Vitamin D and Cancer (2011) [Βιταμίνη D και Καρκίνος]

editors

Donald L. Trump

and

Candace S. Johnson

Πρόλογος

Τα τελευταία 30 χρόνια, πολυάριθμες προκλητικές μελέτες έχουν δώσει στοιχεία που υποδηλώνουν ότι η βιταμίνη D μπορεί να παίζει σημαντικό ρόλο στον καρκίνο. Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι τα καρκινικά κύτταρα μεταβολίζουν τη βιταμίνη D και ότι οι ενώσεις της βιταμίνης D μπορούν να προκαλέσουν διαφοροποίηση, να αναστείλουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και να προκαλέσουν κυτταρικό θάνατο. Επιπλέον, επιδημιολογικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι οι ενώσεις της βιταμίνης D μπορεί να διαδραματίσουν ρόλο στην πρόληψη του καρκίνου. Τα τελευταία χρόνια η κατανόηση των μοριακών επιδράσεων της βιταμίνης D έχει επεκταθεί σημαντικά και οι ερευνητές έχουν αρχίσει να οριοθετούν τον ρόλο των γενετικών παραγόντων που επηρεάζουν την απόκριση στη βιταμίνη D.

Με αυτό το σημαντικό ιστορικό ανάπτυξης της βιταμίνης D και του καρκίνου, είναι επίκαιρο και σκόπιμο να συνοψίσουμε το τρέχον “state of the art” στη μελέτη της βιταμίνης D και του καρκίνου. Επιστήμονες που έχουν κάνει πολλές από τις θεμελιώδεις συνεισφορές σε αυτό το πεδίο μελέτης έχουν συνεισφέρει σε αυτόν τον τόμο. Αυτά τα δεδομένα που συλλέγονται περιγράφουν τα θεμέλια και την τρέχουσα κατάσταση για αυτόν τον σημαντικό τομέα της έρευνας για τον καρκίνο, έναν τομέα που οι συνεκδότες αυτού του βιβλίου πιστεύουν ότι θα αποφέρει σημαντικές προόδους στην πρόληψη και θεραπεία του καρκίνου.

Ανάλογα βιταμίνης D ως αντινεοπλασματικά: Ένας πρόλογος που έχει καθυστερήσει πολύ;

Πολλοί ερευνητές έχουν επιστήσει την προσοχή στον υψηλό επιπολασμό του υποδοχέα βιταμίνης D (VDR) σε καρκινικά κύτταρα ανθρώπου και ποντικού, στις συχνές ενδείξεις ανέπαφων οδών σηματοδότησης βιταμίνης D σε τέτοια κύτταρα και στην ικανότητα υψηλών συγκεντρώσεων αναλόγων βιταμίνης D για την αναστολή της αναπαραγωγής καρκινικών κυττάρων, την πρόκληση απόπτωσης και ακόμη και την αναστολή της αγγειογένεσης. Αυτά τα δεδομένα αναφέρονται στα προηγούμενα και επόμενα κεφάλαια. Εάν τέτοιες μελέτες είχαν ολοκληρωθεί με ένα νέο μόριο, πχ., έναν νέο “στοχευμένο παράγοντα”, είναι πολύ πιθανό ότι τα ακόλουθα βήματα θα είχαν πραγματοποιηθεί αμέσως:

(α) Προσεκτική in vivo οριοθέτηση του χρονοδιαγράμματος και των εξαρτήσεων από τη δόση αυτών των αντικαρκινικών δραστηριοτήτων

(β) Προσεκτικός προσδιορισμός της μέγιστης ανεκτής δόσης αναλόγων και διερεύνηση της βέλτιστης βιολογικής δόσης

(γ) Άμεσες συγκρίσεις της τοξικότητας και της αντικαρκινικής αποτελεσματικότητας των αναλόγων και της μητρικής ένωσης (καλσιτριόλη) χρησιμοποιώντας τα φαινομενικά πιο δραστικά σχήματα φαρμάκων

