Δείκτης γλυκόζης-κετόνης: Ένας προτεινόμενος ποσοτικός βιοδείκτης για την υποστήριξη της πρόληψης και διαχείρισης του καρκίνου και των χρόνιων παθήσεων

Αναδημοσίευση με μετάφραση από: Derek C. Lee1^*, Tomas Duraj¹, Isabella D. Cooper², Joseph C. Maroon³, Kris Smith⁴, Wafaa Abdel-Hadi⁵, Egiroh Omene⁶, Athanasios E. Evangeliou⁷ and Thomas N. Seyfried¹, “The glucose ketone index: a proposed quantitative biomarker to support cancer and chronic disease prevention and management”. Front Sci (2026) 4:1763395. doi: 10.3389/fsci.2026.1763395, PUBLISHED 14 July 2026. https://www.frontiersin.org/journals/science/articles/10.3389/fsci.2026.1763395/full

¹Biology Department, Boston College, Chestnut Hill, MA, United States, ²Ageing Biology and Age-Related Diseases Research Group, School of Life Sciences, University of Westminster, London, United Kingdom, ³Department of Neurological Surgery, University of Pittsburgh Medical Center, Pittsburgh, PA, United States, ⁴Department of Neurosurgery, Barrow Neurological Institute, Phoenix, AZ, United States, ⁵Private Practice for Integrative Oncology and Applied Metabolic Therapy, AWARE Clinic, Cairo, Egypt, ⁶Department of Oncology, Cross Cancer Institute, University of Alberta, Edmonton, AB, Canada, ⁷Department of Pediatrics, Medical School, Papageorgiou Hospital, Aristotle University of Thessaloniki, Thessaloniki, Greece.

Περίληψη

“Το βάρος των χρόνιων ασθενειών γίνεται γρήγορα το πιο σημαντικό πρόβλημα υγείας Η πρόκληση του 21ου αιώνα. Τα χρόνια μη μεταδοτικά νοσήματα (noncommunicable diseases, NCDs) αντικαθιστούν τα λοιμώδη νοσήματα ως ο σημαντικότερος παράγοντας για τα κακά αποτελέσματα της παγκόσμιας υγείας. Τα NCDs αντιπροσωπεύουν το 75% του δείκτη DALYs (Disability-Adjusted Life Years / Χαμένα έτη υγιούς ζωής λόγω αναπηρίας). Ο καρκίνος είναι μια από τις πιο θανατηφόρες χρόνιες ασθένειες και βρίσκεται πλέον στα πρόθυρα να ξεπεράσει τις καρδιακές παθήσεις ως η κύρια αιτία θανάτου στις ΗΠΑ. Η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία που συνδέεται με τη διατροφική ανισορροπία, την έλλειψη σωματικής δραστηριότητας και την έκθεση σε ένα ευρύ φάσμα περιβαλλοντικών τοξινών, εμπλέκεται στον καρκίνο και σε πολλές χρόνιες ασθένειες. Παρόλο που οι συστάσεις για τη διατροφή και την άσκηση έχουν τονιστεί για την πρωτογενή πρόληψη, η συνολική υγεία παραμένει κακή λόγω αντικρουόμενων πληροφοριών και της αδυναμίας εύκολης αξιολόγησης της συμμόρφωσης. Ο Δείκτης Γλυκόζης-Κετόνης (glucose ketone index, GKI) αναπτύχθηκε αρχικά ως ένας ποσοτικός βιοδείκτης αίματος σημείου φροντίδας για την αξιολόγηση της συμμόρφωσης με τη δίαιτα στη θεραπεία του καρκίνου. Ωστόσο, η αναλογία γλυκόζης προς κετόνες (συγκεκριμένα το β-υδροξυβουτυρικό) μπορεί επίσης να συνδεθεί με τον κίνδυνο χρόνιων ασθενειών και μπορεί να βοηθήσει στην πρόβλεψη του κινδύνου με μεγαλύτερη ακρίβεια από ότι η ανάγνωση της γλυκόζης από μόνη της. Οι χαμηλοί λόγοι δείκτη GKI υποθέτουμε ότι μειώνουν τον κίνδυνο, ενώ οι υψηλοί λόγοι δείκτη GKI υποθέτουμε ότι αυξάνουν τον κίνδυνο. Η μη αντισταθμιζόμενη από ινσουλίνη ευγλυκαιμία (δηλ. τα φυσιολογικά επίπεδα σακχάρου (γλυκόζης) στο αίμα) μπορεί να βοηθήσει στη μείωση της χρόνιας φλεγμονής, της αντίστασης στην ινσουλίνη και των προ-ογκογενετικών οδών. Η ενδογενής παραγωγή κετονών μειώνει τις απαιτήσεις γλυκόζης, ενώ ταυτόχρονα ενισχύει τη βιοενεργειακή αποτελεσματικότητα του μιτοχονδριακού ενεργειακού μεταβολισμού, υποστηρίζοντας έτσι την μεταβολική ομοιόσταση. Ως εκ τούτου, υποστηρίζουμε ότι ο δείκτης GKI θα μπορούσε να αποτελέσει έναν φειδωλό, εξατομικευμένο και αμερόληπτο βιοδείκτη για χρήση, μαζί με την άσκηση και τη διατροφή, για την υποστήριξη θεραπευτικών στρατηγικών για την πρόληψη και τη διαχείριση της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας, η οποία συμβάλλει στον καρκίνο και σε πολλές χρόνιες ασθένειες.”

ΛΕΞΕΙΣ-ΚΛΕΙΔΙΑ

cancer, chronic disease, glucose ketone index, ketones, mitochondria, oxidative phosphorylation, reactive oxygen species, b-hydroxybutyrate (αντίστοιχα: καρκίνος, χρόνια νόσος, δείκτης γλυκόζης-κετόνης, κετόνες, μιτοχόνδρια, οξειδωτική φωσφορυλίωση, αντιδραστικά είδη οξυγόνου, β-υδροξυβουτυρικό)

Βασικά σημεία

• Η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία ορίζεται ως η ανεπαρκής παραγωγή τριφωσφορικής αδενοσίνης (adenosine triphosphate, ATP) μέσω οξειδωτικής φωσφορυλίωσης (oxidative phosphorylation, OxPhos) σε απόκριση στις ενεργειακές απαιτήσεις. Η ανεπάρκεια OxPhos, που συνδέεται με την υπερβολική παραγωγή αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (reactive oxygen species, ROS), εμπλέκεται σε πολλές χρόνιες ασθένειες, όπως ο καρκίνος, οι καρδιαγγειακές παθήσεις, ο διαβήτης τύπου 2, η παχυσαρκία και η νευροεκφύλιση.
• Το β-υδροξυβουτυρικό άλας των κετονικών σωμάτων (b-hydroxybutyrate, βHB) έχει χαρακτηριστεί ως “υπερκαύσιμο” επειδή είναι πιο αποτελεσματικό από το πυροσταφυλικό ή τα λιπαρά οξέα στην ενίσχυση της βιοενεργειακής αποτελεσματικότητας της παραγωγής ATP των μιτοχονδρίων.
• Ο δείκτης γλυκόζης-κετόνης (GKI), ο οποίος μετρά την αναλογία των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα προς τα επίπεδα βHB, μπορεί να αποτελέσει έναν χρήσιμο βιοδείκτη για την αξιολόγηση της διατροφικής κέτωσης με την πάροδο του χρόνου σε εξωτερικούς ασθενείς.
• Μια μετατόπιση του μιτοχονδριακού μεταβολισμού από γλυκόζη σε βHB μπορεί να μειώσει τη συστηματική φλεγμονή, την υπεργλυκαιμία, την υπερινσουλιναιμία και την παραγωγή ROS.
• Ο δείκτης GKI, που χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με επιστημονικά τεκμηριωμένη διατροφή και άσκηση, θα μπορούσε να παρέχει ένα εργαλείο παρακολούθησης για τη βελτίωση της μιτοχονδριακής υγείας και την αποκατάσταση της μεταβολικής ομοιόστασης, υποστηρίζοντας έτσι την πρόληψη και τη διαχείριση του καρκίνου και των χρόνιων παθήσεων.

Εισαγωγή

Το παγκόσμιο φορτίο των ασθενειών προβλέπεται να μετατοπιστεί από μολυσματικές ασθένειες σε χρόνιες μη μεταδοτικές ασθένειες (NCDs) τις επόμενες δεκαετίες, εδραιώνοντας τις NCDs ως την επόμενη σημαντική παγκόσμια πρόκληση για τη δημόσια υγεία(1,2). Οι NCDs ενδέχεται να ευθύνονται για πάνω από 75% όλων των χαμένων ετών υγιούς ζωής λόγω αναπηρίας και να οδηγήσουν σε μείωση του προσδόκιμου ζωής(2). Ο καρκίνος, η υπερτασική καρδιοπάθεια και η Νόσος του Alzheimer (AD) είναι οι πιο συχνές NCDs, των οποίων το φορτίο προβλέπεται να αυξηθεί παγκοσμίως έως το 2050(2,3). Η αύξηση των NCDs μπορεί να αμβλυνθεί σημαντικά με τη μείωση των μεταβολικών παραγόντων κινδύνου, συμπεριλαμβανομένου του υψηλού δείκτη μάζας σώματος, των αυξημένων τριγλυκεριδίων, της υψηλής αρτηριακής πίεσης, της υπερινσουλιναιμίας και αυξημένης γλυκόζης πλάσματος νηστείας(2,4).

