Cannabinoids – Handbook of Experimental Pharmacology, Volume 168 (2005) [Εγχειρίδιο κανναβινοειδών στην πειραματική φαρμακολογία, Τόμος 168]

Editor

Roger G. Pertwee

Πρόλογος

Λιγότερο από 20 χρόνια πριν, ο τομέας της κάνναβης και των κανναβινοειδών εξακολουθούσε να θεωρείται ως ένας μικρός, κάπως γραφικός, τομέας έρευνας. Μερικές ομάδες δραστηριοποιούνταν στον τομέα, αλλά ήδη θεωρούνταν στάσιμος. Η χημεία της κάνναβης ήταν πολύ γνωστή, η Δ9-τετραϋδροκανναβινόλη (Δ9-THC), που αναγνωρίστηκε το 1964, είναι το μόνο σημαντικό ψυχοδραστικό συστατικό και η κανναβιδιόλη, η οποία δεν είναι ψυχοδραστική, συμβάλλει πιθανώς σε ορισμένες από τις επιπτώσεις. Αυτά τα κανναβινοειδή και πολλά συνθετικά ανάλογα είχαν ερευνηθεί διεξοδικά για τις φαρμακολογικές τους επιδράσεις. Ο τρόπος δράσης τους θεωρήθηκε μη συγκεκριμένος. Οι λόγοι για αυτήν την υπόθεση ήταν τόσο τεχνικοί όσο και εννοιολογικοί. Από τεχνικής πλευράς, είχε αποδειχθεί ότι η THC ήταν ενεργή και στις δύο εναντιομερείς μορφές (αν και με διαφορετικό επίπεδο ισχύος) και αυτή η παρατήρηση ήταν ασύμβατη με τη δράση σε βιολογικά υποστρώματα – έναν υποδοχέα, ένα ένζυμο, ένα κανάλι ιόντων – τα οποία αντιδρούν με μόνο ένα στερεοϊσομερές. Το εννοιολογικό πρόβλημα που σχετίζεται με την δραστηριότητα της THC. Αυτό είχε επισημανθεί από πολλές ερευνητικές ομάδες με μεγάλη εκτίμηση που είχαν δείξει ότι πολλές από τις επιδράσεις που παρατηρήθηκαν με τα κανναβινοειδή σχετίζονται με εκείνες των βιολογικά ενεργών λιπόφιλων και ότι πολλές από τις επιδράσεις της THC, ιδιαίτερα οι χρόνιες, ήταν συγκρίσιμες με αυτές που παρατηρήθηκαν με αναισθητικά και διαλύτες. Τα τεχνικά προβλήματα εξαλείφθηκαν όταν διαπιστώθηκε, από πολλές ομάδες, ότι η δράση των κανναβινοειδών είναι στην πραγματικότητα στερεοειδική και το μεγαλύτερο μέρος της προηγούμενης εργασίας, που είχε οδηγήσει σε διαφορετικό συμπέρασμα, βασίστηκε σε δείγματα που είχαν καθαριστεί ανεπαρκώς. Το εννοιολογικό εμπόδιο ξεπεράστηκε όταν η ομάδα του Allyn Howlett το 1988 παρουσίασε τα πρώτα στοιχεία ότι υπάρχει ένας συγκεκριμένος κανναβινοειδής υποδοχέας στον εγκέφαλο. Αυτός ο υποδοχέας κλωνοποιήθηκε λίγο αργότερα και ένας δεύτερος υποδοχέας, ο οποίος δεν υπάρχει στον εγκέφαλο, αναγνωρίστηκε στην περιφέρεια. Καθώς, πιθανώς, δεν υπάρχουν υποδοχείς στους εγκεφάλους των θηλαστικών για χάρη ενός φυτικού συστατικού, αρκετές ομάδες προχώρησαν αναζητώντας ενδογενή κανναβινοειδή. Το πρώτο τέτοιο ενδοκανναβινοειδές, που ονομάστηκε ανανδαμίδιο, αναφέρθηκε το 1992, και ένα δεύτερο σημαντικό, η 2-αραχιδονοϋλογλυκερόλη (2-AG), ανακαλύφθηκε το 1995. Αρκετά επιπλέον, προφανώς δευτερεύοντα είναι τώρα γνωστά. Ακολούθησε μια ερευνητική πλημμύρα. Έχουν συντεθεί ανταγωνιστές και στους δύο υποδοχείς, έχουν βρεθεί συγκεκριμένα ένζυμα που ρυθμίζουν τα επίπεδα ενδοκανναβινοειδών και έχουν καθιερωθεί τα πρότυπα βιοσυνθετικής και αποδόμησης. Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα έχει αποδειχθεί μείζονος βιοχημικής σημασίας. Εμπλέκεται σε πολλές από τις φυσιολογικές μας διεργασίες – στο νευρικό, το πεπτικό, το αναπαραγωγικό, το πνευμονικό και το ανοσοποιητικό σύστημα. Τα ενδοκανναβινοειδή ενισχύουν την όρεξη, μειώνουν τον πόνο, δρουν ως νευροπροστατευτικά και ρυθμιστές της παραγωγής κυτοκίνης και εμπλέκονται κατά κάποιο τρόπο στην εξαφάνιση των αναμνήσεων – για να αναφέρουμε μόνο μερικά από τα αποτελέσματά τους.

