The Cannabinoid Receptors (2009) [Οι κανναβινοειδείς υποδοχείς]

Editor

Patricia H. Reggio

Πρόλογος

Η αναγνώριση του κανναβινοειδούς υποδοχέα CB1 ως μεσολαβητή της βραχυπρόθεσμης και της μακροπρόθεσμης ανάδρομης αναστολής της συναπτικής μετάδοσης έχει αλλάξει βαθιά το πεδίο των κανναβινοειδών. Διότι με αυτήν την ανακάλυψη, ο υποδοχέας CB1 μετακινήθηκε από έναν υποδοχέα συζευγμένου με πρωτεΐνη G (GPCR) που σχετίζεται κυρίως με το πεδίο κατάχρησης ουσιών, στο κύριο ρεύμα της νευροεπιστήμης. Σε σύγκριση με άλλα συστήματα νευροδιαβιβαστών, το ενδοκανναβινοειδές σύστημα είναι αρκετά μοναδικό. Οι ενδογενείς υποκαταστάτες κανναβινοειδών, η Ν-αραχιδονοϋλαιθανολαμίνη (ανανδαμίδιο) και η sn-2-αραχιδονοϋλογλυκερόλη (2-AG) δεν είναι μικροί κατιονικοί συνδέτες που αποθηκεύονται σε κυστίδια, αλλά μάλλον είναι λιπόφιλοι συνδέτες που συντίθενται κατόπιν ζήτησης από την ίδια την λιπιδική διπλοστιβάδα. Οι συνδέτες που είχαν ανακαλυφθεί προηγουμένως των υποδοχέων CB1 / CB2, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που προέρχονται από την κάνναβη, μοιράζονται το χαρακτηριστικό της υψηλής λιποφιλικότητας με αυτά τα ενδογενή κανναβινοειδή.

Ο υποδοχέας CB1 έχει αποδειχθεί ότι έχει υψηλό επίπεδο ενεργοποίησης ανεξάρτητης από συνδέτη (δηλαδή συστατική δραστηριότητα) σε επιμολυσμένες κυτταρικές σειρές, καθώς και σε κύτταρα που εκφράζουν φυσικά τον υποδοχέα CB1. Αυτή η ιδιότητα πιθανότατα είναι απαραίτητη για τον υποδοχέα να διατηρεί έναν τόνο κανναβινοειδών στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ). Αυτή η ιδιότητα επιτρέπει επίσης στον υποδοχέα να διαμορφωθεί όχι μόνο από αγωνιστές, αλλά και από αντίστροφους αγωνιστές. Ο υποδοχέας CB2, που βρίσκεται κυρίως στο ανοσοποιητικό σύστημα, παρουσιάζει επίσης υψηλά επίπεδα συστατικής δραστηριότητας και έχουν αναγνωριστεί αντίστροφοι αγωνιστές για τον CB2.

Οι κανναβινοειδείς υποδοχείς CB1 και CB2 ο καθένας ζευγαρώνει με ενδοκυτταρικές πρωτεΐνες G (κυρίως μέσω πρωτεϊνών Gi/Go) προκειμένου να μετατραπεί η δέσμευση του αγωνιστή σε μια κυτταρική απόκριση. Η σηματοδότηση από τους δύο υποδοχείς μπορεί να διαφέρει σημαντικά, όπως πράγματι μπορεί να σηματοδοτήσει την μεταγωγή σήματος μέσω κάθε μεμονωμένου υποδοχέα σε απόκριση σε διάφορους υποκαταστάτες. Η απόκλιση της σηματοδότησης ρυθμίζεται σε διάφορα στάδια – από την σύζευξη της πρωτεΐνης G έως την ενεργοποίηση των τελεστών και σε πολλές περιπτώσεις φαίνεται να είναι ειδική για τον κυτταρικό τύπο. Οι ενδοκυτταρικές περιοχές που είναι σημαντικές για την σύζευξη της G-πρωτεΐνης διαφέρουν μεταξύ κάθε υποτύπου υποδοχέα και έχει χαρακτηριστεί διαφορική ενεργοποίηση της πρωτεΐνης G από αγωνιστές. Οι μελέτες μετάλλαξης των CB1 / CB2 έχουν εντοπίσει περιοχές σημαντικές για την δέσμευση, την ενεργοποίηση και την απευαισθητοποίηση του συνδέτη. Μελέτες μοντελοποίησης υποδοχέων σε συνδυασμό με μελέτες μετάλλαξης μπόρεσαν να αναγνωρίσουν τον μοριακό διακόπτη εναλλαγής για την ενεργοποίηση CB1 και οδήγησαν σε κριτήρια μοριακού σχεδιασμού, για παράδειγμα, για την παραγωγή ουδέτερων ανταγωνιστών.