Οι ΗΠΑ προβλέπεται να μείνουν πίσω από άλλες συγκρίσιμες χώρες στα αποτελέσματα υγείας λόγω των μη μεταδοτικών ασθενειών(5). Τα χρόνια μη μεταδοτικά νοσήματα ευθύνονται για 8 από τις 10 κύριες αιτίες θανάτου στις ΗΠΑ, παρά τις βελτιώσεις στη δημόσια υγεία(6). Ο καρκίνος βρίσκεται πλέον στα πρόθυρα να ξεπεράσει τις καρδιακές παθήσεις ως την κύρια αιτία θανάτου(7). Οι προβλέψεις δείχνουν ότι ο καρκίνος θα στοιχίσει τη ζωή σε πάνω από 626.000 ανθρώπους στις ΗΠΑ το 2026, που ισοδυναμεί με πάνω από 1.700 θανάτους την ημέρα ή 70 θανάτους την ώρα(8). Η αντικαπνιστική εκστρατεία της δεκαετίας του ‘90 ήταν σε μεγάλο βαθμό υπεύθυνη για την πρόληψη ακόμη πιο απότομων αυξήσεων στη θνησιμότητα από καρκίνο(8). Νέες παγκόσμιες πρωτοβουλίες δημόσιας υγείας για την πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη μπορεί να είναι το επόμενο σημαντικό μέτωπο για την άμβλυνση της ετήσιας αύξησης των θανάτων που σχετίζονται με χρόνιες ασθένειες.

Το προσδόκιμο ζωής στις ΗΠΑ παραμένει χαμηλότερο από αυτό σε άλλες ανεπτυγμένες χώρες(9). Η αυξημένη συχνότητα εμφάνισης χρόνιων ασθενειών μεταξύ των Αμερικανών υποτίθεται ότι είναι ένας σημαντικός λόγος για αυτήν την ανισότητα(10). Ο ολοένα και πιο γηράσκων πληθυσμός μπορεί να ευθύνεται εν μέρει για την επιδημία χρόνιων παθήσεων(11). Πράγματι, περίπου το 20% των Αμερικανών θα είναι 65 ετών και άνω έως το 2030, σε σύγκριση με μόλις 13% το 2012 και 4,1% πριν από το 2000(12). Ωστόσο, η συχνότητα εμφάνισης χρόνιων παθήσεων έχει αυξηθεί σε όλες σχεδόν τις ηλικιακές ομάδες, συμπεριλαμβανομένων των παιδιών(13,14). Για παράδειγμα, η συχνότητα εμφάνισης παιδικού καρκίνου έχει αυξηθεί κατά 33% από το 1975(15). Το αυξανόμενο βάρος των χρόνιων παθήσεων πρέπει να αντιμετωπιστεί γρήγορα, προκειμένου να βελτιωθεί τόσο η διάρκεια υγιούς ζωής όσο και η διάρκεια ζωής σε όλα τα παγκόσμια δημογραφικά στοιχεία(5,6).

Οι μη τροποποιήσιμοι παράγοντες κινδύνου για χρόνιες παθήσεις περιλαμβάνουν το φύλο, την ηλικία και τη γενετική προδιάθεση(16–18). Οι τροποποιήσιμοι παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνουν το κάπνισμα, την κακή διατροφή, τον κακό ύπνο, το ψυχολογικό στρες και τη χαμηλή σωματική δραστηριότητα(6,19). Αν και το κάπνισμα και η κατανάλωση αλκοόλ έχουν μειωθεί σε νεότερες δημογραφικές ομάδες, η κακή διατροφή και η μειωμένη σωματική δραστηριότητα παραμένουν οι πιο επακόλουθοι παράγοντες κινδύνου που μπορούν να προληφθούν(20,21).

Άφθονα στοιχεία καταδεικνύουν ότι η έλλειψη σωματικής δραστηριότητας και η κακή διατροφή αποτελούν σημαντικούς παράγοντες της επιδημίας χρόνιων παθήσεων στις ΗΠΑ και σε άλλες ανεπτυγμένες χώρες(2,22–28). Για παράδειγμα, πάνω από τους μισούς Αμερικανούς είναι υπέρβαροι ή παχύσαρκοι, με προβλέψεις που δείχνουν ότι αυτό θα ξεπεράσει τα δύο τρίτα των ενηλίκων έως το 2050(29,30). Η θνησιμότητα που σχετίζεται με την υπερβολική παχυσαρκία σχετίζεται με σχεδόν 500.000 θανάτους ετησίως στις ΗΠΑ(31). Ως εκ τούτου, οι ακριβείς διατροφικές πληροφορίες σε συνδυασμό με την αυξημένη σωματική δραστηριότητα αποτελούν λογική οδό για τη βελτίωση της υγείας(23,32).

Αναδυόμενα στοιχεία υποδηλώνουν ότι πολλές χρόνιες ασθένειες, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου, του διαβήτη τύπου 2 (T2D), της παχυσαρκίας, των ψυχιατρικών διαταραχών και της υπερτασικής καρδιοπάθειας, αποδίδονται ή επηρεάζονται σημαντικά από τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, δηλαδή την αδυναμία ρύθμισης της αποτελεσματικής παραγωγής τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP) μέσω οξειδωτικής φωσφορυλίωσης (OxPhos) σε απόκριση στην ενεργειακή ζήτηση(33–36). Πράγματι, η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία παίζει κρίσιμο ρόλο τόσο ως αιτία όσο και ως αποτέλεσμα της νόσου, δίνοντας έμφαση στη μη γραμμική εξέλιξη της χρόνιας νόσου με την πάροδο του χρόνου(37). Αυτό το άρθρο εισάγει τον δείκτη γλυκόζης-κετόνης (GKI) ως βιοδείκτη που μπορεί να επιτρέψει σε κλινικούς ιατρούς, ερευνητές και ασθενείς να αξιολογήσουν τη μακροπρόθεσμη διατροφική προσήλωση και, ως εκ τούτου, να υποστηρίξουν μεταβολικές προσεγγίσεις για την πρόληψη και τη διαχείριση χρόνιων παθήσεων και καρκίνου. Εξετάζουμε τις επιζήμιες συνδέσεις μεταξύ της χρόνιας υπεργλυκαιμίας, των προφλεγμονωδών καταρρακτών και της υπερινσουλιναιμίας. Επιπλέον, περιγράφουμε τη μηχανιστική βάση με την οποία το β-υδροξυβουτυρικό (βHB) μειώνει το οξειδωτικό στρες, ενώ παράλληλα ενισχύει την αποτελεσματικότητα της παραγωγής ATP των μιτοχονδρίων σε σύγκριση είτε με το πυροσταφυλικό είτε με τα λιπαρά οξέα. Επιπλέον, συζητάμε τους μη μεταβολικούς ρόλους του βHB, συμπεριλαμβανομένης της διατήρησης της μορφολογίας του μιτοχονδριακού δικτύου και της αντιφλεγμονώδους σηματοδότησης. Προτείνουμε ότι ο δείκτης GKI, που προκύπτει από τη μέτρηση της αναλογίας γλυκόζης προς βHB στο πλάσμα, μπορεί να παρέχει πρόσθετη εικόνα για τον συστηματικό μεταβολισμό σε σύγκριση με συμβατικούς δείκτες όπως το σωματικό βάρος ή πιο υποκειμενικούς βιοδείκτες αίματος. Προτείνουμε ότι η διατροφική κέτωση, όπως αξιολογείται από τον δείκτη GKI, μπορεί να είναι μια ευρέως εφαρμόσιμη στρατηγική για τη μείωση τόσο της χρόνιας υπεργλυκαιμίας όσο και της υπερινσουλιναιμίας, ενώ ταυτόχρονα αυξάνει την ενδογενή παραγωγή βΗΒ, ενισχύοντας τη γενική αποτελεσματικότητα της παραγωγής μιτοχονδριακής ενέργειας και τη συνολική υγεία.

