στοιχείων από κυτταροκαλλιέργεια και μελέτες σε ζώα που υποστηρίζουν ότι τα κανναβινοειδή διαθέτουν αντικαρκινικές ιδιότητες.
Μέθοδος: Πραγματοποιήθηκε μια αναζήτηση βάσης δεδομένων για άρθρα με αξιολόγηση από ομοτίμους που δημοσιεύτηκαν στα αγγλικά ως πλήρη κείμενα μεταξύ Ιανουαρίου 1970 και Απριλίου 2021 στο Google Scholar, στο MEDLINE, στο PubMed και στο Web of Science. Οι αναφορές της σχετικής βιβλιογραφίας αναζητήθηκαν για τον εντοπισμό πρόσθετων μελετών για τη δημιουργία μιας αφηγηματικής βιβλιογραφικής ανασκόπησης των ογκολογικών επιδράσεων των κανναβινοειδών σε προκλινικές και κλινικές μελέτες σε διάφορους τύπους καρκίνου.
Αποτελέσματα: Τα φυτο-, ενδογενή και συνθετικά κανναβινοειδή έδειξαν αντικαρκινικά αποτελέσματα τόσο in vitro όσο και in vivo. Ωστόσο, αυτές οι επιδράσεις εξαρτώνται από τον τύπο του καρκίνου, τη συγκέντρωση και την προετοιμασία του κανναβινοειδούς και την αφθονία των στόχων υποδοχέων. Ο μηχανισμός δράσης των συνθετικών κανναβινοειδών, (−)-trans-Δ9-τετραϋδροκανναβινόλης (Δ9-THC) και της κανναβιδιόλης (CBD) έχει περιγραφεί κυρίως μέσω του παραδοσιακού κανναβινοειδούς υποδοχείς, CB1 και CB2, αλλά οι αναφορές έχουν επίσης δείξει στοιχεία δραστικότητας μέσω των GPR55, TRPM8 και άλλων διαύλων ιόντων, συμπεριλαμβανομένων των TRPA1, TRPV1 και TRPV2.
Συμπέρασμα: Τα κανναβινοειδή έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικά τόσο ως μεμονωμένοι παράγοντες όσο και σε συνδυασμό με αντινεοπλασματικά φάρμακα. Αυτές οι επιδράσεις έχουν εμφανιστεί μέσω διαφόρων υποδοχέων και προσδεμάτων και διαμόρφωσης οδών σηματοδότησης που εμπλέκονται σε χαρακτηριστικά γνωρίσματα της παθολογίας του καρκίνου. Υπάρχει ανάγκη για περαιτέρω μελέτες για τον χαρακτηρισμό του τρόπου δράσης του σε μοριακό επίπεδο και για τον καθορισμό της αποτελεσματικής δοσολογίας και οδού χορήγησης εκτός από τα συνεργατικά σχήματα”.
Είναι ενδιαφέρον ότι πολλοί όγκοι με υψηλό επίπεδο κακοήθειας και τάση για μετάσταση έχουν υψηλά επίπεδα υποδοχέων κανναβινοειδών, καθιστώντας τους ιδιαίτερα ευάλωτους στην απόπτωση που προκαλείται από κανναβινοειδή. Είτε ο CB1, είτε ο CB2 ή και οι δύο πρέπει να υπάρχουν στα καρκινικά κύτταρα ώστε η THC να προκαλέσει απόπτωση στον όγκο(1-3).
Η THC και η CBD περιορίζουν επίσης την ανάπτυξη του όγκου εμποδίζοντας την παραγωγή του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα, ο οποίος διεγείρει την ανάπτυξη νέων αιμοφόρων αγγείων που απαιτούνται για την ανάπτυξη του καρκίνου. Χωρίς αυξημένη ροή αίματος, ο όγκος δεν έχει αρκετή διατροφή για να διατηρήσει την ανάπτυξή του(4,5).
Πώς η CBD σκοτώνει τον καρκίνο
Η CBD επιδεικνύει αποπτωτική, αντι-πολλαπλασιαστική και αντι-επεμβατική δράση(6,7). Αν και η CBD δεν συνδέεται απευθείας με τους υποδοχείς CB1 ή CB2, έχει επίσης ισχυρή αντινεοπλασματική δράση. Η παρουσία της CBD αποδυναμώνει τη δέσμευση της THC στον υποδοχέα CB1 και μπορεί να μετριάσει την ανεπιθύμητη ψυχοδραστικότητα που προκαλείται από την THC.
Η CBD παράγει την αντικαρκινική της δράση με διάφορους τρόπους. Ίσως το πιο ενδιαφέρον είναι η μείωση της ρύθμισης του γονιδίου ID-1. Το ID-1 είναι ένα φυσιολογικό γονίδιο που εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό σε νεογέννητα και μικρά παιδιά. Διεγείρει την ανάπτυξη των κυττάρων, των ιστών και των οργάνων που απαιτούνται στην πρώιμη ανάπτυξη. Υπάρχει μικρή ανάγκη για αυτό στην ενήλικη ζωή και η δραστηριότητα ID-1 στα φυσιολογικά κύτταρα γίνεται ελάχιστη ή ανύπαρκτη καθώς οι άνθρωποι μεγαλώνουν. Ωστόσο, τα καρκινικά κύτταρα μπορούν να επανενεργοποιήσουν αυτό το αδρανές γονίδιο και να το χρησιμοποιήσουν για να προωθήσουν την ανάπτυξή τους. Το ID-1 όχι μόνο ενθαρρύνει την ανάπτυξη καρκινικών κυττάρων, αλλά αυξάνει επίσης την επιβίωσή τους. Το ID-1 διευκολύνει επίσης την ικανότητα του καρκίνου να δίνει μεταστάσεις ενώ τον προστατεύει από χημειοθεραπευτικούς παράγοντες(8-12).
Η CBD έχει αποδειχθεί ότι βοηθά στην απενεργοποίηση του ID-1 μειώνοντας την έκφραση του όγκου του. Όπως η THC, η CBD περιορίζει την ανάπτυξη του όγκου αναστέλλοντας την παραγωγή του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα. Η CBD έχει επίσης αποδειχθεί ότι αναστέλλει τη μετανάστευση και τις μεταστάσεις καρκινικών κυττάρων εμποδίζοντας τα καρκινικά κύτταρα να προσκολληθούν σε άλλους ιστούς.
Συνδυάζοντας THC, CBD & CBG
Παρά την ισχυρή αντινεοπλασματική δράση όλων αυτών των κανναβινοειδών μεμονωμένα, πολύ λίγη έρευνα έχει γίνει για να δείξουν τις συνδυασμένες επιδράσεις τους στον καρκίνο. Ωστόσο, οι αρχικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο συνδυασμός THC και CBD μπορεί να είναι αποτελεσματικός κατά των καρκινικών κυττάρων του δέρματος μελανώματος και των κυτταρικών σειρών πολλαπλού μυελώματος(13,14).
Πιο πολλά υποσχόμενη, ωστόσο, είναι μια μελέτη που διεξήχθη από το St. George’s University of London. Όταν η THC και η CBD συνδυάστηκαν, το αποτέλεσμα ήταν δύο φορές ισχυρότερο από ότι με την CBD μόνο.
Αυτοί οι ερευνητές πειραματίστηκαν επίσης με έναν δεύτερο τύπο κυττάρου λευχαιμίας και διαπίστωσαν ότι το μέγεθος του κυτταρικού θανάτου με THC και CBD συνδυαστικά[3] ήταν μικρότερο από ότι με τον πρώτο τύπο κυττάρου, αλλά παρόλα αυτά έδειξαν ότι αυτά τα κανναβινοειδή ήταν πιο ισχυρά μαζί παρά μόνα τους.