Κατά την διάρκεια των αιώνων, το φυτό από το οποίο ονομάστηκε ο κανναβινοειδής υποδοχέας, το Cannabis sativa L., έχει χρησιμοποιηθεί για μυριάδες ιατρικούς σκοπούς, καθώς και για τις ψυχομιμητικές του επιδράσεις. Μελέτες με ποντίκια CB1-knockout έδειξαν ότι ο υποδοχέας CB1 είναι κυρίως υπεύθυνος για την μεσολάβηση των επιδράσεων της ψυχοδραστικής ουσίας στην κάνναβη, της Δ9-THC. Η φυσιολογική και συμπεριφορική ανάλυση ποντικών CB1-knockout έχει παράσχει σημαντικές νέες γνώσεις για την λειτουργία του υποδοχέα CB1 στα θηλαστικά, που περιλαμβάνουν ρόλους στην μάθηση και την μνήμη, την αναλγησία, την ρύθμιση της όρεξης, την νευροπροστασία, καθώς και την ανάδρομη σηματοδότηση με την μεσολάβηση ενδοκανναβινοειδών στις συνάψεις. Σήμερα, οι αγωνιστές κανναβινοειδών έχουν προταθεί ότι έχουν πιθανές θεραπευτικές χρήσεις, όπως διεγερτικά της όρεξης, αναλγητικά, αντιεμετικά, αντιδιαρροϊκά, αντισπασμωδικά, αντιπολλαπλασιαστικούς παράγοντες όγκου, παράγοντες κατά του γλαυκώματος και ως παράγοντες για την θεραπεία ασθενειών που σχετίζονται με ακατάλληλη διατήρηση όπως αποτρεπτικές αναμνήσεις – διαταραχές τραυματικού στρες και φοβίες. Οι κανναβινοειδείς ανταγωνιστές CB1 / αντίστροφοι αγωνιστές έχουν προταθεί ότι έχουν πιθανές θεραπευτικές χρήσεις ως κατασταλτικά της όρεξης και ως παράγοντες που βελτιώνουν την μνήμη.

Αυτό το βιβλίο έχει σχεδιαστεί για να εισαγάγει τους νεοφερμένους στο πεδίο των κανναβινοειδών. Ξεκινά σε μοριακό επίπεδο με την σύνθεση κανναβινοειδών προσδέματος και τις σχέσεις δομής-δραστικότητας, στην συνέχεια μεταβαίνει στην μοριακή φαρμακολογία των κανναβινοειδών υποδοχέων και του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος και κορυφώνεται σε ολόκληρη την φαρμακολογία των ζώων και τις θεραπευτικές εφαρμογές για κανναβινοειδή φάρμακα. Νέοι υποτιθέμενοι κανναβινοειδείς υποδοχείς συζητούνται επίσης εδώ, όπως και οι προκλήσεις για μελλοντική έρευνα. Ελπίζουμε ότι αυτό το βιβλίο θα χρησιμεύσει ως χρήσιμος οδηγός σε αυτό που εξακολουθεί να είναι ένα συναρπαστικό πεδίο.

Περιεχόμενα

Μέρος I. Συνδέματα κανναβινοειδούς υποδοχέα και σχέσεις δομής-δραστηριότητας

• 1. Σχέσεις δομής-δραστηριότητας των κλασικών κανναβινοειδών, Raj K. Razdan
• 2. Ενδοκανναβινοειδή και τα συνθετικά τους ανάλογα, V. Kiran Vemuri and Alexandros Makriyannis
• 3. Κανναβιμιμητικές Ινδόλες, Πυρρόλες και Ινδένιες: Σχέσεις δομής-δραστηριότητας και αλληλεπιδράσεις υποδοχέα, John W. Huffman
• 4. Σχέσεις δομής-δραστηριότητας και διαμορφωτική ελευθερία των ανταγωνιστών του υποδοχέα CB1 και των αντίστροφων αγωνιστών, Yanan Zhang, Herbert H. Seltzman, Marcus Brackeen and Brian F. Thomas

Μέρος ΙΙ. Βιολογία κανναβινοειδών υποδοχέων

• 5. Γενετική και εξέλιξη των κανναβινοειδών υποδοχέων, Maurice R. Elphick and Michaela Egertová

Μέρος III. Μοριακή φαρμακολογία κανναβινοειδών υποδοχέων

• 6. Μονοπάτια μεταγωγής σήματος κανναβινοειδούς υποδοχέα, Emma Scotter, Scott Graham and Michelle Glass
• 7. Ρύθμιση κανναβινοειδούς αγωνιστή και αντίστροφου αγωνιστή της σύζευξης με πρωτεΐνη G, Allyn C. Howlett, Lea W. Padgett and Joong-Youn Shim
• 8. Μοριακή Βιολογία των Κανναβινοειδών Υποδοχέων: Μεταλλακτικές αναλύσεις των CB υποδοχέων, Mary E. Abood
• 9. Μοντέλα Κανναβινοειδούς Αντίστροφου Αγωνισμού, Ουδέτερου Ανταγωνισμού και Αγωνισμού: Εργαλεία για ορθολογικό σχεδιασμό φαρμάκων, Dow P. Hurst and Patricia H. Reggio

Μέρος IV. Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα

• 10. Ενδοκανναβινοειδή ως τροποποιητές της συναπτικής σηματοδότησης, Sachin Patel and Cecilia J. Hillard
• 11. Νέες γνώσεις για το ενδοκανναβινοειδές σύστημα χρησιμοποιώντας ποντίκια knockout κανναβινοειδών υποδοχέων, Meliha Karsak, Itai Bab and Andreas Zimmer

Μέρος V. Φαρμακολογία κανναβινοειδών υποδοχέων

• 12. Προκλινικά φαρμακολογικά συστήματα και συστήματα βιοανάλυσης εγκεφάλου για κανναβινοειδείς υποδοχείς CB1, Jenny L. Wiley and Billy R. Martin
• 13. Θεραπευτικές εφαρμογές για παράγοντες που δρουν στους υποδοχείς CB1 και CB2, Roger G. Pertwee and Adèle Thomas

(το βιβλίο σε μορφή αρχείου PDF)