Κετογονική μεταβολική θεραπεία για τη διαχείριση του καρκίνου και των χρόνιων παθήσεων

Η κετογονική μεταβολική θεραπεία (ketogenic metabolic therapy, KMT), που περιλαμβάνει κετογονικές διατροφές (ketogenic diets, KDs), σίτιση με περιορισμένο χρόνο και νηστεία μόνο με νερό, έχει προταθεί για τη διαχείριση του καρκίνου και πολλών χρόνιων παθήσεων(38-44). Οι KDs με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά και χαμηλή περιεκτικότητα σε υδατάνθρακες καθιερώθηκαν για πρώτη φορά ως η προτιμώμενη θεραπεία για την ανθεκτική στα φάρμακα επιληψία στις αρχές του 20ού αιώνα(45). Έκτοτε, οι KDs έχουν διερευνηθεί ως παρέμβαση για πολυάριθμες παθήσεις, συμπεριλαμβανομένων των διαβήτη τύπου 1 και τύπου 2(46), νευροεκφυλισμό(47,48), Νόσο του Parkinson(49,50), παχυσαρκία(51), καρδιαγγειακά νοσήματα(52), ψυχιατρικές διαταραχές (συμπεριλαμβανομένης της διαταραχής του φάσματος του αυτισμού)(53–57), και καρκίνο(39,58–60). Οι προτεινόμενοι μηχανισμοί ποικίλλουν μεταξύ των ασθενειών, αλλά συμπίπτουν στην απώλεια ή σταθεροποίηση βάρους, την ορμονική ρύθμιση, τη μειωμένη φλεγμονή, τον έλεγχο του οξειδωτικού στρες και την ευγλυκαιμία(4,61–65). Παρά τα προκαταρκτικά στοιχεία από προκλινικές και πρώιμες κλινικές αναφορές, η KMT δεν χρησιμοποιείται επί του παρόντος για τη διαχείριση χρόνιων ασθενειών σε μεγάλη κλίμακα.

Ο δείκτης GKI αναπτύχθηκε αρχικά ως ένα απλό εργαλείο για τη μεταβολική διαχείριση του καρκίνου του εγκεφάλου, όπου και έχει λάβει τη μεγαλύτερη χρήση(39,58–60,66–69). Καθώς η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία είναι ένα κοινό παθοφυσιολογικό χαρακτηριστικό των περισσότερων σοβαρών καρκίνων, ο δείκτης GKI μπορεί να είναι χρήσιμος ως εργαλείο για τη μεταβολική διαχείριση των περισσότερων καρκίνων(36,39,58). Το βHB και η γλυκόζη μπορούν να μετρηθούν με τρύπημα του δακτύλου ή με συσκευές συνεχούς παρακολούθησης(4,58,70). Στόχος μας είναι να περιγράψουμε τη λογική για τη χρήση του δείκτη GKI ως αυτοκατευθυνόμενου εργαλείου για την τυποποίηση και τη βελτίωση της τήρησης της διατροφικής κέτωσης, προκειμένου να διατηρηθεί σταθερή χαμηλή ευγλυκαιμία(32,39). Η χρόνια υπεργλυκαιμία έχει επιβλαβείς μεταβολικές συνέπειες, συμπεριλαμβανομένης της υπερινσουλιναιμίας που οδηγεί σε αντίσταση στην ινσουλίνη(71,72), συστηματική φλεγμονή (73,74) και αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών παθήσεων(75). Αντίθετα, το βHB παρέχει ένα βιοενεργειακά ανώτερο καύσιμο σε σχέση με τη γλυκόζη και τα λιπαρά οξέα, με πρόσθετα αντιφλεγμονώδη οφέλη(4,50,76–79). Υποστηρίζουμε ότι ο δείκτης GKI θα μπορούσε να αναδειχθεί ως βιοδείκτης για την υποστήριξη της διαχείρισης ορισμένων τύπων μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας, που μπορεί να συμβάλλουν στον καρκίνο και σε πολλές άλλες χρόνιες ασθένειες.

Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία: Η προέλευση του καρκίνου και των χρόνιων παθήσεων

Τα μιτοχόνδρια είναι απαραίτητα για τη μεταβολική ομοιόσταση, δηλαδή την ικανότητα διατήρησης ενός σταθερού εσωτερικού κυτταρικού περιβάλλοντος(80–82). Η μιτοχονδριακή δομή και λειτουργία συνδέονται στενά(83,84). Οι ανωμαλίες στον αριθμό, τη δομή και τη λειτουργία των μιτοχονδρίων μπορούν να διαταράξουν τη μεταβολική ομοιόσταση και εμπλέκονται σε ορισμένες χρόνιες ασθένειες που κυμαίνονται από την παχυσαρκία και τον διαβήτη έως τις καρδιαγγειακές παθήσεις και τον καρκίνο(34,36,81,85–87) (Σχήμα 1). Η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία περιλαμβάνει την αδυναμία ρύθμισης της αποτελεσματικής παραγωγής ATP μέσω της OxPhos σε απόκριση στην ενεργειακή ζήτηση(88–91). Η OxPhos παράγει την πλειονότητα της ATP εντός των μιτοχονδρίων των φυσιολογικών κυττάρων που ρυθμίζονται από την ανάπτυξη(92, 93). Εν συντομία, το ακετυλοσυνένζυμο Α (ακετυλο-CoA) εισέρχεται στον κύκλο του τρικαρβοξυλικού οξέος (TCA), παράγοντας τα αναγωγικά ισοδύναμα νικοτιναμιδικό αδενινοδινουκλεοτίδιο (NADH) και ηλεκτρικό (μέσω φλαβινοαδενινοδινουκλεοτιδίου, FAD) με διοξείδιο του άνθρακα ως υποπροϊόν. Το NADH και το ηλεκτρικό δωρίζουν ηλεκτρόνια στο συνένζυμο Q (CoQ) μέσω του συμπλόκου I και II, αντίστοιχα (Σχήμα 2Α). Το CoQ μεταφέρει ηλεκτρόνια στο σύμπλοκο III. Το κυτόχρωμα c δέχεται ηλεκτρόνια από το σύμπλοκο III και τα μεταφέρει στο σύμπλοκο IV. Το σύμπλοκο IV χρησιμοποιεί οξυγόνο ως τελικό δέκτη ηλεκτρονίων, παράγοντας νερό ως υποπροϊόν. Η μεταφορά ηλεκτρονίων μέσω των συμπλόκων I, III και IV οδηγεί την άντληση πρωτονίων από τη μήτρα στον εσωτερικό μιτοχονδριακό χώρο, δημιουργώντας έτσι την ηλεκτροχημική κλίση που απαιτείται για τη σύνθεση ATP(92,94,95). Το σύμπλοκο V (η F1F0 ATPάση) συνδέει τη μετατόπιση των πρωτονίων πίσω στη μιτοχονδριακή μήτρα με τη φωσφορυλίωση της διφωσφορικής αδενοσίνης (ADP) σε ATP(96). Η αποτελεσματική παραγωγή ATP μέσω της OxPhos είναι απαραίτητη για τη διατήρηση επαρκούς ενέργειας για ενζυματικές διεργασίες και μεταβολική ομοιόσταση.

Σχήμα 1

Δομικές και λειτουργικές αλλοιώσεις που συνδέονται με μιτοχονδριακή δυσλειτουργία. Η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία χαρακτηρίζει ορισμένους κυτταρικούς φαινοτύπους που παρατηρούνται στον καρκίνο και τις χρόνιες ασθένειες. (Α) Τα επιμήκη, πλούσια σε κρυστάλλους μιτοχόνδρια συνθέτουν αποτελεσματικά ενέργεια και συμβάλλουν στην κυτταρική ομοιόσταση σε υγιή κύτταρα. (Β) Η κρυστόλυση που προκαλείται από ασθένειες βλάπτει τη μιτοχονδριακή λειτουργία, μειώνει την έκφραση συμπλεγμάτων αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων (electron transport chain, ETC) (I-V) και την αποτελεσματικότητα της σύνθεσης τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP), επιδεινώνει τον σχηματισμό αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS), εμποδίζει τη σηματοδότηση ασβεστίου και μειώνει τη μιτοφαγία.