Σε συμπόσια κανναβινοειδών στο παρελθόν, πολύ λίγοι εκπρόσωποι των φαρμακευτικών εταιρειών ήταν παρόντες. Τώρα η εικόνα έχει αλλάξει. Τουλάχιστον δύο συνθετικά κανναβινοειδή βρίσκονται σε προχωρημένες κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙΙ. Το SR-141716, ένας ανταγωνιστής CB1, που αναπτύχθηκε από την Sanofi, αντιπροσωπεύει έναν νέο τύπο ρυθμιστή της όρεξης και το HU-211, που αναπτύχθηκε από την Pharmos, είναι ένα νευροπροστατευτικό σε τραύμα κεφαλής. Εάν οι κλινικές δοκιμές είναι επιτυχείς και τα δύο φάρμακα μπορεί να αντιπροσωπεύουν φαρμακευτικές ανακαλύψεις σε σημαντικούς θεραπευτικούς τομείς. Μεγάλος αριθμός εταιρειών ακολουθούν τα βήματά τους. Άλλες κλινικές καταστάσεις προφανώς εξετάζονται επίσης. Οι διαταραχές ύπνου, οι φλεγμονώδεις καταστάσεις, οι νευροεκφυλιστικές ασθένειες, η κίρρωση του ήπατος και ακόμη και ο καρκίνος αποτελούν πιθανούς στόχους.

Τι μπορούμε να περιμένουμε στο μέλλον; Σε σύγκριση με τους κλασσικούς νευροδιαβιβαστές ντοπαμίνη, σεροτονίνη, νορεπινεφρίνη και ακετυλοχολίνη, γνωρίζουμε ακόμα πολύ λίγα για το ανανδαμίδιο και την 2-AG. Υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις ότι υπάρχουν πρόσθετοι κανναβινοειδείς υποδοχείς / υποδοχείς ανανδαμιδίου, αλλά η ταυτοποίηση και η κλωνοποίηση τους είναι ακόμα αδιευκρίνιστη. Καθώς τόσο το ανανδαμίδιο όσο και η 2-AG είναι παράγωγα αραχιδονικού οξέος, οι μεταβολίτες τους τύπου λευκοτριενίου και προσταγλανδίνης μπορεί να είναι βιολογικής σημασίας – αλλά, είναι; Έχει αποδειχθεί ότι τα κανναβινοειδή είναι μάλλον μοναδικοί ανάδρομοι αγγελιοφόροι στην σύναψη. Αλλά οι πραγματικοί αγγελιοφόροι δεν έχουν ταυτοποιηθεί. Είναι το ανανδαμίδιο και η 2-AG; Υπάρχουν αρχικές ενδείξεις ότι το ενδοκανναβινοειδές σύστημα εμπλέκεται σε πολυάριθμες, πρόσθετες, άσχετες βιολογικές καταστάσεις όπως το στρες, ο σχηματισμός οστών, η επιθετικότητα, οι εθιστικές συμπεριφορές. Γνωρίζουμε πολύ λίγα για οποιαδήποτε πιθανή συμμετοχή ενδοκανναβινοειδών. Και η λίστα είναι μεγάλη.

Οι άνθρωποι καπνίζουν κάνναβη για να αλλάξουν τη διάθεσή τους. Τα τρικυκλικά κανναβινοειδή (και πιθανώς τα ενδοκανναβινοειδή) σίγουρα αλλάζουν την διάθεση, την κοινωνική συμπεριφορά και τα συναισθήματα. Αλλά δεν γνωρίζουμε σχεδόν τίποτα για την χημεία των συναισθημάτων. Μέχρι πολύ πρόσφατα, το πεδίο των συναισθημάτων αφέθηκε στους ποιητές και σε ορισμένους ψυχολόγους και ψυχιάτρους. Από την σκοπιά ενός χημικού ή ενός φαρμακολόγου, δυστυχώς, έχουμε πολύ λίγα εργαλεία για να προσεγγίσουμε προβλήματα συναισθημάτων. Θα μπορούσαν τα ενδοκανναβινοειδή να αντιπροσωπεύουν τέτοια εργαλεία;