[3] Katherine A Scott, Angus G Dalgleish, Wai M Liu “Anticancer effects of phytocannabinoids used with chemotherapy in leukaemia cells can be improved by altering the sequence of their administration” (Οι αντικαρκινικές επιδράσεις των φυτοκανναβινοειδών που χρησιμοποιούνται με χημειοθεραπεία σε κύτταρα λευχαιμίας μπορούν να βελτιωθούν αλλάζοντας την αλληλουχία της χορήγησής τους) Int J Oncol. 2017 Jul;51(1):369-377.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28560402/
Περίληψη
“Τα φυτοκανναβινοειδή έχουν αντικαρκινική δράση όταν χρησιμοποιούνται μόνα τους και ένας αριθμός έχει επίσης αποδειχθεί ότι συνδυάζονται ευνοϊκά μεταξύ τους in vitro σε κύτταρα λευχαιμίας για να δημιουργήσουν βελτιωμένη δραστηριότητα. Ερευνήσαμε την επίδραση του ζευγαρώματος κανναβινοειδών και αξιολογήσαμε την αντικαρκινική τους δράση σε μοντέλα κυτταρικής σειράς. Τα πιο αποτελεσματικά χρησιμοποιήθηκαν στη συνέχεια με τα κοινά αντιλευχαιμικά φάρμακα κυταραβίνη και βινκριστίνη και τα αποτελέσματα αυτής της συνδυαστικής θεραπείας στον κυτταρικό θάνατο μελετήθηκαν in vitro. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι ένας αριθμός κανναβινοειδών θα μπορούσε να συνδυαστεί για να δημιουργήσει ένα αποτέλεσμα ανώτερο από αυτό που επιτυγχάνεται εάν τα συστατικά χρησιμοποιούνταν μεμονωμένα. Για παράδειγμα, στα κύτταρα HL60, οι τιμές IC50 στις 48 ώρες για την κανναβιδιόλη (CBD) και την τετραϋδροκανναβινόλη (THC) όταν χρησιμοποιούνται μόνα τους ήταν 8 και 13 μΜ, αντίστοιχα. Ωστόσο, όταν χρησιμοποιήθηκαν μαζί, ήταν 4 μΜ. Η ανάλυση διάμεσου αποτελέσματος επιβεβαίωσε το όφελος από τη χρήση κανναβινοειδών σε ζεύγη, με τους υπολογισμένους συνδυαστικούς δείκτες να είναι <1 σε ορισμένες περιπτώσεις. Τα πιο αποτελεσματικά ζεύγη κανναβινοειδών στη συνέχεια συνεργάστηκαν περαιτέρω όταν συνδυάστηκαν με τους παράγοντες χημειοθεραπείας και ήταν επίσης σε θέση να ευαισθητοποιήσουν τα κύτταρα λευχαιμίας στις κυτταροτοξικές επιδράσεις αυτών των παραγόντων. Ωστόσο, η σειρά χορήγησης αυτών των φαρμάκων ήταν σημαντική, η χρήση κανναβινοειδών μετά τη χημειοθεραπεία είχε ως αποτέλεσμα μεγαλύτερη πρόκληση απόπτωσης, ενώ αυτό ήταν το αντίθετο όταν το πρόγραμμα χορήγησης αντιστράφηκε. Τα αποτελέσματα μας υποδεικνύουν ότι όταν ορισμένα κανναβινοειδή συνδυάζονται μαζί, το προκύπτον προϊόν μπορεί να συνδυαστεί συνεργατικά με κοινά φάρμακα κατά της λευχαιμίας, επιτρέποντας τη δραματική μείωση της δόσης των κυτταροτοξικών παραγόντων, αλλά εξακολουθούν να παραμένουν αποτελεσματικά. Ωστόσο, η σειρά χορήγησης του φαρμάκου είναι κρίσιμη για την επιτυχία αυτών των τριπλών συνδυασμών και θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά τον σχεδιασμό τέτοιων θεραπειών”.
Δοκίμασαν επίσης συνδυασμούς CBD και THC με κανναβιγερόλη (CBG). Για άλλη μια φορά, οι συνδυασμοί ήταν σταθερά πιο ισχυροί από τα μεμονωμένα κανναβινοειδή μόνο. Η CBD συν την CBG αποδείχθηκε ότι είναι ένας ιδιαίτερα ισχυρός συνδυασμός σε μία από τις κυτταρικές σειρές. Η CBD συν την CBG βελτίωσε επίσης τα αποτελέσματα όταν συνδυάστηκε με έναν τύπο χημειοθεραπείας. Όταν χρησιμοποιήθηκε με άλλη χημειοθεραπεία, η CBD μαζί με την CBG ήταν αντιπαραγωγική.
Τέλος, έδειξαν ότι όταν η THC και η CBD συνδυάζονται με χημειοθεραπεία, ο χρόνος χορήγησης αυτών των παραγόντων κάνει μια κρίσιμη διαφορά στον θάνατο των καρκινικών κυττάρων. Υπήρχε περισσότερος θάνατος καρκινικών κυττάρων όταν τα κανναβινοειδή χορηγήθηκαν μετά τη χημειοθεραπεία παρά πριν από αυτήν.
Τόσο η CBD όσο και η THC μπορούν να επηρεάσουν τη μεταβολική διάσπαση πολλών χημειοθεραπευτικών φαρμάκων. Οι αλληλεπιδράσεις φαρμάκων μπορούν να αυξήσουν την τοξικότητα από τη χημειοθεραπεία ενισχύοντας τα επίπεδα φαρμάκων στο αίμα των χημειοθεραπευτικών παραγόντων.
THC & CBD (Sativex®) με τεμοζολομίδη: Μελέτη Φάσης 2
Για να μπορέσει ένα φάρμακο να υποβληθεί για να λάβει έγκριση από την FDA, πρέπει να υποβληθεί σε τρεις φάσεις δοκιμής. Η Φάση 2 είναι το πρώτο επίπεδο μελέτης που διεξάγεται σε ασθενείς με τη νόσο για την οποία προορίζεται το φάρμακο και καθορίζει εάν είναι ασφαλές και αποτελεσματικό.
Η GW Pharmaceuticals με έδρα το Ηνωμένο Βασίλειο παρήγαγε τα πρώτα εγκεκριμένα φάρμακα με βάση την κάνναβη στον κόσμο για τις αγορές του Ηνωμένου Βασιλείου, των ΗΠΑ και της Ευρώπης, τα Sativex® και Epidiolex®. Το Epidiolex είναι ένα βάμμα υψηλής περιεκτικότητας σε CBD και το Sativex® έχει περίπου 1:1 αναλογία THC και CBD. Ως μέρος της διαδικασίας έγκρισης για όλες τις αγορές, έχουν πραγματοποιήσει κρίσιμες μελέτες Φάσης 2 για διάφορες καταστάσεις, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου.
Η έρευνα της GW Pharmaceuticals για το πολύμορφο γλοιοβλάστωμα (GBM) είναι σημαντική και πολλά υποσχόμενη. Διεξήγαγαν μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή φάσης 2 χρησιμοποιώντας Sativex® σε συνδυασμό με τεμοζολομίδη για τη θεραπεία του υποτροπιάζοντος πολύμορφου γλοιοβλαστώματος (GBM). Το GBM είναι ένας εξαιρετικά επιθετικός όγκος εγκεφάλου με πολύ κακή πρόγνωση. Δεν υπάρχει σταθερά επιτυχημένη φαρμακευτική θεραπεία διαθέσιμη για την αντιμετώπιση του, και ενώ η τεμοζολομίδη είναι ένα από τα καλύτερα φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται σήμερα, η αποτελεσματικότητα όταν χρησιμοποιείται μόνη της είναι πολύ χαμηλή.
Είκοσι ένας ασθενείς με υποτροπιάζων GBM έλαβαν το πολύ 12 ψεκασμούς Sativex® ημερησίως, συν τεμοζολομίδη. Σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου που λάμβανε μόνο τεμοζολομίδη, το 83% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Sativex® έζησε για τουλάχιστον ένα χρόνο, ενώ μόνο το 53% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου έζησε τόσο πολύ. Η διάμεση επιβίωση για την ομάδα που έλαβε το συνδυασμό Sativex® και τεμοζολομίδης ήταν μεγαλύτερη από 550 ημέρες σε σύγκριση με 369 ημέρες για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Δώδεκα ψεκασμοί Sativex® ημερησίως (η μέγιστη δόση που χορηγήθηκε σε αυτή τη μελέτη) ισούται με 32,4 mg THC και 30 mg CBD. Αν και αυτό απέχει πολύ από το προτεινόμενο “ένα γραμμάριο την ημέρα” που χρησιμοποιούν πολλοί ασθενείς μόνοι τους και πολύ χαμηλότερες από τις δόσεις που συνήθως συνιστώνται στη θεραπεία του καρκίνου, ειδικά για εξαιρετικά κακοήθεις όγκους όπως το GBM, αυτές οι εξαιρετικά χαμηλές δόσεις είναι ενθαρρυντικές. Αυτή η μελέτη μιλά επίσης για τα πιθανά οφέλη του συνδυασμού κανναβινοειδών με χημειοθεραπεία για την επίτευξη αποτελεσμάτων που δεν θα μπορούσαν να επιτευχθούν από μόνα τους[4].