Σχήμα 2

Επίδραση του πυροσταφυλικού οξέος, των κετονικών σωμάτων και των λιπαρών οξέων (FA) στη σύνθεση τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP) στα μιτοχονδριακά κύτταρα. (Α) Το ακετυλοσυνένζυμο Α (ακετυλο-CoA) που προέρχεται από πυροσταφυλικό οξύ εισέρχεται στον κύκλο του τρικαρβοξυλικού οξέος (TCA) για να παράγει τα αναγωγικά ισοδύναμα νικοτιναμιδικό αδενινοδινουκλεοτίδιο (NADH) και ηλεκτρικό άλας. Το NADH οξειδώνεται μέσω του συμπλόκου Ι μέσω της θέσης IF, με το ηλεκτρόνιο να ταξιδεύει μέσω μιας αλυσίδας συστάδων σιδήρου-θείου (FeS) στη θέση IQ. Το σύμπλοκο II οξειδώνει το ηλεκτρικό άλας μέσω της θέσης IIF με τη μεταφορά ηλεκτρονίων στη θέση IIQ. Τα ηλεκτρόνια που δωρίζονται από τις θέσεις IQ και IIQ θα ανάγουν το συνένζυμο Q (CoQ) σε CoQH2. Το CoQH2 στη συνέχεια οξειδώνεται από τη θέση Qo στο σύμπλοκο III. Η θέση c1 στο σύμπλοκο III ανάγει το κυτόχρωμα c. Το αναχθέν κυτόχρωμα c δωρίζει ηλεκτρόνια μέσω του θέση δι-χαλκού (CuA) στο σύμπλοκο IV. Το σύμπλοκο IV παράγει H₂O χρησιμοποιώντας οξυγόνο ως τελικό δέκτη ηλεκτρονίων. Το σύμπλοκο V χρησιμοποιεί την ηλεκτροχημική κλίση που παράγεται μέσω των συμπλεγμάτων I, III και IV για να οδηγήσει ιόντα υδρογόνου πίσω στον μιτοχονδριακό πλέγμα, σε συνδυασμό με τη φωσφορυλίωση της διφωσφορικής αδενοσίνης (ADP) σε ATP. Η καρδιολιπίνη δρα ως δυναμικός ρυθμιστής των συμπλεγμάτων της αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων. (Β) Ο καταβολισμός του β-υδροξυβουτυρικού σε ακετυλο-CoA παράγει NADH και ηλεκτρικό πριν από την είσοδο στον κύκλο TCA. Το επιπλέον NADH και ηλεκτρικό μειώνουν την αναλογία NAD+/NADH και αυξάνουν την αναλογία CoQ/CoQH2, με αποτέλεσμα μια ηλεκτροχημική κλίση και ΔG’ του ATP μεγαλύτερης από εκείνης που παράγεται μέσω του μεταβολισμού του πυροσταφυλικού οξέος. Η αυξημένη μεταφορά ηλεκτρονίων προς τα εμπρός περιορίζει την παραγωγή δραστικών ειδών οξυγόνου μειώνοντας τον χρόνο ημιζωής του CoQH. Το σύμπλοκο V παράγει περισσότερη ATP ανά mol οξυγόνου (P/O) ως αποτέλεσμα της πιο απότομης ηλεκτροχημικής κλίσης. (Γ) Τα λιπαρά οξέα (FA) μεταβολίζονται σε ακετυλο-CoA μέσω επαναληπτικών κύκλων β-οξείδωσης. Η β-οξείδωση δωρίζει ηλεκτρόνια απευθείας στο CoQ μέσω της φλαβοπρωτεϊνικής αφυδρογονάσης που μεταφέρει ηλεκτρονίων (ETF-Qo), εκτός από τα ηλεκτρόνια που δωρίζονται μέσω NADH και ηλεκτρικού. Ο μεταβολισμός των FA μειώνει τόσο την αναλογία NAD+/NADH όσο και την αναλογία CoQ/CoQH2, με αποτέλεσμα μια πιο απότομη ηλεκτροχημική κλίση και χαμηλότερο P/O από αυτό του πυροσταφυλικού ή του β-υδροξυβουτυρικού. Μια υψηλή ηλεκτροχημική κλίση αναστέλλει την οξείδωση του CoQH2 στη θέση Qo του συμπλόκου III και διακόπτει την εμπρόσθια μεταφορά ηλεκτρονίων, αυξάνοντας την παραγωγή δραστικών ειδών οξυγόνου. Οι πρωτεΐνες αποσύνδεσης ρυθμίζονται επίσης προς τα πάνω σε απόκριση στην υψηλή ηλεκτροχημική κλίση, μεταφέροντας έτσι πρωτόνια πίσω στον μιτοχονδριακό πλέγμα χωρίς τη συζευγμένη φωσφορυλίωση της ADP σε ATP. Συνολικά, ο μεταβολισμός του β-υδροξυβουτυρικού είναι πιο ενεργειακά αποτελεσματικός από τον μεταβολισμό είτε του πυροσταφυλικού είτε των FA.

Αρκετοί παράγοντες μπορούν να προκαλέσουν αναποτελεσματική OxPhos, όπως η διαρροή πρωτονίων, η αποσύζευξη, η έλλειψη ή η υπεραφθονία υποστρώματος, οι μεταλλάξεις στην αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων (electron transport chain, ETC) και η διαλείπουσα ανεπάρκεια οξυγόνου(92,95,97–101). Η αναποτελεσματική παραγωγή ενέργειας μέσω της OxPhos παράγει σχετικά υψηλές συγκεντρώσεις δραστικών ειδών οξυγόνου (ROS)(102,103). Τα ROS ταξιδεύουν στον πυρήνα και διευκολύνουν τις μεταγραφικές προσαρμογές σε ερεθίσματα όπως η παροδική στέρηση οξυγόνου ή η ανισορροπία θρεπτικών συστατικών(104,105). Το πιο σημαντικό είναι ότι η περίσσεια ROS είναι καρκινογόνος και μεταλλαξιογόνος, συμβάλλοντας στις σωματικές μεταλλάξεις και την γονιδιωματική αστάθεια που παρατηρούνται στους περισσότερους καρκίνους(36,106–109). Ως εκ τούτου, ο παρατεταμένος σχηματισμός ROS που υπερβαίνει τα ενδοκυτταρικά αντιοξειδωτικά συστήματα μπορεί να έχει αρνητικό αντίκτυπο στη μιτοχονδριακή λειτουργία, αυξάνοντας τον κίνδυνο χρόνιων ασθενειών και καρκίνου(109–111).

Ανωμαλίες στη δομή και τη λειτουργία των μιτοχονδρίων παρατηρούνται στους περισσότερους σοβαρούς καρκίνους και σε πολλές χρόνιες ασθένειες, συμπεριλαμβανομένου του διαβήτη, των καρδιαγγειακών παθήσεων, της παχυσαρκίας και των ψυχιατρικών διαταραχών(36,112–118) (Σχήμα 1). Τα σύμπλοκα ETC είναι διαμεμβρανικές πρωτεΐνες που είναι ενσωματωμένες μέσα στις κρυστάλλους, διεισδύσεις της εσωτερικής μιτοχονδριακής μεμβράνης που αυξάνουν την επιφάνεια για την παραγωγή ATP(119–121). Η διατήρηση της μιτοχονδριακής δομής είναι μια συνεχής, δυναμική διαδικασία που υφίσταται κύκλους σύντηξης, σχάσης και μιτοφαγίας(122,123). Η μιτοχονδριακή σύντηξη προκαλεί μιτοχονδριακή επιμήκυνση και μεταβολισμό προ-οξείδωσης, ενώ η σχάση έχει ως αποτέλεσμα τον κατακερματισμό των μιτοχονδρίων και την απώλεια κρυστάλλων(120,124) (Σχήμα 1). Η μιτοφαγία είναι μια μορφή αυτοφαγίας που αποικοδομεί τα κατεστραμμένα ή δυσλειτουργικά μιτοχόνδρια(123). Η ελαττωματική μιτοφαγική σηματοδότηση διαταράσσει τη μιτοχονδριακή ομοιόσταση, οδηγώντας σε παθολογία(125). Ενώ λιγότερο σοβαρές ασθένειες, πχ. η παχυσαρκία, η αντίσταση στην ινσουλίνη και ο διαβήτης τύπου 2, μπορούν να επιτρέψουν τη φυσική αποκατάσταση της μιτοχονδριακής λειτουργίας με την πάροδο του χρόνου, αφαιρώντας ή μετριάζοντας τη χρόνια μιτοχονδριακή βλάβη, άλλες ασθένειες, πχ. οι προχωρημένες νευροεκφυλιστικές ασθένειες, μπορεί να βρίσκονται πέρα ​​από ένα αυθαίρετο μη αναστρέψιμο όριο μιτοχονδριακής βλάβης και κυτταρικού θανάτου(126). Η μιτοχονδριακή μεταμόσχευση είναι μια αναδυόμενη αλλά πολλά υποσχόμενη εναλλακτική στρατηγική είτε για σοβαρές είτε για μη αναστρέψιμες χρόνιες ασθένειες(127). Κατά συνέπεια, η ακεραιότητα της μιτοχονδριακής δομής είναι απαραίτητη για την αποτελεσματικότητα της μιτοχονδριακής λειτουργίας. Οι ακόλουθες ενότητες περιγράφουν τα στοιχεία για τον παθοφυσιολογικό ρόλο της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας στον καρκίνο και σε διάφορες χρόνιες ασθένειες.