Δυστυχώς, για μελέτες με βάση τη βιταμίνη D στον καρκίνο, πολύ λίγη από αυτή τη στοιχειώδη εργασία έχει πραγματοποιηθεί. Μελέτες με τα περισσότερα ανάλογα της βιταμίνης D (παρικαλσιτόλη, σεοκαλσιτόλη, ινκαλσιτόλη) έχουν χρησιμοποιήσει συνεχή δοσολογικά προγράμματα παρόλο που πρακτικά όλες οι in vitro και in vivo μελέτες που έχουν δείξει αντικαρκινική δράση της βιταμίνης D έχουν εκθέσει κύτταρα και όγκους σε διαλείπουσες, υψηλές δόσεις. Πολλοί έχουν ενθαρρυνθεί από τη μελέτη της καθημερινής δοσολογίας των αναλόγων και της μητρικής ένωσης (καλσιτριόλη) και η εύρεση του αναλόγου προκαλεί λιγότερη υπερασβεστιαιμία. Συχνά και δεν αποτελεί έκπληξη, το ανάλογο συνδέεται λιγότερο με τον VDR (vitamin D receptor / υποδοχέας βιταμίνης D). Τέτοιες μελέτες οδήγησαν σε μελέτες μικρού έως μεσαίου μεγέθους που χρησιμοποιούν αλγόριθμους ημερήσιας δοσολογίας που δεν έχουν δείξει αντικαρκινικά αποτελέσματα και σταμάτησαν χωρίς καμία τοξικότητα που μοιάζει εξ αποστάσεως με εκείνες που μπορούν να υπερασπιστούν τους ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο.

Περαιτέρω περιοριστική εργασία με την καλσιτριόλη ήταν η απουσία ενός σκευάσματος κατάλληλου για θεραπεία υψηλής δόσης. Αυτός ο περιορισμός οφείλεται κυρίως στην έλλειψη οικονομικού κινήτρου για την ανάπτυξη τέτοιων σκευασμάτων.

Τα επόμενα κεφάλαια παρέχουν εξαιρετικές και περιεκτικές συζητήσεις για τον πιθανό ρόλο των θεραπειών με βάση τη βιταμίνη D στον καρκίνο του μαστού, του παχέος εντέρου, του προστάτη και της λευχαιμίας και των μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων. Αυτά τα κεφάλαια επισημαίνουν επίσης ότι η εστίαση σε αυτές τις ασθένειες καθορίζεται σε μεγάλο βαθμό από τα ενδιαφέροντα και την τεχνογνωσία των εξαιρετικών επιστημόνων που έχουν επιλέξει να ακολουθήσουν θεραπείες καρκίνου με βάση τη βιταμίνη D. Από ότι γνωρίζουμε, κάθε τύπος όγκου που έχει αξιολογηθεί ποτέ έχει δείξει κάποια βιοχημική και αντιπολλαπλασιαστική απόκριση στη βιταμίνη D. Ομοίως, τα ανάλογα βιταμίνης D, ειδικά η καλσιτριόλη, ενισχύουν σχεδόν κάθε κυτταροτοξικό παράγοντα με τον οποίο έχουν δοκιμαστεί συνδυαστικές θεραπείες. Κατά την άποψη μας, η αργή και σχεδόν σταματημένη ανάπτυξη των θεραπειών για τον καρκίνο με βάση τη βιταμίνη D θα μπορούσε να επιταχυνθεί σημαντικά ακολουθώντας τις τυπικές αρχές ανάπτυξης αντικαρκινικών φαρμάκων:

(α) Ανάπτυξη τυποποιημένου τύπου.