[4] Claudia A Dumitru, I Erol Sandalcioglu, Meliha Karsak “Cannabinoids in Glioblastoma Therapy: New Applications for Old Drugs” (Κανναβινοειδή στη θεραπεία γλοιοβλαστώματος: Νέες εφαρμογές για παλιά φάρμακα) Front Mol Neurosci. 2018;11:159.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5964193/
Περίληψη
“Το γλοιοβλάστωμα (GBM) είναι ο πιο κακοήθης όγκος του εγκεφάλου και ένας από τους πιο θανατηφόρους τύπους συμπαγούς καρκίνου συνολικά. Παρά τις επιθετικές θεραπευτικές προσεγγίσεις που συνίστανται στη μέγιστη ασφαλή χειρουργική εκτομή και ραδιοχημειοθεραπεία, περισσότερο από το 95% των ασθενών με GBM πεθαίνουν μέσα σε 5 χρόνια μετά τη διάγνωση. Επομένως, εξακολουθεί να υπάρχει επείγουσα ανάγκη ανάπτυξης νέων θεραπευτικών στρατηγικών κατά αυτής της νόσου. Τα συσσωρευμένα στοιχεία δείχνουν ότι τα κανναβινοειδή έχουν ισχυρές αντικαρκινικές λειτουργίες και μπορούν να χρησιμοποιηθούν με επιτυχία στη θεραπεία του GBM. Αυτό το άρθρο ανασκόπησης συνοψίζει τα τελευταία ευρήματα σχετικά με τις μοριακές επιδράσεις των κανναβινοειδών στο GBM, τόσο in vitro όσο και σε (προ) κλινικές μελέτες σε ζωικά μοντέλα και ασθενείς. Το θεραπευτικό αποτέλεσμα των κανναβινοειδών βασίζεται στη μείωση της ανάπτυξης του όγκου μέσω της αναστολής του πολλαπλασιασμού του όγκου και της αγγειογένεσης αλλά και μέσω της επαγωγής θανάτου των καρκινικών κυττάρων. Επιπρόσθετα, τα κανναβινοειδή αποδείχθηκε ότι καταστέλλουν την επεμβατικότητα και τις ιδιότητες που μοιάζουν με τα βλαστοκύτταρα, στους όγκους GBM. Πρόσφατες κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙ έδειξαν θετικά αποτελέσματα σχετικά με την επιβίωση ασθενών με GBM μετά από θεραπεία με κανναβινοειδή. Συνολικά αυτά τα ευρήματα υπογραμμίζουν τη σημασία της αποσαφήνισης της πλήρους φαρμακολογικής αποτελεσματικότητας και των μοριακών μηχανισμών του συστήματος κανναβινοειδών στην παθοφυσιολογία του GBM”.
[Σημείωση: Τον Μάιο του 2021, η GW Pharmaceuticals εξαγοράστηκε από την Jazz Pharmaceuticals]
Πώς η CBG σκοτώνει τον καρκίνο
Η CBG έχει επιδείξει αντινεοπλασματική δράση και αναστέλλει την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων του παχέος εντέρου κυρίως με την πρόκληση απόπτωσης[5]. Αυξάνει επίσης τα αντιδραστικά είδη οξυγόνου (ROS), έναν μηχανισμό που χρησιμοποιούν η THC και η CBD για τη θανάτωση των καρκινικών κυττάρων. Η καταστροφή των καρκινικών κυττάρων μέσω του μηχανισμού ROS σημαίνει ότι η CBG, όπως η THC και η CBD, οξειδώνει τα καρκινικά κύτταρα. Η λήψη αντιοξειδωτικών συμπληρωμάτων ενώ χρησιμοποιείται κάνναβη ως αντινεοπλασματικός παράγοντας μπορεί να είναι αντιπαραγωγική.
[5] Francesca Borrelli, Ester Pagano, Barbara Romano, Stefania Panzera, Francesco Maiello, Diana Coppola, Luciano De Petrocellis, Lorena Buono, Pierangelo Orlando, Angelo A Izzo “Colon carcinogenesis is inhibited by the TRPM8 antagonist cannabigerol, a Cannabis-derived non-psychotropic cannabinoid” (Η καρκινογένεση του παχέος εντέρου αναστέλλεται από τον ανταγωνιστή TRPM8 κανναβιγερόλη, ένα μη ψυχοτρόπο κανναβινοειδές που προέρχεται από την κάνναβη) Carcinogenesis. 2014 Dec;35(12):2787-97.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25269802/
Περίληψη
“Η κανναβιγερόλη (CBG) είναι ένα ασφαλές μη ψυχοτρόπο κανναβινοειδές (CB) που προέρχεται από την κάνναβη, το οποίο αλληλεπιδρά με συγκεκριμένους στόχους που εμπλέκονται στην καρκινογένεση. Συγκεκριμένα, η CBG μπλοκάρει ισχυρά το δυναμικό του παροδικού υποδοχέα (TRP) M8 (TRPM8), ενεργοποιεί τα κανάλια TRPA1, TRPV1 και TRPV2, μπλοκάρει τους υποδοχείς 1Α (5-HT1A) του υποδοχέα 5-υδροξυτρυπταμίνης και αναστέλλει την επαναπρόσληψη ενδοκανναβινοειδών. Εδώ, διερευνήσαμε εάν η CBG προστατεύει από την ογκογένεση του παχέος εντέρου. Η κυτταρική ανάπτυξη αξιολογήθηκε σε κύτταρα καρκίνου του παχέος εντέρου (CRC) χρησιμοποιώντας τις δοκιμασίες 3-(4,5-dimethylthiazole-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide και 3-amino-7-dimethylamino-2-methylphenazine hydrochloride. Η απόπτωση εξετάστηκε με ιστολογία και με αξιολόγηση της δραστηριότητας της κασπάσης 3/7, παραγωγή αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS) από φθορίζον ανιχνευτή. Οι υποδοχείς CB, η έκφραση TRP και CCAAT/ενισχυτής πρωτεΐνης αγγελιοφόρου RNA (mRNA) ομόλογης πρωτεΐνης (CHOP) ποσοτικοποιήθηκαν με αλυσιδωτή αντίδραση αντίστροφης μεταγραφής-πολυμεράσης. Η σίγηση RNA-φορέα μικρής φουρκέτας του TRPM8 πραγματοποιήθηκε με ηλεκτροδιάτρηση. Η in vivo αντινεοπλασματική δράση της CBG αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας μοντέλα ποντικών για καρκίνο του παχέος εντέρου. Τα κύτταρα CRC εξέφρασαν υποδοχείς TRPM8, CB1, CB2, 5-HT1A, TRPA1, TRPV1 και TRPV2 mRNA. Η CBG προώθησε την απόπτωση, διέγειρε την παραγωγή ROS, ρύθμισε προς τα πάνω το mRNA του CHOP και μείωσε την κυτταρική ανάπτυξη στα κύτταρα CRC. Η επίδραση CBG στην κυτταρική ανάπτυξη ήταν ανεξάρτητη από την ενεργοποίηση των καναλιών TRPA1, TRPV1 και TRPV2, αυξήθηκε περαιτέρω από έναν ανταγωνιστή υποδοχέα CB2 και μιμήθηκε από άλλους αποκλειστές διαύλων TRPM8 αλλά όχι από έναν ανταγωνιστή 5-HT1A. Επιπλέον, η επίδραση της CBG στην κυτταρική ανάπτυξη και στην έκφραση του mRNA του CHOP μειώθηκε στα σιγασμένα με TRPM8 κύτταρα. In vivo, η CBG ανέστειλε την ανάπτυξη όγκων ξενομοσχεύματος καθώς και την χημικά επαγόμενη καρκινογένεση του παχέος εντέρου. Η CBG παρεμποδίζει την εξέλιξη του καρκίνου του παχέος εντέρου in vivo και αναστέλλει επιλεκτικά την ανάπτυξη των κυττάρων CRC, μια επίδραση που μοιράζονται και άλλοι ανταγωνιστές του TRPM8. Η CBG θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη μεταφραστικά στην πρόληψη και τη θεραπεία του CRC”.
Ο Ισραηλινός επιστήμονας Dedi Meiri έχει επίσης αποδείξει την αντινεοπλασματική δράση της CBG έναντι μιας μεγάλης ποικιλίας καρκίνων. Σε πειράματα με 12 καρκινικές κυτταρικές σειρές, ο Meiri έδειξε ότι η CBG επέδειξε σημαντική δράση καταπολέμησης του καρκίνου σε έξι από αυτές[6].
[6] Liran Baram, Ella Peled, Paula Berman, Ben Yellin, Elazar Besser, Maya Benami, Igal Louria-Hayon, Gil M Lewitus, David Meiri “The heterogeneity and complexity of Cannabis extracts as antitumor agents” (Η ετερογένεια και η πολυπλοκότητα των εκχυλισμάτων κάνναβης ως αντικαρκινικών παραγόντων) Oncotarget. 2019 Jun 25;10(41):4091–4106.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6609248/
Περίληψη
“Το φυτό κάνναβης περιέχει πάνω από 100 φυτοκανναβινοειδή και εκατοντάδες άλλα συστατικά. Οι βιολογικές επιδράσεις και η αλληλεπίδραση αυτών των ενώσεων κάνναβης δεν είναι πλήρως κατανοητές και ωστόσο επηρεάζουν τα θεραπευτικά αποτελέσματα του φυτού. Εδώ αξιολογήσαμε τις αντικαρκινικές επιδράσεις ολόκληρων εκχυλισμάτων κάνναβης, τα οποία περιείχαν σημαντικές ποσότητες διαφορετικών φυτοκανναβινοειδών, σε διαφορετικές σειρές καρκίνου από διάφορες προελεύσεις όγκου. Χρησιμοποιήσαμε αρχικά τη νέα μας μέθοδο φασματομετρίας μάζας υγρής χρωματογραφίας ιονισμού ηλεκτροψεκασμού για να αναλύσουμε τα περιεχόμενα φυτοκανναβινοειδών 124 εκχυλισμάτων κάνναβης. Στη συνέχεια παρακολουθήσαμε τα αποτελέσματα 12 επιλεγμένων διαφορετικών εκχυλισμάτων κάνναβης σε 12 καρκινικές κυτταρικές σειρές. Τα αποτελέσματα μας δείχνουν ότι συγκεκριμένα εκχυλίσματα κάνναβης βλάπτουν την επιβίωση και τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυτταρικών γραμμών καθώς και την επαγόμενη απόπτωση. Τα ευρήματά μας έδειξαν ότι η καθαρή (-)-Δ9-trans-τετραϋδροκανναβινόλη (Δ9-THC) δεν παρήγαγε τα ίδια αποτελέσματα σε αυτές τις κυτταρικές σειρές όπως όλα τα εκχυλίσματα κάνναβης. Επιπλέον, τα εκχυλίσματα κάνναβης με παρόμοιες ποσότητες Δ9-THC παρήγαγαν σημαντικά διαφορετικά αποτελέσματα στην επιβίωση συγκεκριμένων καρκινικών κυττάρων. Επιπλέον, δείξαμε ότι συγκεκριμένα εκχυλίσματα κάνναβης μπορεί επιλεκτικά και διαφορικά να επηρεάσουν τα καρκινικά κύτταρα και τις διαφορετικές καρκινικές κυτταρικές σειρές από την ίδια προέλευση οργάνων. Βρήκαμε επίσης ότι οι υποδοχείς κανναβιμιμητικότητας εκφράστηκαν διαφορετικά μεταξύ των διαφόρων καρκινικών κυτταρικών σειρών και υποδηλώνουν ότι αυτή η ποικιλομορφία υποδοχέων μπορεί να συμβάλει στα ετερογενή αποτελέσματα που παράγονται από τα διαφορετικά εκχυλίσματα κάνναβης σε κάθε κυτταρική σειρά. Τα συνολικά ευρήματα μας δείχνουν ότι η επίδραση ενός εκχυλίσματος κάνναβης σε μια συγκεκριμένη καρκινική κυτταρική σειρά βασίζεται στη σύνθεση του εκχυλίσματος καθώς και σε ορισμένα χαρακτηριστικά των στοχευόμενων κυττάρων”.