Καρκίνος

Νέες πληροφορίες, βασισμένες στην αρχική υπόθεση του Warburg, υποστηρίζουν ένα μοντέλο στο οποίο ο καρκίνος μπορεί να προκύψει από μιτοχονδριακή δυσλειτουργία σε μια διαδικασία δύο σταδίων(36,97). Το πρώτο βήμα περιλαμβάνει χρόνια ανεπάρκεια OxPhos, ενώ το δεύτερο βήμα περιλαμβάνει παρατεταμένη αντισταθμιστική σύνθεση ενέργειας μέσω φωσφορυλίωσης σε επίπεδο υποστρώματος (Substrate-Level Phosphorylation, SLP) ανεξάρτητης από οξυγόνο στο κυτταρόπλασμα και στα μιτοχόνδρια(36). Η γλυκόζη και το αμινοξύ γλουταμίνη υφίστανται ζύμωση για ενέργεια μέσω της ανοδικής ρύθμισης των οδών γλυκόλυσης και γλουταμινόλυσης, αντίστοιχα(128–131). Σε αντίθεση με την παροδική εξωκυτταρική συσσώρευση τελικών προϊόντων ζύμωσης που παρατηρείται σε φυσιολογικά κύτταρα που στερούνται οξυγόνου, τα περισσότερα καρκινικά κύτταρα παράγουν χρόνια γαλακτικό και ηλεκτρικό ως μεταβολικά τελικά προϊόντα ζύμωσης γλυκόζης και γλουταμίνης, αντίστοιχα, ακόμη και παρουσία οξυγόνου(36,130,132–134). Η εξωκυτταρική συσσώρευση αυτών των μεταβολικών τελικών προϊόντων συμβάλλει στην οξίνιση του μικροπεριβάλλοντος του όγκου, στην αντοχή στη θεραπεία και στην εξέλιξη του όγκου(134–136). Με άλλα λόγια, η συνεχής αύξηση του κυτοσολικής SLP με παραγωγή γαλακτικού και της μιτοχονδριακής SLP με παραγωγή ηλεκτρικού είναι και οι δύο επιπτώσεις της χρόνιας ανεπάρκειας OxPhos, δηλαδή της βιοενεργειακής υπογραφής των περισσότερων σοβαρών καρκίνων(36). Καθώς η επάρκεια OxPhos ελέγχει την διαφοροποιημένη κατάσταση και τον κυτταρικό κύκλο, η χρόνια ανεπάρκεια OxPhos συχνά συνδέεται με αποδιαφοροποίηση και δυσρυθμισμένο πολλαπλασιασμό των κυττάρων, δηλαδή καρκίνο(36, 137).

Όλοι οι σοβαροί καρκίνοι έχουν καταγεγραμμένες μεταβολικές ανωμαλίες στον αριθμό, τη δομή ή τη λειτουργία των μιτοχονδρίων που θέτουν σε κίνδυνο την αποτελεσματικότητα της OxPhos, συμβάλλοντας σε έναν κοινό μεταβολικό φαινότυπο(138). Σύμφωνα με αυτές τις ανωμαλίες, τα σύμπλοκα ETC υπορυθμίζονται σε πολλούς καρκίνους(139,140). Στον καρκίνο του στομάχου και στο γλοιοβλάστωμα, για παράδειγμα, η υπορρύθμιση του συμπλόκου Ι ή III αυξάνει τα ROS και την προγλυκολυτική σηματοδότηση(141,142). Οι υπομονάδες του συμπλόκου V υπορυθμίστηκαν σε 23 από τα 29 διαυγοκυτταρικά νεφρικά καρκινώματα, σε σύγκριση με τον φυσιολογικό νεφρικό ιστό(143). Επιπλέον, δεν έχει βρεθεί ακόμη όγκος με φυσιολογική περιεκτικότητα ή σύνθεση καρδιολιπίνης, του εμπλουτισμένου με την εσωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη φωσφολιπιδίου που είναι απαραίτητο για την αποτελεσματική λειτουργία της OxPhos(36,144–146). Έχουν επίσης αναφερθεί ανωμαλίες σε νεοπλάσματα για το μιτοχονδριακό συνένζυμο Q, το οποίο, όπως και η καρδιολιπίνη, είναι επίσης απαραίτητο για την αποτελεσματικότητα της OxPhos(36,147–150). Συνεπώς, η μειωμένη δομή της μιτοχονδριακής μεμβράνης, η σύνθεση των λιπιδίων και η έκφραση του ETC οδηγούν σε βιοενεργειακό έλλειμμα, οδηγώντας σε ανεπαρκή OxPhos.

Καθώς η ενέργεια αποτελεί κεντρικό ζήτημα στον καρκίνο, η χρόνια ανεπάρκεια OxPhos απαιτεί αντισταθμιστική κυτοσολική και μιτοχονδριακή SLP για τη διατήρηση επαρκούς περιεκτικότητας σε ATP για βιωσιμότητα και ανάπτυξη(97,130,138). Οι όγκοι ζυμώνουν το μεγαλύτερο μέρος του πυροσταφυλικού οξέος που προέρχεται από τη γλυκόζη σε γαλακτικό και μεγάλο μέρος της γλουταμίνης σε ηλεκτρικό, ανεξάρτητα από τη διαθεσιμότητα οξυγόνου, αντί να οξειδώνουν πλήρως το πυροσταφυλικό και το ηλεκτρικό μέσω του κύκλου TCA. Τα καρκινικά κύτταρα καταναλώνουν περισσότερη γλυκόζη και γλουταμίνη από ότι τα υγιή αδρανή κύτταρα για να υποστηρίξουν τον μεταβολισμό ζύμωσης και τη σύνθεση μεταβολιτών ανάπτυξης(130,151,152). Πράγματι, η τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων [18F]-φθοροδεοξυγλυκόζης (FDG-PET) χρησιμοποιείται ως διαγνωστικό εργαλείο για τη μέτρηση της υπερβολικής πρόσληψης γλυκόζης από τα καρκινικά κύτταρα(153,154). Τέλος, τα σταγονίδια λιπιδίων τριγλυκεριδίων αποθηκεύονται στο κυτταρόπλασμα όλων των κύριων καρκίνων ως συνέπεια της ανεπαρκούς OxPhos, καθιστώντας τα σταγονίδια λιπιδίων βιοδείκτη για δυσλειτουργικά μιτοχόνδρια(36,155). Οι διακριτές μεταβολικές διαφορές μεταξύ καρκινικών κυττάρων και υγιών κυττάρων μπορεί να είναι χρήσιμες για τη διάγνωση, την παρακολούθηση και τη θεραπεία(39,58).

Διαβήτης τύπου 2 και παχυσαρκία

Δυσρυθμισμένη μιτοχονδριακή δυναμική και μεταβολισμός εντοπίζονται επίσης σε άτομα που ζουν με διαβήτη τύπου 2, μεταβολικό σύνδρομο και παχυσαρκία(156,157). Η σύνδεση μεταξύ της αντίστασης στην ινσουλίνη, του διαβήτη τύπου 2 και της παχυσαρκίας είναι καλά εδραιωμένη(158). Η υπερβολική αφθονία ενδοκυτταρικών θρεπτικών συστατικών μπορεί να υπερφορτώσει τις μεταβολικές οδούς, μειώνοντας έτσι την αποτελεσματικότητα της παραγωγής μιτοχονδριακού ATP, ενώ παράλληλα αυξάνει την παραγωγή ROS(33). Η μέγιστη μιτοχονδριακή αναπνοή είναι χαμηλότερη σε άτομα που ζουν με παχυσαρκία και λιπώδη νόσο του ήπατος από ότι σε ασθενείς με χαμηλό σωματικό βάρος(159). Επιπλέον, η μιτοχονδριακή βιογένεση και οι πρωτεΐνες OxPhos υπορυθμίζονται στους λιπώδεις ιστούς των ατόμων που ζουν με παχυσαρκία(160,161). Η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία μπορεί να είναι η υποκείμενη αιτία της επιβλαβούς επίδρασης της περίσσειας λιπώδους ιστού(117,162,163). Αν και η αποθήκευση λίπους στον λιπώδη ιστό είναι μια εξελικτική προσαρμογή στην έλλειψη τροφής και είναι εν μέρει υπεύθυνη για την ανθρώπινη επιβίωση κατά την Παλαιολιθική περίοδο, η ελάχιστη σωματική άσκηση και η σύγχρονη προσβασιμότητα σε επεξεργασμένους υδατάνθρακες υψηλού γλυκαιμικού δείκτη έχουν δημιουργήσει μια βιολογική αναντιστοιχία που συχνά οδηγεί σε έλλειψη ευαισθησίας στην ινσουλίνη, διαβήτη τύπου 2, μεταβολικό σύνδρομο, χρόνια νόσο, καρκίνο και τελικά σε μειωμένη διάρκεια ζωής(164–166).

Η μειωμένη ευαισθησία στην ινσουλίνη σε άτομα με διαβήτη τύπου 2 συνδέεται με χαμηλότερα επίπεδα ATP και υψηλότερη έκφραση πρωτεΐνης αποσύνδεσης στα κύτταρα των νησίδων του παγκρέατος, τα οποία ρυθμίζουν την απελευθέρωση ινσουλίνης(163,167,168). Η αυξημένη μιτοχονδριακή σχάση αυξάνει τα ROS και τους φλεγμονώδεις δείκτες σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2(169,170). Συνεπώς, η δραστηριότητα του συμπλόκου Ι είναι χαμηλότερη στον σκελετικό μυ των ασθενών με διαβήτη τύπου 2 από ότι σε εκείνη των υγιών μαρτύρων(171,172). Η ανάλυση σε επίπεδο πρωτεωμικής διαπίστωσε ότι τα σύμπλοκα I, III, IV και V ήταν σημαντικά χαμηλότερα τόσο σε προδιαβητικούς όσο και σε διαβητικούς άνδρες σε σχέση με τους άνδρες με φυσιολογική ανοχή στη γλυκόζη(173). Η καταλυτική β-υπομονάδα του συμπλόκου V υπορυθμίστηκε σε βιοψίες σκελετικών μυών σε ομάδες με T2D(174,175). Συνολικά, αυτά τα στοιχεία υποδηλώνουν ότι τα μεταβολικά ελαττώματα στα μιτοχόνδρια μπορούν να οδηγήσουν στην παθοφυσιολογία που παρατηρείται τόσο στην παχυσαρκία όσο και στον T2D.