Το παρόν βιβλίο είναι μια εξαιρετική περίληψη πολλών πτυχών της έρευνας για τα κανναβινοειδή. Αντιπροσωπεύει ένα σκαλοπάτι σε πολλά άλυτα προβλήματα στην βιοχημεία, την φαρμακολογία, την φυσιολογία και την κλινική. Ίσως θα βοηθήσει στην δημιουργία νέων ιδεών, όπως το πώς να προσεγγίσουμε την επιστημονική μελέτη των συναισθημάτων.

Άνοιξη, 2005

Professor Raphael Mechoulam

Department of Medicinal Chemistry and Natural Products, Medical Faculty, Hebrew University,

Jerusalem 91120, Israel

(e-mail: mechou@cc.huji.ac.il)

Περιεχόμενα

• Φαρμακολογικές δράσεις κανναβινοειδών, R.G. Pertwee
• Σηματοδότηση κανναβινοειδούς υποδοχέα, A.C. Howlett
• Μοριακή βιολογία κανναβινοειδών υποδοχέων, M.E. Abood
• Ανάλυση του Ενδοκανναβινοειδούς Συστήματος με τη χρήση ποντικιών knockout κανναβινοειδών υποδοχέων CB1, O. Valverde, M. Karsak, A. Zimmer
• Η βιοσύνθεση, η τύχη και οι φαρμακολογικές ιδιότητες των ενδοκανναβινοειδών, V. Di Marzo, L. De Petrocellis, T. Bisogno
• Ρυθμιστές ενζυμικής υδρόλυσης ενδοκανναβινοειδών και μεταφοράς μεμβρανών, W.-S.V. Ho, C.J. Hillard
• Δομικές απαιτήσεις για ανιχνευτές κανναβινοειδών υποδοχέων, G.A. Thakur, S.P. Nikas, C. Li, A. Makriyannis
• Κανναβινοειδείς Υποδοχείς και οι Συνδέτες τους: Προσεγγίσεις μοντελοποίησης προσδέματος-συνδέτη και συνδέτη-υποδοχέα, P.H. Reggio
• Η φυλογενετική κατανομή και η εξελικτική προέλευση της ενδοκανναβινοειδούς σηματοδότησης, M.R. Elphick, M. Egertová
• Κατανομή κανναβινοειδών υποδοχέων στο κεντρικό και περιφερικό νευρικό σύστημα, K. Mackie
• Επιδράσεις των κανναβινοειδών στη νευροδιαβίβαση, B. Szabo, E. Schlicker
• Ανάδρομη σηματοδότηση από ενδοκανναβινοειδή, C.W. Vaughan, M.J. Christie
• Επιδράσεις στο ανοσοποιητικό σύστημα, G.A. Cabral, Α. Staab
• Απεικόνιση του κανναβινοειδούς συστήματος του εγκεφάλου, K.P. Lindsey, S.T. Glaser, S.J. Gatley
• Λειτουργία κανναβινοειδών στην μάθηση, την μνήμη και την πλαστικότητα, G. Riedel, S.N. Davies
• Κανναβινοειδής έλεγχος της κινητικής λειτουργίας στα βασικά γάγγλια, J. Fernández-Ruiz, S. González
• Κανναβινοειδείς μηχανισμοί καταστολής πόνου, J.M. Walker, A.G. Hohmann
• Επιδράσεις των κανναβινοειδών στην υποθαλαμική και αναπαραγωγική λειτουργία, M. Maccarrone, T. Wenger
• Κανναβινοειδή και πεπτική οδός, Α.Α. Izzo, Α.Α. Coutts
• Καρδιαγγειακή φαρμακολογία κανναβινοειδών, P. Pacher, S. Bátkai, G. Kunos
• Επιδράσεις στη βιωσιμότητα των κυττάρων, M. Guzmán
• Επιδράσεις στην ανάπτυξη, J.A. Ramos, M. Gómez, R. de Miguel
• Φαρμακοκινητική και μεταβολισμός των φυτικών κανναβινοειδών, της Δ9-τετραϋδροκανναβινόλης, της κανναβιδιόλης και της κανναβινόλης, M.A. Huestis
• Ανοχή και εξάρτηση στα κανναβινοειδή, A.H. Lichtman, B.R. Martin
• Ανθρώπινες μελέτες κανναβινοειδών και φαρμακευτικής κάνναβης, P. Robson

(το βιβλίο σε μορφή αρχείου PDF)