Άλλες προκλινικές έρευνες έχουν δείξει ότι όταν η CBG συνδυάζεται με άλλα κανναβινοειδή, η αντινεοπλασματική δραστηριότητα ενισχύεται τόσο στο γλοιοβλάστωμα όσο και στα καρκινικά κύτταρα του μαστού(15,16).
Παλαιότερη έρευνα δείχνει ότι η CBN σκοτώνει τον καρκίνο
Η κανναβινόλη (CBN) ήταν ένα από τα κανναβινοειδή που βρέθηκαν αρχικά να είναι αντινεοπλασματικά σε πειράματα που διεξήχθησαν ήδη από το 1975[7]. Έχουν υπάρξει μόνο λίγες δημοσιεύσεις που καταδεικνύουν τις αντινεοπλασματικές επιδράσεις της CBN από τότε. Μια πιο πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι ένας συνδυασμός THC, CBD, CBG και CBN έχει την πιο ισχυρή αντινεοπλασματική δράση έναντι των θετικών σε οιστρογόνα κυττάρων καρκίνου του μαστού[8].
[7] A E Munson, L S Harris, M A Friedman, W L Dewey, R A Carchman “Antineoplastic activity of cannabinoids” (Αντινεοπλασματική δράση κανναβινοειδών) J Natl Cancer Inst. 1975 Sep;55(3):597-602.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1159836/
Περίληψη
“Η ανάπτυξη του αδενοκαρκινώματος του πνεύμονα Lewis επιβραδύνθηκε από την από του στόματος χορήγηση δέλτα9-τετραϋδροκανναβινόλης (δέλτα9-THC), δέλτα8-τετραϋδροκανναβινόλης (δέλτα8-THC) και κανναβινόλης (CBN), αλλά όχι κανναβιδιόλης (CBD). Ζώα που έλαβαν θεραπεία για 10 διαδοχικές ημέρες με δέλτα9-THC, ξεκινώντας την επόμενη ημέρα μετά την εμφύτευση του όγκου, έδειξαν μια δοσοεξαρτώμενη δράση καθυστερημένης ανάπτυξης όγκου. Τα ποντίκια που έλαβαν θεραπεία για 20 διαδοχικές ημέρες με δέλτα8-THC και CBN είχαν μειωμένο μέγεθος πρωτοπαθούς όγκου. Η CBD δεν έδειξε ανασταλτική επίδραση στην ανάπτυξη του όγκου στις 14, 21 ή 28 ημέρες. Οι δέλτα9-THC, δέλτα8-THC και CBN αύξησαν τον μέσο χρόνο επιβίωσης (36% στα 100 mg/kg, 25% στα 200 mg/kg και 27% στα 50 mg/kg, αντίστοιχα), ενώ η CBD όχι. Η δέλτα9-THC χορηγούμενη από το στόμα καθημερινά μέχρι θανάτου σε δόσεις των 50, 100 ή 200 mg/kg δεν αύξησε τη διάρκεια ζωής των ποντικών (C57BL/6 φορές DBA/2)F1 (BDF1) που φιλοξενούσαν τη λευχαιμία ποντικού L1210. Ωστόσο, η δέλτα9-THC που χορηγήθηκε καθημερινά για 10 ημέρες ανέστειλε σημαντικά τη σπληνομεγαλία που προκαλείται από τον ιό λευχαιμίας Friend κατά 71% στα 200 mg/kg σε σύγκριση με 90,2% για την ακτινομυκίνη D. Πειράματα με μυελό των οστών και απομονωμένα πνευμονικά κύτταρα Lewis επωασμένα in vitro με δέλτα9 Η THC και η δέλτα8-THC έδειξαν δοσοεξαρτώμενη (10(-4)-10(-7)) αναστολή (80-20%, αντίστοιχα) πρόσληψη τριτιωμένης θυμιδίνης και 14C-ουριδίνης σε αυτά τα κύτταρα. Η CBD ήταν ενεργή μόνο σε υψηλές συγκεντρώσεις (10(-4))”.
[8] Recardia Schoeman, Natasha Beukes, Carminita Frost, Silvie Rimpelová “Cannabinoid Combination Induces Cytoplasmic Vacuolation in MCF-7 Breast Cancer Cells” (Ο συνδυασμός κανναβινοειδών προκαλεί κυτταροπλασματική εκκένωση σε κύτταρα καρκίνου του μαστού MCF-7) Molecules. 2020 Oct;25(20):4682.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7587381/
Περίληψη
“Αυτή η μελέτη αξιολόγησε το συνεργατικό αντικαρκινικό δυναμικό των συνδυασμών κανναβινοειδών στις κυτταρικές σειρές ανθρώπινου καρκίνου του μαστού MDA-MB-231 και MCF-7. Τα κανναβινοειδή συνδυάστηκαν και οι συνεργατικές τους αλληλεπιδράσεις αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας ανάλυση διάμεσου αποτελέσματος. Ο πιο πολλά υποσχόμενος συνδυασμός κανναβινοειδών (C6) αποτελούνταν από τετραϋδροκανναβινόλη, κανναβιγερόλη (CBG), κανναβινόλη (CBN) και κανναβιδιόλη (CBD) και εμφάνισε ευνοϊκούς δείκτες μείωσης δόσης και περιορισμένη κυτταροτοξικότητα έναντι της μη καρκινικής κυτταρικής σειράς μαστού, MCF-10A. Το C6 άσκησε τα αποτελέσματά του στην κυτταρική σειρά MCF-7 προκαλώντας διακοπή του κυτταρικού κύκλου στη φάση G2, ακολουθούμενη από την επαγωγή απόπτωσης. Μορφολογικές παρατηρήσεις έδειξαν την επαγωγή κυτταροπλασματικής κενοτοπίωσης, με περαιτέρω έρευνα να υποδηλώνει ότι η μεμβράνη κενοτοπίων προερχόταν από το ενδοπλασματικό δίκτυο. Επιπλέον, παρατηρήθηκαν επίσης συσσώρευση λιπιδίων, αυξημένο μέγεθος λυσοσώματος και σημαντικές αυξήσεις στην έκφραση της πρωτεΐνης ρυθμιζόμενης με γλυκόζη πρωτεΐνης 78 (GRP78) του ενδοπλασματικού δικτύου. Η επιλεκτικότητα και η ικανότητα των κανναβινοειδών να ανακόπτουν τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων μέσω μονοπατιών που μοιάζουν με την απόπτωση, την αυτοφαγία και την παράπτωση δείχνει υπόσχεση για χρήση κανναβινοειδών στην τυποποιημένη θεραπεία του καρκίνου του μαστού”.
Μια πολλά υποσχόμενη ματιά στην CBC
Μια πρόσφατη προεκτύπωση (δεν έχει ακόμη αξιολογηθεί από ομοτίμους) από το Ισραήλ έδειξε ότι ο πιο ισχυρός αντινεοπλασματικός συνδυασμός κανναβινοειδών για τη θανάτωση των καρκινικών κυττάρων των ωοθηκών ήταν η THC, η CBG και η κανναβιχρωμένη (CBC). Αυτή η έρευνα επιταχύνθηκε και δημοσιεύτηκε ως προεκτύπωση, επειδή ο καρκίνος των ωοθηκών είναι τόσο επιθετικός και θανατηφόρος που ήθελαν να λάβουν τις πληροφορίες στο δημόσιο τομέα το συντομότερο δυνατό[9].