Καρδιαγγειακή νόσος που συνδέεται με την υπέρταση

Η υπερενεργοποίηση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης (Renin–angiotensin system, RAS) έχει συνδεθεί με υπέρταση, καρδιαγγειακή νόσο και μιτοχονδριακή δυσλειτουργία(176). Η παχυσαρκία, η σωματική αδράνεια και οι τροφές πλούσιες σε νάτριο και υψηλού γλυκαιμικού δείκτη με υδατάνθρακες ενεργοποιούν το RAS(176–178). Η χρόνια ενεργοποίηση του RAS διεγείρει το συμπαθητικό νευρικό σύστημα, την απελευθέρωση κορτιζόλης και αλδοστερόνης, την αγγειοσύσπαση και την υπερβολική έκκριση αντιδιουρητικής ορμόνης, τα οποία όλα οδηγούν σε υπέρταση(179,180). Η υπερτροφία των καρδιομυοκυττάρων που προκαλείται από την υπέρταση συνδέεται στενά με ανεπιθύμητα καρδιακά συμβάντα(181,182). Ως εκ τούτου, η υπέρταση που προκαλείται από RAS επιδεινώνει την καρδιαγγειακή νόσο.

Η υπερτροφία των καρδιομυοκυττάρων που προκαλείται από την υπέρταση οδηγεί σε μιτοχονδριακή κρυστόλυση, οδηγώντας σε δυσλειτουργία της ETC και υπερβολική παραγωγή ROS(183–186). Η υπερτροφία μεταβάλλει την αξιοποίηση του υποστρώματος στα καρδιομυοκύτταρα, μειώνοντας την οξείδωση της γλυκόζης και των λιπαρών οξέων(187–189). Αντ’ αυτού, η αξιοποίηση της γλυκόζης μετατοπίζεται εν μέρει προς την παραγωγή γαλακτικού, μειώνοντας την αποτελεσματικότητα του μιτοχονδριακού OxPhos(190,191). Η υπερτροφία προκαλεί επίσης αποσύνδεση της ETC, μειώνοντας περαιτέρω την αποτελεσματικότητα της παραγωγής ATP μέσω της OxPhos(192). Η μείωση της ρύθμισης του συμπλόκου V μειώνει την περιεκτικότητα σε ATP, συμβάλλοντας στην καρδιακή ανεπάρκεια(193,194). Ενώ τα καρκινικά κύτταρα σταδιακά αυξάνουν τη ζύμωση γλυκόζης και γλουταμίνης για να αντισταθμίσουν την ανεπάρκεια της OxPhos, η ανεπάρκεια της OxPhos μπορεί να οδηγήσει σε ενεργειακή κρίση και κυτταρικό θάνατο στα υπερτροφικά καρδιομυοκύτταρα(36,195,196). Έτσι, η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία αποτελεί σημαντικό παράγοντα για την καρδιαγγειακή νόσο που σχετίζεται με την υπέρταση(197).

Η Νόσος του Alzheimer

Η Νόσος του Alzheimer ταξινομείται ως νευροεκφυλιστική νόσος που σχετίζεται με απώλεια μνήμης, συμπεριφορική διαταραχή και γνωστικές προκλήσεις(198–200). Η Νόσος του Alzheimer θεωρείται επίσης “διαβήτης τύπου 3” λόγω του ρόλου της υπερινσουλιναιμίας, του υπομεταβολισμού της γλυκόζης και της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας στην παθοφυσιολογία της(126,201). Τα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η Νόσος του Alzheimer προκύπτει από μακροχρόνια διαταραχή της μιτοχονδριακής λειτουργίας στους νευρώνες(126,202,203). Οι νευρώνες είναι σημαντικός καταναλωτής ATP in vivo λόγω της φόρτωσης των συναπτικών κυστιδίων, της πυροδότησης του δυναμικού δράσης και της ισορροπίας ιοντικής κλίσης(204,205). Οι νευρώνες εμφανίζουν βραχυπρόθεσμη ευελιξία μεταξύ γλυκολυτικού και οξειδωτικού μεταβολισμού για να αντισταθμίσουν την αυξημένη ζήτηση ATP(206). Ωστόσο, η υψηλή μακροπρόθεσμη ζήτηση ATP διαταράσσει τη δραστηριότητα νατρίου/καλίου (Na+/K+)-ATPάσης, προκαλώντας διεγερτοτοξικότητα, υποδηλώνοντας μια βιοενεργειακή ευπάθεια που οδηγεί σε νευροεκφυλισμό και κυτταρικό θάνατο(207,208). Είναι ενδιαφέρον ότι ο γλυκολυτικός υπομεταβολισμός εμφανίζεται παράλληλα ή πριν από τα κλασικά συμπτώματα της AD(209–211). Ο εγκεφαλικός υπομεταβολισμός ανά περιοχή αποτελεί αξιόπιστη δοκιμασία συναπτικής δυσλειτουργίας στην εξέλιξη της AD (212–214). Ο δυσλειτουργικός ενεργειακός μεταβολισμός είναι επομένως ένας κεντρικός παράγοντας νευροεκφύλισης που σχετίζεται με την AD.

Τα σύμπλοκα ETC διαταράσσονται τόσο σε προκλινικά μοντέλα AD όσο και σε κλινικά(35,215,216). Η δραστηριότητα του συμπλέγματος V είναι χαμηλότερη σε ασθενείς με AD πρώιμου σταδίου(217,218). Επιπλέον, οι αμυλοειδείς πλάκες αναστέλλουν άμεσα την α-υπομονάδα του συμπλέγματος V, μειώνοντας περαιτέρω την παραγωγή ATP(219,220). Τα νευροϊνιδιακά πλέγματα tau, ένα διαγνωστικό χαρακτηριστικό της AD, σχετίζονται με μειωμένη δραστηριότητα του συμπλέγματος I(221). Η απολιποπρωτεΐνη E4, ένας γενετικός παράγοντας κινδύνου για την AD, μειώνει την έκφραση του συμπλέγματος IV και μειώνει την αναπνευστική ικανότητα των μιτοχονδρίων(222,223). Συλλογικά, αυτά τα δεδομένα δείχνουν ότι η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία διαταράσσεται τόσο στην AD πρώιμου όσο και όψιμου σταδίου.

Ψυχιατρικές διαταραχές

Η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία συνδέεται επίσης με διάφορες ψυχιατρικές παθήσεις, όπως η διπολική διαταραχή (BD), η σχιζοφρένεια (SCZ) και η διαταραχή στο φάσμα του αυτισμού (ASD)(224–226). Ο εγκέφαλος αποτελεί το 2–3% της σωματικής μάζας, αλλά καταναλώνει το 20–25% της κυκλοφορούσας γλυκόζης σε μη κετωτικές καταστάσεις, υπογραμμίζοντας την ευαλωτότητα του σε μεταβολικές διαταραχές(76,227,228). Τα ψυχιατρικά συμπτώματα μπορούν να εκδηλωθούν για πρώτη φορά σε ασθενείς που δεν έχουν διαγνωστεί διαφορετικά λόγω πρώιμης μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας(229,230). Πράγματι, η συχνότητα εμφάνισης κλινικής κατάθλιψης αυξάνεται σε εφήβους με μεταλλάξεις σε πρωτεΐνες που διέπουν τον μιτοχονδριακό μεταβολισμό(231,232). Η τρέχουσα έρευνα υποδηλώνει ότι η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία είναι ένας κρίσιμος παράγοντας που κρύβεται πίσω από την αυξανόμενη συχνότητα εμφάνισης ψυχιατρικών διαταραχών.

Τόσο οι περιβαλλοντικές όσο και οι γενετικές διαταραχές της OxPhos μπορούν να συμβάλουν στην αύξηση των νευροψυχιατρικών διαταραχών(233). Στην παιδιατρική ASD, η ανεπάρκεια OxPhos σχετίζεται με μειωμένη καρδιολιπίνη, περιεκτικότητα σε γαγγλιοσίδες, συνένζυμο Q και αντιοξειδωτικά(234). Επιπλέον, τα συμπλέγματα ETC I και V υπορυθμίζονται τόσο σε ενήλικες όσο και σε παιδιά με ASD(235). Ομοίως, μειωμένος κύκλος TCA και δραστικότητα συμπλέγματος ETC παρατηρείται σε ομάδες με SCZ και BD(236–239). Η συσσώρευση γαλακτικού οξέος, ένα μεταβολικό σήμα ανεπάρκειας OxPhos, είναι αυξημένη στους εγκεφάλους ασθενών με SCZ, BD και ASD(240–242). Το αυξημένο οξειδωτικό στρες, που συνδέεται με μειωμένο μεταβολισμό OxPhos, υπερβαίνει την αντιοξειδωτική ικανότητα και προκαλεί βιοενεργειακό στρες που εκδηλώνεται ως συμπεριφορικές ανωμαλίες, φλεγμονή και νευρωνική αστάθεια(243–245). Ως εκ τούτου, η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία συνδέεται με διάφορες ψυχιατρικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένων των BD, SCZ και ASD(228).