(β) Προσδιορισμός της MTD (maximum tolerated dose / μέγιστη ανεκτή δόση) (τα τρέχοντα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η MTD της καλσιτριόλης σε ένα διακοπτόμενο [εβδομαδιαίο] πρόγραμμα είναι ≥ 100 mcg). Δεν έχει ποτέ προσδιοριστεί αξιόπιστη από του στόματος MTD και λίγα δεδομένα για τη βέλτιστη βιολογική δόση αναπτύχθηκαν στο εργαστήριο, πολύ λιγότερο στην κλινική.

(γ) Διεξαγωγή προσεκτικά σχεδιασμένων κλινικών δοκιμών.

Ο τομέας της θεραπείας του καρκίνου με βάση τη βιταμίνη D έχει πολύ λίγα διαθέσιμα τέτοια στοιχεία δεδομένων. Ίσως τα εκτεταμένα προκλινικά δεδομένα σχετικά με την αντικαρκινική αποτελεσματικότητα της θεραπείας με υψηλές δόσεις αναλόγων βιταμίνης D είναι παραπλανητικά ή στην πραγματικότητα λανθασμένα. Αλλά μέχρι να εξεταστεί ο παράγοντας με τον τρόπο που θα ακολουθούσε κανείς για ένα αντινεοπλασματικό – δε θα μάθουμε ποτέ. Τα επόμενα κεφάλαια επισημαίνουν τι είναι γνωστό και την κατεύθυνση που μπορεί να ακολουθηθεί στην κλινική ανάπτυξη της βιταμίνης D ως αντικαρκινικού παράγοντα.

Donald L. Trump

Buffalo, NY

Candace S. Johnson

Buffalo, NY

Περιεχόμενα

1. Βιταμίνη D: Σύνθεση και καταβολισμός – Σκέψεις για την πρόκληση και τη θεραπεία του καρκίνου, Heide S. Cross

2. Η μοριακή αντικαρκινική βιολογία του VDR, James Thorne and Moray J. Campbell

3. Αντιφλεγμονώδης δράση της καλσιτριόλης στον καρκίνο, Aruna V. Krishnan and David Feldman

4. Η επιδημιολογία της βιταμίνης D και ο κίνδυνος καρκίνου, Edward Giovannucci

5. Αγγειογένεση Βιταμίνη D, Yingyu Ma, Candace S. Johnson and Donald L. Trump

6. Βιταμίνη D: Καρδιαγγειακή λειτουργία και ασθένεια, Robert Scragg

7. Επαγωγή της διαφοροποίησης στα καρκινικά κύτταρα από τη βιταμίνη D: Αναγνώριση και μηχανισμοί, Elzbieta Gocek and George P. Studzinski

8. Βιταμίνη D και χημειοπροφύλαξη από τον καρκίνο, Sarah A. Mazzilli, Mary E. Reid and Barbara A. Foster

9. Μοριακή βιολογία του μεταβολισμού της βιταμίνης D και του καρκίνου του δέρματος, Florence S.G. Cheung and Juergen K.V. Reichardt

10. Βιταμίνη D και καρκίνος του προστάτη, Christine M. Barnett and Tomasz M. Beer

11. Βιταμίνη D και αιματολογικές κακοήθειες, Ryoko Okamoto, Tadayuki Akagi and H. Phillip Koeffler

12. Το μονοπάτι σηματοδότησης της βιταμίνης D στον μαστικό αδένα και τον καρκίνο του μαστού, Glendon M. Zinser, Carmen J. Narvaez and JoEllen Welsh

13. Βιταμίνη D και καρκίνος του παχέος εντέρου, Marwan Fakih, Annette Sunga and Josephia Muindi

14. Μοναδικά χαρακτηριστικά της ενζυμικής κινητικής για το σύστημα βιταμίνης D, και οι συνέπειες για την πρόληψη και τη θεραπεία του καρκίνου, Reinhold Vieth

15. Αξιολόγηση της κατάστασης της βιταμίνης D στον 21ο αιώνα, Βruce W. Hollis

Ευρετήριο

(το βιβλίο σε μορφή αρχείου PDF)