[9] Shalev N, Kendall M, Anil SM, Vinayaka AC, Koltai H “Δ9–Tetrahydrocannabinol (THC)-Rich Compositions from Cannabis Have Cytotoxic Activity Against Ovarian Cancer Cells and Act Synergistically With Niraparib in vitro” (Οι πλούσιες σε Δ9-τετραϋδροκανναβινόλη (THC) συνθέσεις από την κάνναβη έχουν κυτταροτοξική δράση κατά των καρκινικών κυττάρων των ωοθηκών και δρουν συνεργατικά με το Niraparib in vitro) Preprints 2021, 2021090179.
https://www.preprints.org/manuscript/202109.0179/v1
Περίληψη
“Ο καρκίνος των ωοθηκών (OC) είναι η πιο θανατηφόρα γυναικολογική κακοήθεια. Το φυτό Cannabis sativa χρησιμοποιείται για τη θεραπεία διαφορετικών ιατρικών καταστάσεων. Επιδιώξαμε να εξετάσουμε την αποτελεσματικότητα των συνδυασμών ενώσεων κάνναβης έναντι του OC. Η κυτταροτοξική δράση προσδιορίστηκε με δοκιμασία ΧΤΤ σε κυτταρικές σειρές ΗΤΒ75 και ΗΤΒ161. Η απόπτωση και ο κυτταρικός κύκλος προσδιορίστηκαν με διαλογή κυττάρων ενεργοποιημένης με φθορισμό (FACS). Η γονιδιακή έκφραση προσδιορίστηκε με ποσοτική PCR. Τα δύο πιο ενεργά κλάσματα, τα F5 και F7, από εκχύλισμα ποικιλίας κάνναβης με υψηλή περιεκτικότητα σε Δ9-τετραϋδροκανναβινόλη (THC) και το τυπικό μείγμα τους (SM) έδειξαν κυτταροτοξική δράση έναντι των κυττάρων OC. Ο πιο αποτελεσματικός συνδυασμός φυτοκανναβινοειδών ήταν η THC συν κανναβιχρωμένη (CBC)συν κανναβιγερόλη (CBG). Τα F5, F7 και SM επηρέασαν τον κυτταρικό κύκλο, οδήγησαν σε κυτταρική απόπτωση και σε σημαντική μείωση της κυτταρικής μετανάστευσης. Επιπλέον, αυτά τα κλάσματα δρουν σε συνέργεια με το niraparib και ήταν ~ 50 φορές πιο κυτταροτοξικά για τα κύτταρα OC από ότι για τα φυσιολογικά κερατινοκύτταρα. Η θεραπεία με Niraparib συν F7 ήταν αποτελεσματική στα κύτταρα ασθενών με OC. Το F7 και οι θεραπείες niraparin συν fraction (F5 και F7) μείωσαν την έκφραση του γονιδίου της ενεργοποιημένης από μιτογόνο πρωτεΐνης κινάσης 4 (MAPK4). αυτή η μείωση μπορεί να δράσει σε συνέργεια με την αναστολή της νιραπαρίμπης της δραστικότητας πολυμεράσης 1 (ADP-ριβόζη) (PARP1). Οι συνδυασμοί ενώσεων κάνναβης και νιραπαρίμπης θα πρέπει να εξετάζονται για αποτελεσματικότητα σε προκλινικές μελέτες και κλινικές δοκιμές”.
Μια άλλη ερευνητική δημοσίευση του 2021 από το Ισραήλ έδειξε ότι όταν η CBC συνδυάστηκε είτε με CBD είτε με THC, “οδήγησε σε διακοπή του κυτταρικού κύκλου και κυτταρική απόπτωση” ενάντια στο ουροθηλιακό καρκίνωμα της ουροδόχου κύστης (UC), τον πιο κοινό καρκίνο του ουροποιητικού συστήματος. Ο συνδυασμός CBC με THC ή CBD ανέστειλε επίσης τη μετανάστευση των κυττάρων (μετάσταση)[10].
[10] Omer Anis, Ajjampura C Vinayaka, Nurit Shalev, Dvora Namdar, Stalin Nadarajan, Seegehalli M Anil, Ofer Cohen, Eduard Belausov, Jacob Ramon, Einav Mayzlish Gati, Hinanit Koltai, Gioacchino Calapai, Dvora Namdar “Cannabis-Derived Compounds Cannabichromene and Δ9-Tetrahydrocannabinol Interact and Exhibit Cytotoxic Activity against Urothelial Cell Carcinoma Correlated with Inhibition of Cell Migration and Cytoskeleton Organization” (Ενώσεις που προέρχονται από κάνναβη, η κανναβιχρωμένη και η Δ9-τετραϋδροκανναβινόλη, αλληλεπιδρούν και παρουσιάζουν κυτταροτοξική δράση κατά του καρκινώματος ουροθηλιακών κυττάρων που συσχετίζεται με την αναστολή της κυτταρικής μετανάστευσης και την οργάνωση του κυτταροσκελετού) Molecules. 2021 Jan;26(2):465.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7830447/
Περίληψη
“Το φυτό Cannabis sativa περιέχει περισσότερα από 500 συστατικά, ωστόσο οι αντικαρκινικές ιδιότητες της συντριπτικής πλειοψηφίας των ενώσεων της κάνναβης παραμένουν άγνωστες. Στόχος μας ήταν να αναγνωρίσουμε τις ενώσεις κάνναβης και τους συνδυασμούς τους που παρουσιάζουν κυτταροτοξικότητα έναντι του ουροθηλιακού καρκινώματος της ουροδόχου κύστης (UC), του πιο συχνού καρκίνου του ουροποιητικού συστήματος. Χρησιμοποιήθηκε μια δοκιμασία XTT για τον προσδιορισμό της κυτταροτοξικής δράσης των εκχυλισμάτων C. sativa σε κυτταρικές σειρές Τ24 και ΗΒΤ-9. Η χημική περιεκτικότητα του εκχυλίσματος αναγνωρίστηκε με υγρή χρωματογραφία υψηλής απόδοσης (HPLC). Η ταξινόμηση κυττάρων ενεργοποιημένης με φθορισμό (FACS) χρησιμοποιήθηκε για τον προσδιορισμό της απόπτωσης και του κυτταρικού κύκλου, χρησιμοποιώντας χρωματισμένη F-ακτίνη και πυρήνες. Οι αναλύσεις Scratch και transwell χρησιμοποιήθηκαν για τον προσδιορισμό της μετανάστευσης και της εισβολής κυττάρων, αντίστοιχα. Η γονιδιακή έκφραση προσδιορίστηκε με ποσοτική αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR). Το πιο ενεργό κλάσμα αποκαρβοξυλιωμένου εκχυλίσματος (F7) C. sativa με υψηλή περιεκτικότητα σε κανναβιδιόλη (CBD) βρέθηκε ότι περιέχει κανναβιχρωμένη (CBC) και Δ9-τετραϋδροκανναβινόλη (THC). Επιδείχθηκε συνεργατική αλληλεπίδραση μεταξύ CBC + THC ενώ οι ανάστροφοι αγωνιστές τύπου 1 και τύπου 2 κανναβινοειδών υποδοχέων (CB) μείωσαν την κυτταροτοξική δραστηριότητα. Οι θεραπείες με CBC + THC ή CBD οδήγησαν σε διακοπή του κυτταρικού κύκλου και κυτταρική απόπτωση. Οι θεραπείες CBC + THC ή CBD ανέστειλαν τη μετανάστευση των κυττάρων και επηρέασαν την ακεραιότητα της F-ακτίνης. Η αναγνώριση των ενεργών φυτικών συστατικών (API) από την κάνναβη που προκαλούν απόπτωση και επηρεάζουν τη μετανάστευση των κυττάρων στις κυτταρικές σειρές UC αποτελεί τη βάση για προκλινικές δοκιμές για θεραπεία την UC”.
Αν και αυτές οι μελέτες είναι ελπιδοφόρες, είναι μια πρόκληση να ενσωματωθούν σημαντικές ποσότητες CBC σε πρωτόκολλα κάνναβης πλήρους φάσματος, επειδή η CBC υπάρχει σε τόσο χαμηλές ποσότητες στις ποικιλίες κάνναβης. Έως ότου η CBC αναπαραχθεί σε υψηλότερες περιεκτικότητες στο φυτό μέσω φυσικών μεθόδων, τα προϊόντα CBC υψηλής συγκέντρωσης είναι πιθανότατα αποτέλεσμα συνθετικών διεργασιών, όπως αυτές που χρησιμοποιούνται για την παραγωγή της Δ8-THC. Δεν συνιστούνται αυτά τα συνθετικά προϊόντα σε καρκινοπαθείς λόγω της πιθανής τοξικότητας τους[11].