Η υπεργλυκαιμία προκαλεί χρόνιες ασθένειες

Η υπεργλυκαιμία ορίζεται κλινικά ως επίπεδα γλυκόζης στο αίμα νηστείας άνω των 125 mg/dL και μεταγευματικά επίπεδα γλυκόζης στο αίμα άνω των 180 mg/dL για 2 ώρες ή περισσότερο(246). Η επιζήμια σύνδεση μεταξύ χρόνιας υπεργλυκαιμίας, υπερινσουλιναιμίας και διαβήτη τύπου 2 είναι καλά αναγνωρισμένη και θέτει σημαντικές προκλήσεις για τους κλινικούς ιατρούς(75,168,247–249). Επιπλέον, η συστηματική φλεγμονή είναι μια άλλη συνέπεια της χρόνιας υπεργλυκαιμίας(73,250,251). Η χρόνια υπεργλυκαιμία προκαλεί επίμονη ανοδική ρύθμιση φλεγμονωδών κυτοκινών όπως ο παράγοντας νέκρωσης όγκων-άλφα (TNF-α), η ιντερφερόνη-γ (IFN-γ) και οι ιντερλευκίνες (IL), συμπεριλαμβανομένων των IL-1β και IL-6(252,253). Αν και η οξεία αύξηση της IL-6 υποστηρίζει τον φυσιολογικό μεταβολισμό της γλυκόζης, η χρόνια αύξηση της IL-6 συνδέεται με συστηματική φλεγμονή(252). Η παρατεταμένη σηματοδότηση IL-6 και TNF-α διεγείρει την απελευθέρωση της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης που προέρχεται από το ήπαρ(254,255). Η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη προκαλεί περαιτέρω φλεγμονώδεις αποκρίσεις που παρατηρούνται στον διαβήτη τύπου 2 και στον καρκίνο(256,257). Η συστηματική φλεγμονή είναι επομένως μια άλλη συνέπεια της χρόνιας υπεργλυκαιμίας που συμβάλλει σε χρόνια νόσο(258).

Η αντίσταση στην ινσουλίνη, που συνδέεται με την υπεργλυκαιμία, είναι επίσης ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου για τον διαβήτη τύπου 2, την παχυσαρκία, την αθηροσκλήρωση, την ηπατική νόσο, τον καρκίνο και άλλες μεταβολικές νόσους(72,259–262). Η χρόνια υπερκατανάλωση εξαιρετικά εύγευστων υδατανθράκων μπορεί να συμβάλει στην υπερβολική έκκριση ινσουλίνης και τελικά στην αντίσταση στην ινσουλίνη(13,263,264). Τόσο η μειωμένη πρόσληψη γλυκόζης όσο και η αλλοιωμένη σηματοδότηση της ραπαμυκίνης μέσω της φωσφατιδυλινοσιτόλης 3-κινάσης-AKT στα θηλαστικά (PI3K-AKT-mTOR) συμβάλλουν στην παθοφυσιολογία της αντίστασης στην ινσουλίνη(265-267). Η υπερινσουλιναιμία και η παχυσαρκία σχετίζονται στενά με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης και θνησιμότητας σε πολλούς καρκίνους(268,269). Η έλλειψη ευαισθησίας στην ινσουλίνη έχει ως αποτέλεσμα αυξημένα βασικά επίπεδα ινσουλίνης και παρατεταμένο οξειδωτικό στρες, επηρεάζοντας τον μεταβολισμό τόσο της γλυκόζης όσο και των λιπιδίων(270-272). Το οξειδωτικό στρες, ως δείκτης δυσλειτουργικού μιτοχονδριακού μεταβολισμού, συνδέεται με καρδιακές παθήσεις, καρκίνο, νευροεκφυλισμό και άλλες χρόνιες ασθένειες(36,110,250,273,274). Οι θεραπευτικές στρατηγικές που μπορούν να μειώσουν τη χρόνια υπεργλυκαιμία χωρίς ενδογενή ή εξωγενή ινσουλίνη μπορούν να βελτιώσουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη και μπορούν να ωφελήσουν άτομα που ζουν με χρόνιες ασθένειες και καρκίνο.

Σύνθεση και μεταβολισμός κετονικών σωμάτων

Παρόλο που η γλυκόζη είναι το κύριο ενεργειακό υπόστρωμα για τα περισσότερα κύτταρα, όταν είναι διαθέσιμη, τα κετονικά σώματα μπορούν να αντικαταστήσουν τη γλυκόζη κατά τη διάρκεια περιόδων παρατεταμένου εξωγενούς περιορισμού της γλυκόζης(275–277). Τα ηπατοκύτταρα του ήπατος μεταβολίζουν τα λιπαρά οξέα για να παράγουν τα κετονικά σώματα βHB και ακετοξικό (acetoacetate, AcAc) μαζί με ακετόνη ως μη ενζυμικό παραπροϊόν(278,279). Οι συγκεντρώσεις βHB στην κυκλοφορία κυμαίνονται από <0,1 mM υπό κανονικές συνθήκες σίτισης και αυξάνονται σε πάνω από 6 mM σε φυσιολογική κέτωση(64,79,280). Αξίζει να σημειωθεί ότι η φυσιολογική ή διατροφική κέτωση διαφέρει από τη διαβητική κετοξέωση, μια σπάνια παθολογική κατάσταση στην οποία συνυπάρχουν υψηλά επίπεδα γλυκόζης στην κυκλοφορία (>13,9 mM) και κετονικών σωμάτων (>15 mM) παρουσία μειούμενων επιπέδων διττανθρακικών (υποδεικνύοντας ανεπάρκεια ινσουλίνης) και η οποία παρατηρείται συχνότερα στον διαβήτη τύπου 1 παρά στον T2D(281,282). Τα περισσότερα κύτταρα μπορούν να χρησιμοποιήσουν βHB για τη σύνθεση ATP, εκτός από τα ώριμα ερυθροκύτταρα και τα ηπατοκύτταρα(283). Τα ερυθροκύτταρα δεν έχουν μιτοχόνδρια, τα οποία είναι απαραίτητα για την αξιοποίηση των κετονικών σωμάτων(284). Αντίθετα, τα ηπατοκύτταρα περιέχουν μιτοχόνδρια αλλά δεν έχουν το ένζυμο σουκινυλ-CoA:3-οξοοξύ-CoA τρανσφεράση (succinyl-CoA:3-oxoacid-CoA transferase, SCOT) που απαιτείται για τον μεταβολισμό των κετονικών σωμάτων(283). Το βHB και σε μικρότερο βαθμό το AcAc μεταφέρονται σε εξωηπατικούς ιστούς και εισέρχονται στα κύτταρα μέσω του μονοκαρβοξυλικού μεταφορέα 1(79,285). Η β-υδροξυβουτυρική αφυδρογονάση (b-hydroxybutyrate dehydrogenase, BDH1) μετατρέπει το βHB σε AcAc για να παράγει NADH ως το πρώτο βήμα της κετόλυσης (Σχήμα 3). Η BDH1 εντοπίζεται στη μιτοχονδριακή μεμβράνη(279). Στη συνέχεια, το AcAc μετατρέπεται σε ακετοακετυλ-CoA (acetoacetyl-CoA, AcAc-CoA) μέσω SCOT. Όπως υποδηλώνει το όνομα, μια ομάδα CoA δίδεται χρησιμοποιώντας σουκινυλ-CoA (succinyl-CoA ή ηλεκτρυλο-συνένζυμο Α) ως υπόστρωμα, παράγοντας ηλεκτρικό ως υποπροϊόν. Τέλος, το AcAc-CoA διασπάται σε δύο ακετυλο-CoA από την μιτοχονδριακή ακετυλο-CoA τρανσφεράση (acetyl-CoA transferase, ACAT). Το ακετυλο-CoA χρησιμεύει ως αναπληρωτικό υπόστρωμα για τον κύκλο TCA, παράγοντας NADH και ηλεκτρικό. Το ακετυλο-CoA που προέρχεται από πυροσταφυλικό οξύ παράγει περίπου 10 ATP/mol, ενώ το ακετυλο-CoA που προέρχεται από βHB παράγει περίπου 13 ATP/mol, καθιστώντας το βHB ένα πιο ενεργειακά πλούσιο καύσιμο από το πυροσταφυλικό οξύ(77,286). Είναι σημαντικό ότι τα ενδιάμεσα του κύκλου TCA που προέρχονται από γλυκόζη διευκολύνουν την αξιοποίηση των κετονικών σωμάτων παρά την ανασταλτική επίδραση του βHB στην πυροσταφυλική αφυδρογονάση, που απεικονίζει την μεταβολική αλληλεπίδραση μεταξύ των δύο οδών(286,287).