[11] “Are Delta-8 THC Products Actually Dangerous?” (Είναι πραγματικά επικίνδυνα τα προϊόντα Delta-8 THC;) https://cannabisnow.com/are-delta-8-thc-products-actually-dangerous/
Άλλα πολλά υποσχόμενα κανναβινοειδή
Έρευνα που διεξήχθη από τον Dedi Meiri έδειξε ότι πολλά άλλα αποκαλούμενα “ελάσσονα” κανναβινοειδή, μερικά που δεν έχουν ακόμη ούτε καν κατονομαστεί, έχουν αντινεοπλασματική δράση. Τα δύο πιο ερευνημένα κανναβινοειδή που βρέθηκαν σε πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις σε ορισμένες ποικιλίες που επιδεικνύουν αντινεοπλασματική δράση είναι η τετραϋδροκανναβιβαρίνη (THCV) και η κανναβιδιβαρίνη (CBDV). Ένα άλλο κανναβινοειδές που εντοπίστηκε από τον Meiri, το οποίο επί του παρόντος αναγνωρίζεται μόνο από τον αριθμό 331-18B, έχει επίσης δείξει σημαντική αντινεοπλασματική δράση. Επειδή οι συγκεντρώσεις αυτών των κανναβινοειδών ποικίλλουν τόσο πολύ ευρέως μεταξύ των ποικιλιών, που η χρήση πολλαπλών ποικιλιών κάνναβης πλούσιας σε THC για την παρασκευή θεραπευτικού ελαίου θα αυξήσει την πιθανότητα ενσωμάτωσης αυτών των επιθυμητών κανναβινοειδών.
Τα όξινα (ακατέργαστα) κανναβινοειδή
Τα όξινα κανναβινοειδή βρίσκονται σε μεγάλες ποσότητες στο “ακατέργαστο” (ωμό / μη θερμαινόμενο) φυτικό υλικό. Όταν θερμαίνονται, τα THCA, CBDA, CBGA και άλλα όξινα κανναβινοειδή μετατρέπονται σε THC, CBD και CBG, αντίστοιχα.
Σε μια μελέτη[12] του 2016, το τετραϋδροκανναβινολικό οξύ (THCA) αποδείχθηκε ότι είναι αποτελεσματικό στην αναστολή της ανάπτυξης δύο διαφορετικών κυτταρικών γραμμών ανθρώπινου καρκίνου του μαστού, του τριπλά αρνητικού καρκίνου του μαστού και του HER2-θετικού καρκίνου του μαστού, ο οποίος θεωρείται ο πιο ανθεκτικός στη θεραπεία από όλους τους καρκίνους του μαστού. Ωστόσο, οι ερευνητές δεν μπόρεσαν να προσδιορίσουν ακριβώς πώς το THCA πέτυχε την αντινεοπλασία.
[12] Guillermo Moreno-Sanz “Can You Pass the Acid Test? Critical Review and Novel Therapeutic Perspectives of Δ9-Tetrahydrocannabinolic Acid” (Μπορείς να περάσεις το τεστ οξέος; Κριτική ανασκόπηση και νέες θεραπευτικές προοπτικές του Δ9-τετραϋδροκανναβινολικού οξέος) Cannabis Cannabinoid Res. 2016;1(1):124–130.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5549534/
Περίληψη
“Το Δ9-τετραϋδροκανναβινολικό οξύ Α (THCA) είναι ο όξινος πρόδρομος της Δ9-τετραϋδροκανναβινόλης (THC), της κύριας ψυχοδραστικής ένωσης που βρίσκεται στο Cannabis sativa. Το THCA βιοσυντίθεται και συσσωρεύεται σε αδενικά τριχώματα που υπάρχουν στα άνθη και τα φύλλα, όπου εξυπηρετεί προστατευτικές λειτουργίες και μπορεί να αντιπροσωπεύει έως και το 90% της συνολικής THC που περιέχεται στο φυτό. Το THCA αποκαρβοξυλιώνεται αργά για να σχηματίσει THC κατά την αποθήκευση και την ωρίμανση και μπορεί περαιτέρω να αποικοδομηθεί σε κανναβινόλη. Η αποκαρβοξυλίωση συμβαίνει επίσης γρήγορα κατά το ψήσιμο των βρώσιμων σκευασμάτων, το κάπνισμα ή το άτμισμα, τους πιο συνηθισμένους τρόπους με τους οποίους ο γενικός πληθυσμός καταναλώνει κάνναβη. Σε αντίθεση με την THC, το THCA δεν προκαλεί ψυχοδραστικές επιδράσεις στον άνθρωπο και, ίσως για αυτόν τον λόγο, η φαρμακολογική του αξία συχνά παραμελείται. Στην πραγματικότητα, πολλές μελέτες χρησιμοποιούν τον όρο “THCA” για να αναφέρονται αδιάκριτα σε πολλά παράγωγα οξέος της THC. Παρά αυτή την αντίληψη, πολλές in vitro μελέτες φαίνεται να δείχνουν ότι το THCA αλληλεπιδρά με έναν αριθμό μοριακών στόχων και εμφανίζει ένα ισχυρό φαρμακολογικό προφίλ που περιλαμβάνει πιθανές αντιφλεγμονώδεις, ανοσοτροποποιητικές, νευροπροστατευτικές και αντινεοπλασματικές ιδιότητες. Επιπλέον, οι λίγες in vivo μελέτες που πραγματοποιήθηκαν με το THCA υποδεικνύουν ότι αυτή η ένωση ασκεί φαρμακολογικές δράσεις σε τρωκτικά, πιθανότατα εμπλέκοντας κανναβινοειδείς υποδοχείς τύπου 1 (CB1). Αν και αυτά τα ευρήματα μπορεί να φαίνονται αντιφατικά λόγω της έλλειψης ψυχοδραστικότητας που σχετίζεται με τα κανναβινοειδή, μια προσεκτική μελέτη της διαθέσιμης βιβλιογραφίας δίνει μια εύλογη εξήγηση σε αυτό το αίνιγμα και οδηγεί σε νέες θεραπευτικές προοπτικές για ακατέργαστα, μη θερμαινόμενα παρασκευάσματα κάνναβης στον άνθρωπο”.
Έρευνα από το εργαστήριο του Meiri έδειξε ότι για ορισμένα καρκινικά κύτταρα του προστάτη, το THCA είναι το πιο αντινεοπλασματικό κανναβινοειδές[13].
[13] (ό.π.) “The heterogeneity and complexity of Cannabis extracts as antitumor agents” (Η ετερογένεια και η πολυπλοκότητα των εκχυλισμάτων κάνναβης ως αντικαρκινικών παραγόντων)
Δύο ιαπωνικές μελέτες που διερευνούν τις δράσεις του κανναβιδιολικού οξέος (CBDA) έναντι μιας κυτταρικής σειράς καρκίνου του μαστού έδειξαν ότι το CBDA ήταν σε θέση να περιορίσει την ικανότητα αυτά τα κύτταρα να μεταναστεύσουν, που σημαίνει ότι μπορεί να περιορίσει την ικανότητα των καρκινικών κυττάρων να δίνουν μετάσταση. Οι ερευνητές υπολόγισαν ότι αυτός ο ίδιος μηχανισμός θα ίσχυε για περίπου το 40% των διηθητικών καρκίνων του μαστού στους ανθρώπους. Αποκάλυψαν έναν πιθανό μηχανισμό δράσης στη δεύτερη δημοσιευμένη ερευνητική εργασία(17,18).
Προκλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι εκχυλίσματα κάνναβης με υψηλή περιεκτικότητα τόσο σε CBDA όσο και σε κανναβιγερολικό οξύ (CBGA) αναστέλλουν την αναγωγάση της αλδόζης, ένα ένζυμο που εμπλέκεται στη φλεγμονή και την ανάπτυξη του καρκίνου(19,20).
Το CBGA και το THCA, το καθένα, δρουν ανεξάρτητα ως αντινεοπλασματικοί παράγοντες όταν χρησιμοποιούνται κατά των προκαρκινικών αδενωματωδών πολυπόδων και των καρκινικών κυττάρων του παχέος εντέρου. Όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό, το αντινεοπλασματικό αποτέλεσμα είναι ακόμη πιο ισχυρό[14].
[14] Rameshprabu Nallathambi, Moran Mazuz, Dvory Namdar, Michal Shik, Diana Namintzer, Ajjampura C Vinayaka, Aurel Ion, Adi Faigenboim, Ahmad Nasser, Ido Laish, Fred M Konikoff, Hinanit Koltai “Identification of Synergistic Interaction Between Cannabis-Derived Compounds for Cytotoxic Activity in Colorectal Cancer Cell Lines and Colon Polyps That Induces Apoptosis-Related Cell Death and Distinct Gene Expression” (Προσδιορισμός συνεργατικής αλληλεπίδρασης μεταξύ ενώσεων που προέρχονται από κάνναβη για κυτταροτοξική δράση σε κυτταρικές γραμμές καρκίνου του παχέος εντέρου και πολύποδες του παχέος εντέρου που προκαλεί κυτταρικό θάνατο που σχετίζεται με την απόπτωση και διακριτή γονιδιακή έκφραση) Cannabis Cannabinoid Res. 2018;3(1):120–135.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6038055/
Περίληψη
“Εισαγωγή: Ο καρκίνος του παχέος εντέρου παραμένει η τρίτη πιο κοινή διάγνωση καρκίνου και η τέταρτη κύρια αιτία θνησιμότητας από καρκίνο παγκοσμίως. Έχει αναφερθεί ότι τα καθαρισμένα κανναβινοειδή αποτρέπουν τον πολλαπλασιασμό, τη μετάσταση και την απόπτωση σε διάφορους τύπους καρκινικών κυττάρων. Ωστόσο, οι δραστικές ενώσεις από τα άνθη Cannabis sativa και οι αλληλεπιδράσεις τους παραμένουν άγνωστες.
Σκοπός της έρευνας: Αυτή η μελέτη είχε ως στόχο να προσδιορίσει την κυτταροτοξική επίδραση των εκχυλισμάτων που προέρχονται από το C. sativa σε καρκινικά κύτταρα του παχέος εντέρου και αδενωματώδεις πολύποδες μέσω της ταυτοποίησης των δραστικών ενώσεων και του χαρακτηρισμού της αλληλεπίδρασής τους.
Υλικά και Μέθοδοι: Τα αιθανολικά εκχυλίσματα του C. sativa αναλύθηκαν με υγρή χρωματογραφία υψηλής απόδοσης και αέριο χρωματογράφο / φασματομετρία μάζας και προσδιορίστηκε η κυτταροτοξική τους δράση χρησιμοποιώντας ανάλυση βασισμένη σε alamarBlue (Resazurin) και με βάση τη χρωστική τετραζόλιο σε δοκιμασία καρκίνου και (XTT) φυσιολογικές κυτταρικές σειρές του παχέος εντέρου και σε δυσπλαστικά αδενωματώδη πολύποδα. Για τον προσδιορισμό της απόπτωσης και του κυτταρικού κύκλου χρησιμοποιήθηκαν η δοκιμασία αννεξίνης V και η διαλογή κυττάρων ενεργοποιημένης με φθορισμό (FACS) και η αλληλουχία RNA χρησιμοποιήθηκε για τον προσδιορισμό της γονιδιακής έκφρασης.
Αποτελέσματα: Τα μη θερμανθέντα εκχυλίσματα κάνναβης (C2F), το κλάσμα 7 (F7) και το κλάσμα 3 (F3) είχαν κυτταροτοξική δράση στα καρκινικά κύτταρα του παχέος εντέρου, αλλά με μειωμένη δραστηριότητα στις φυσιολογικές κυτταρικές σειρές του παχέος εντέρου. Επιπλέον, βρέθηκε συνεργατική αλληλεπίδραση μεταξύ των F7 και F3 και η τελευταία περιέχει κυρίως κανναβιγερολικό οξύ. Η κυτταροτοξική δράση F7 και F7+F3 περιλάμβανε την απόπτωση των κυττάρων και τη διακοπή του κυτταρικού κύκλου σε φάσεις S ή G0/G1, αντίστοιχα. Το προφίλ RNA αναγνώρισε 2283 διαφορικά εκφρασμένα γονίδια στη θεραπεία F7+F3, μεταξύ των οποίων γονίδια που σχετίζονται με το μονοπάτι σηματοδότησης Wnt και γονίδια που σχετίζονται με την απόπτωση. Επιπλέον, οι θεραπείες F7, F3 και F7+F3 προκάλεσαν κυτταρικό θάνατο των πολυπόδων.
Συμπεράσματα: Οι ενώσεις του C. sativa αλληλεπιδρούν συνεργατικά για κυτταροτοξική δράση έναντι των καρκινικών κυττάρων του παχέος εντέρου και προκαλούν διακοπή του κυτταρικού κύκλου, αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο και διακριτή γονιδιακή έκφραση. Τα F3, F7 και F7+F3 είναι επίσης ενεργά σε αδενωματώδεις πολύποδες, υποδηλώνοντας πιθανή μελλοντική θεραπευτική αξία”.
Ένα δίπλωμα ευρεσιτεχνίας για συνδυασμένα CBGA & CBDA για να σκοτώσει τον καρκίνο
Η GW Pharmaceuticals έλαβε δίπλωμα ευρεσιτεχνίας το 2018 από το Γραφείο Διπλωμάτων Ευρεσιτεχνίας και Εμπορικών Σημάτων των ΗΠΑ για τη χρήση του CBGA και του CBDA στην θανάτωση των καρκινικών κυττάρων και του καρκίνου. Αυτή η ενέργεια δείχνει ότι πιθανότατα έχουν ανεξάρτητη και αποκλειστική έρευνα που αποδεικνύει κάποια αποτελεσματικότητα. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι αναφέρουν ότι τα κανναβινοειδή είναι πιο αποτελεσματικά όταν χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό αντί να χρησιμοποιούνται μόνα τους. Το δίπλωμα ευρεσιτεχνίας λέει:
“Η παρούσα εφεύρεση σχετίζεται με ένα ενεργό φαρμακευτικό συστατικό (API) το οποίο περιλαμβάνει ή αποτελείται ουσιαστικά από κανναβιδιόλη (CBD) και ένα άλλο κανναβινοειδές που επιλέγεται από κανναβιγερόλη (CBG), κανναβιγερολικό οξύ (CBGA), κανναβιδιολικό οξύ (CBDA) και τετραϋδροκανναβιβαρίνη (THCV) για χρήση ως φάρμακο, και πιο συγκεκριμένα, για χρήση στη θεραπεία του καρκίνου. Αυτοί οι συνδυασμοί έχουν αποδειχθεί ότι είναι συνεργατικοί στη θεραπεία ενός ή περισσότερων από: καρκίνος του μαστού, καρκίνος στο συκώτι, καρκίνος του πνεύμονα, καρκίνος στο πάγκρεας, μελάνωμα, καρκίνος των ωοθηκών, γαστρικός καρκίνος, καρκίνος του νεφρού ή καρκίνος της ουροδόχου κύστης. Δύο ιδιαίτερα ευνοημένοι συνδυασμοί API είναι: κανναβιδιόλη (CBD) και κανναβιγερόλη (CBG) και κανναβιδιολικό οξύ (CBDA) και τετραϋδροκανναβιβαρίνη (THCV)”.
Τερπένια
Περισσότερα από 200 τερπένια έχουν εντοπιστεί στο φυτό της κάνναβης και μερικά έχουν επιδείξει αντινεοπλασματική δράση. Σε μια λαμπρή ανασκόπηση της φαρμακολογίας της κάνναβης, ο Ethan Russo, MD et al. περιέγραψε την αντινεοπλασματική δράση για τα ακόλουθα τερπένια που βρέθηκαν στο φυτό της κάνναβης: λιμονένιο, α-τερπινεόλη, λιναλοόλη, καμφένιο, χουμουλένιο (α-καρυοφυλλένιο), β-ελεμένιο, γουαϊόλη και ευδεσμόλη.
Ωστόσο, ένα πείραμα απέτυχε να δείξει οφέλη όταν προστέθηκαν χουμουλένιο και λιναλοόλη σε καθαρή THC.
Φλαβονοειδή
Μέχρι στιγμής, μόνο ένα φλαβονοειδές που βρίσκεται μόνο στο φυτό της κάνναβης έχει αποδειχθεί ότι σκοτώνει τα καρκινικά κύτταρα.
Το 2019, ερευνητές από το Brigham and Women’s Hospital, το Dana-Farber Cancer Institute, την Harvard Medical School και το University of Massachusetts διαπίστωσαν ότι ένα παράγωγο της Cannflavin B, FBL-03G, “επιδεικνύει σημαντική θεραπευτική δυνατότητα στη θεραπεία του καρκίνου του παγκρέατος. συμπεριλαμβανομένης της δυνατότητας θεραπείας ραδιοευαισθητοποίησης και μετάστασης καρκίνου”.
Αρκετά άλλα φλαβονοειδή που βρίσκονται στην κάνναβη (και σε άλλα φυτά) έχουν επίσης επιδείξει αντινεοπλασματική δράση(21,22).
Ο Joe D. Goldstrich, MD, FACC, είναι ένας συνταξιούχος καρδιολόγος που έχει μελετήσει και εξερευνήσει μη συμβατικές ιατρικές προσεγγίσεις για την ευεξία σε όλη τη διάρκεια της καριέρας του των έξι δεκαετιών. Η Angela Bacca έχει συγγράψει εκατοντάδες άρθρα και έχει επιμεληθεί ή/και συν-συγράψει πάνω από δώδεκα βιβλία, καθώς και διάφορες διαδικτυακές και έντυπες εκδόσεις με επίκεντρο την κάνναβη. Το βιβλίο “The Cannabis Cancer Connection” δημοσιεύεται ως ηλεκτρονικό βιβλίο και χαρτόδετο βιβλίο.
Παραπομπές
(1). Bandana Chakravarti, Janani Ravi, Ramesh K Ganju “Cannabinoids as therapeutic agents in cancer: current status and future implications” (Τα κανναβινοειδή ως θεραπευτικοί παράγοντες στον καρκίνο: τρέχουσα κατάσταση και μελλοντικές επιπτώσεις) Oncotarget. 2014 Aug;5(15):5852–5872.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4171598/
(2). [ο σύνδεσμος δεν οδηγεί πουθενά]
(3). Golnaz Sharafi, Hong He, Mehrdad Nikfarjam “Potential Use of Cannabinoids for the Treatment of Pancreatic Cancer” (Πιθανή χρήση κανναβινοειδών για τη θεραπεία του καρκίνου του παγκρέατος) J Pancreat Cancer. 2019;5(1):1–7.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6352507/
(4). [ο σύνδεσμος δεν οδηγεί πουθενά]
(5). M Solinas, P Massi, AR Cantelmo, MG Cattaneo, R Cammarota, D Bartolini, V Cinquina, M Valenti, LM Vicentini, DM Noonan, A Albini, D Parolaro “Cannabidiol inhibits angiogenesis by multiple mechanisms” (Η κανναβιδιόλη αναστέλλει την αγγειογένεση με πολλαπλούς μηχανισμούς) Br J Pharmacol. 2012 Nov;167(6):1218–1231
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3504989/
(6). Ming-Tat Ling, Xianghong Wang, Xiaomeng Zhang, Yong-Chuan Wong “The multiple roles of Id-1 in cancer progression” (Οι πολλαπλοί ρόλοι του Id-1 στην εξέλιξη του καρκίνου) Differentiation. 2006 Dec;74(9-10):481-7.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17177845/
(7). Brigitta Kis, Feng Chen Ifrim, Valentina Buda, Stefana Avram, Ioana Zinuca Pavel, Diana Antal, Virgil Paunescu, Cristina Adriana Dehelean, Florina Ardelean, Zorita Diaconeasa, Codruta Soica, Corina Danciu “Cannabidiol – from Plant to Human Body: A Promising Bioactive Molecule with Multi-Target Effects in Cancer” (Κανναβιδιόλη – από το φυτό στο ανθρώπινο σώμα: Ένα πολλά υποσχόμενο βιοδραστικό μόριο με επιδράσεις πολλαπλών στόχων στον καρκίνο) Int J Mol Sci. 2019 Dec;20(23):5905.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6928757/
(8). “ID1 inhibitor of DNA binding 1 [Homo sapiens (human)]” (Αναστολέας ID1 της δέσμευσης DNA 1 [Homo sapiens (άνθρωπος)]) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/3397#top
(9). Cornelia Roschger, Chiara Cabrele “The Id-protein family in developmental and cancer-associated pathways” (Η οικογένεια Id-πρωτεΐνης σε αναπτυξιακά και σχετιζόμενα με τον καρκίνο μονοπάτια) Cell Communication and Signaling. 2017;15,Article number:7
https://biosignaling.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12964-016-0161-y
(10). [ο σύνδεσμος δεν οδηγεί πουθενά]
(11). Sean D McAllister, Ryuichi Murase, Rigel T Christian, Darryl Lau, Anne J Zielinski, Juanita Allison, Carolina Almanza, Arash Pakdel, Jasmine Lee, Chandani Limbad, Yong Liu, Robert J Debs, Dan H Moore, Pierre-Yves Desprez “Pathways mediating the effects of cannabidiol on the reduction of breast cancer cell proliferation, invasion, and metastasis” (Οδοί που μεσολαβούν στις επιδράσεις της κανναβιδιόλης στη μείωση του πολλαπλασιασμού, της εισβολής και της μετάστασης των καρκινικών κυττάρων του μαστού) Breast Cancer Res Treat. 2011 Aug;129(1):37–47.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3410650/
(12). Jane L Armstrong, David S Hill, Christopher S McKee, Sonia Hernandez-Tiedra, Mar Lorente, Israel Lopez-Valero, Maria Eleni Anagnostou, Fiyinfoluwa Babatunde, Marco Corazzari, Christopher P F Redfern, Guillermo Velasco, Penny E Lovat “Exploiting cannabinoid-induced cytotoxic autophagy to drive melanoma cell death” (Εκμετάλλευση κυτταροτοξικής αυτοφαγίας που προκαλείται από κανναβινοειδή για να οδηγήσει στον θάνατο τα κύτταρα του μελανώματος) J Invest Dermatol. 2015 Jun;135(6):1629-1637.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25674907/
(13). Massimo Nabissi, Maria Beatrice Morelli, Massimo Offidani, Consuelo Amantini, Silvia Gentili, Alessandra Soriani, Claudio Cardinali, Pietro Leoni, Giorgio Santoni “Cannabinoids synergize with carfilzomib, reducing multiple myeloma cells viability and migration” (Τα κανναβινοειδή συνεργάζονται με την καρφιλζομίμπη, μειώνοντας τη βιωσιμότητα και τη μετανάστευση των κυττάρων πολλαπλού μυελώματος) Oncotarget. 2016 Nov 22;7(47):77543–77557.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5363603/
(14). Recardia Schoeman, Natasha Beukes, Carminita Frost, Silvie Rimpelová “Cannabinoid Combination Induces Cytoplasmic Vacuolation in MCF-7 Breast Cancer Cells” (Ο συνδυασμός κανναβινοειδών προκαλεί κυτταροπλασματική εκκένωση σε κύτταρα καρκίνου του μαστού MCF-7) Molecules. 2020 Oct;25(20):4682.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7587381/
(15). Tamara T Lah, Metka Novak, Milagros A Pena Almidon, Oliviero Marinelli, Barbara Žvar Baškovič, Bernarda Majc, Mateja Mlinar, Roman Bošnjak, Barbara Breznik, Roby Zomer, Massimo Nabissi “Cannabigerol Is a Potential Therapeutic Agent in a Novel Combined Therapy for Glioblastoma” (Η κανναβιγερόλη είναι ένας πιθανός θεραπευτικός παράγοντας σε μια νέα συνδυασμένη θεραπεία για το γλοιοβλάστωμα) Cells. 2021 Feb;10(2):340.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7914500/
16. Shuso Takeda, Shunsuke Okajima, Hiroko Miyoshi, Kazutaka Yoshida, Yoshiko Okamoto, Tomoko Okada, Toshiaki Amamoto, Kazuhito Watanabe, Curtis J Omiecinski, Hironori Aramaki “Cannabidiolic acid, a major cannabinoid in fiber-type cannabis, is an inhibitor of MDA-MB-231 breast cancer cell migration” (Το κανναβιδιολικό οξύ, ένα σημαντικό κανναβινοειδές στην κάνναβη τύπου ινών, είναι αναστολέας της μετανάστευσης των κυττάρων του καρκίνου του μαστού MDA-MB-231) Toxicol Lett. 2012 Nov 15;214(3):314–319.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4009504/
(17). Shuso Takeda, Taichi Himeno, Kazuhiro Kakizoe, Hiroyuki Okazaki, Tomoko Okada, Kazuhito Watanabe, Hironori Aramaki “Cannabidiolic acid-mediated selective down-regulation of c-fos in highly aggressive breast cancer MDA-MB-231 cells: possible involvement of its down-regulation in the abrogation of aggressiveness” (Μεσολαβούμενη από κανναβιδιολικό οξύ εκλεκτική προς τα κάτω ρύθμιση του c-fos σε εξαιρετικά επιθετικά κύτταρα MDA-MB-231 καρκίνου του μαστού: πιθανή εμπλοκή της προς τα κάτω ρύθμισης του στην κατάργηση της επιθετικότητας) J Nat Med. 2017 Jan;71(1):286-291.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27530354/
(18). Ravinder Tammali, Satish K Srivastava, Kota V Ramana “Targeting Aldose Reductase for the Treatment of Cancer” (Στόχευση αναγωγάσης αλδόζης για τη θεραπεία του καρκίνου) Curr Cancer Drug Targets. 2011 Jun;11(5):560–571.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3142792/
(19). [ο σύνδεσμος δεν οδηγεί πουθενά]
(20). Chithan Kandaswami, Lung-Ta Lee, Ping-Ping H Lee, Jiuan-Jiuan Hwang, Ferng-Chun Ke, Ying-Tung Huang, Ming-Ting Lee “The antitumor activities of flavonoids” (Οι αντικαρκινικές δράσεις των φλαβονοειδών) In Vivo. 2005 Sep-Oct;19(5):895-909.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16097445/
(21). Johanna L Bautista, Shu Yu, Li Tian “Flavonoids in Cannabis sativa: Biosynthesis, Bioactivities, and Biotechnology” (Φλαβονοειδή στο φυτό Cannabis sativa: Βιοσύνθεση, βιοδραστηριότητες και βιοτεχνολογία) ACS Omega. 2021 Mar 2;6(8):5119–5123.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7931196/
Σχετικά άρθρα:
* “Cannabis & Immunotherapy for Cancer: Are They Compatible?” (Κάνναβη & ανοσοθεραπεία για τον καρκίνο: Είναι συμβατά;) https://projectcbd.org/health/cannabis-immunotherapy-for-cancer/
* “Using Cannabis to Treat Cancer” (Χρήση κάνναβης για τη θεραπεία του καρκίνου) https://projectcbd.org/health/using-cannabis-to-treat-cancer/
* “Combining CBD with Cancer Treatment” (Συνδυασμός της CBD με τη θεραπεία του καρκίνου) https://projectcbd.org/safety/combining-cbd-cancer-treatment/
* “THC vs. Breast Cancer” (THC εναντίον καρκίνου του μαστού) https://projectcbd.org/science/thc-vs-breast-cancer/