Σχήμα 3

Σύνθεση και αξιοποίηση του β-υδροξυβουτυρικού (βHB). Τα ελεύθερα λιπαρά οξέα στο πλάσμα αυξάνονται κατά τη διάρκεια της λιπόλυσης που προκαλείται από νηστεία και της διαιτητικής κέτωσης. Τα μιτοχόνδρια των ηπατοκυττάρων μετατρέπουν τα λιπαρά οξέα σε βHB, ακετοξικό και ακετόνη. Το πιο άφθονο κετονικό σώμα, το βHB, χρησιμοποιείται από εξωηπατικά κύτταρα για την αναπληρότητα του κύκλου του τρικαρβοξυλικού οξέος, την παραγωγή ενέργειας, τη ρύθμιση της μεταγραφής αντιφλεγμονωδών γονιδίων όπως τα Foxo3a και Mt2, και τη μιτοχονδριακή σηματοδότηση σύντηξης.

Το βHB ως βιοενεργειακό “υπερκαύσιμο”

Ο Veech και οι συνεργάτες του περιέγραψαν για πρώτη φορά το βHB ως “υπερκαύσιμο”, καθώς η θερμότητα καύσης που προέρχεται από αυτό υπερβαίνει αυτή του πυροσταφυλικού (-487,2 ΔH°kcal και -278,5 ΔH°kcal, αντίστοιχα)(76,77). Η μεγαλύτερη καύση του βHB προκύπτει από τη μεγαλύτερη αναλογία υδρογόνου: Άνθρακα, δηλαδή, υπάρχουν δύο άτομα υδρογόνου ανά άτομο άνθρακα στο βHB έναντι 1,3 στο πυροσταφυλικό. Συνεπώς, το βHB αποδίδει περισσότερη ενέργεια ανά μονάδα C2 (-243,6 ΔH°kcal) από το πυροσταφυλικό (-185,7 ΔH°kcal) ή τη γλυκόζη (-223,6 ΔH°kcal)(77). Οι θερμοδυναμικές συγκρίσεις μεταξύ μεταβολικών υποστρωμάτων, ωστόσο, είναι σημαντικές μόνο όταν αξιολογούνται στο πλαίσιο της OxPhos (Σχήμα 2Α).

Τα κετονικά σώματα αναγνωρίζονται όλο και περισσότερο ως το κορυφαίο υπόστρωμα για τη σύνθεση ATP(50,76,287). Το βHB μειώνει την αλλαγή ελεύθερης ενέργειας Gibbs (Gibbs free energy change, ΔG’) του ζεύγους CoQ μειώνοντας την αναλογία NAD+/NADH των μιτοχονδρίων, ενώ οξειδώνει την αναλογία CoQ/CoQH2 (την αναγμένη μορφή του CoQ)(288,289) (Σχήμα 2Β). Το CoQ/CoQH2 προσεγγίζεται από την αναλογία ηλεκτρικού/φουμαρικού(288). Συνεπώς, η χρήση βHB αυξάνει τη συγκέντρωση ηλεκτρικού σε απομονωμένα μιτοχόνδρια. Η αυξημένη ηλεκτρική ενέργεια αυξάνει την περιεκτικότητα σε ATP μέσω του συμπλόκου II ενώ βρίσκεται υπό αναστολή του συμπλόκου Ι(290). Επιπλέον, το βHB και η θρεπτική κέτωση αυξάνουν τη συγκέντρωση ηλεκτρικού και τη δραστικότητα του συμπλόκου Ι και II, η οποία προστατεύει τον εγκέφαλο από την εγκεφαλική ισχαιμία(291,292). Στην καρδιά, η γλυκολυτική ροή που προέρχεται από το γλυκογόνο αυξάνει την οξείδωση του βHB, αυξάνοντας έτσι το μιτοχονδριακό οξειδοαναγωγικό δυναμικό, αυξάνοντας τελικά την ελεύθερη ενέργεια της υδρόλυσης της ATP(287). Αυτά τα ευρήματα δικαιολογούν την άποψη ότι το βHB είναι ένα μεταβολικό “υπερκαύσιμο”.

ΔG’ υδρόλυσης ATP: Το “ακίνητο σημείο σε έναν κόσμο που γυρίζει”

Η εξαγωγή μιτοχονδριακού ATP στο κυτταρόπλασμα αυξάνει την ΔG’ υδρόλυσης ATP(77,288). Μια πιο αρνητική ΔG’ αντανακλά ένα μεγαλύτερο οξειδοαναγωγικό εύρος, καθιστώντας τις αντιδράσεις πιο θερμοδυναμικά ευνοϊκές. Η αυξημένη οξειδοαναγωγική έκταση ενισχύει την κινητήρια δύναμη για τη μεταφορά ηλεκτρονίων στα μιτοχονδριακά κύτταρα, αποδίδοντας περισσότερη ATP ανά mol υποστρώματος(50). Το κυτταροπλασματικό ΔG’ της υδρόλυσης της ATP ρυθμίζεται αυστηρά μεταξύ -56 kJ/mol και -59 kJ/mol και δεν εξαρτάται από το αν η ATP συντίθεται στα μιτοχόνδρια ή στο κυτταρόπλασμα(50). Αυτό το εύρος είναι σταθερό, είτε το κύτταρο είναι ένα ερυθροκύτταρο χωρίς μιτοχόνδρια είτε ένα καρδιομυοκύτταρο φορτωμένο με μιτοχόνδρια(293). Η κατανάλωση ATP ρυθμίζεται από ενεργοβόρες διεργασίες, όπως η διατήρηση των βαθμίδων ανόργανων ιόντων στην πλασματική μεμβράνη(294). Ο Veech περιέγραψε το κυτταροπλασματικό ΔG’ της υδρόλυσης της ATP ως το “ακίνητο σημείο σε έναν κόσμο που γυρίζει”(50). Αν και οι οξειδοαναγωγικές καταστάσεις για το NAD(P) ποικίλλουν αισθητά, η ΔG’ της ATP παραμένει εντός στενών ορίων και αποτελεί τη βάση τόσο των γενετικών όσο και των μεταβολικών διεργασιών, οι οποίες ενσωματώνονται στον δεύτερο νόμο της θερμοδυναμικής(36). Ως εκ τούτου, η αυξημένη παροχή αντιδρώντων για μεμονωμένες αντιδράσεις, όπως η σύνθεση ή η υδρόλυση της ATP, έχει ως αποτέλεσμα υψηλότερη μεταβολική απόδοση.

Τα λιπαρά οξέα είναι λιγότερο αποτελεσματικά από τα κετονικά σώματα για την παραγωγή ενέργειας

Σε αντίθεση με τα κετονικά σώματα, τα οποία ενισχύουν τη σύζευξη της OxPhos με την παραγωγή ATP, η περίσσεια λιπαρών οξέων μπορεί να αποσυνδέσει την OxPhos μέσω διαρροής πρωτονίων μέσω της αδενινονουκλεοτιδικής τρανσλοκάσης και της οικογένειας των πρωτεϊνών αποσύζευξης(295–301). Από την άλλη πλευρά, ο μεταβολισμός των κετονικών σωμάτων παράγει μια ελαφρώς πιο απότομη ηλεκτροχημική κλίση χωρίς ενεργοποίηση των πρωτεϊνών αποσύζευξης(77). Παρ’ όλα αυτά, τα λιπαρά οξέα παράγουν n/2 ακετυλο-CoAs, όπου το n είναι ίσο με τον αριθμό των ατόμων άνθρακα. Το παλμιτικό οξύ, για παράδειγμα, περιέχει 16 άτομα άνθρακα, τα οποία διασπώνται μέσω επαναληπτικών κύκλων β-οξείδωσης, δωρίζοντας υψηλές ποσότητες ηλεκτρονίων μέσω NADH. Η β-οξείδωση δωρίζει επίσης ηλεκτρόνια στο CoQ μέσω της φλαβοπρωτεϊνικής αφυδρογονάσης μεταφοράς ηλεκτρονίων (electron transfer flavoprotein dehydrogenase, ETF-Qo), παρακάμπτοντας το σύμπλοκο II(302). Μια υψηλή ηλεκτροχημική κλίση καταστέλλει την οξείδωση του CoQH2 στη θέση Qo του συμπλόκου III, εμποδίζοντας την προς τα εμπρός μεταφορά ηλεκτρονίων(103). Έτσι, τα λιπαρά οξέα μειώνουν την ΔG’ της ATP μειώνοντας τόσο την αναλογία NAD+/NADH όσο και την αναλογία CoQ/CoQH2(303) (Σχήμα 2C).

Ο μεταβολισμός των κετονικών σωμάτων μειώνει την παραγωγή ROS

Τα ROS προκύπτουν κυρίως όταν το μη ζευγαρωμένο ηλεκτρόνιο της ημικινόνης (semiquinone, CoQH) αντιδρά με το μοριακό οξυγόνο για να δημιουργήσει ανιόντα υπεροξειδίου (O₂⁻)(304,305). Τα ανιόντα υπεροξειδίου παράγονται εντός της ETC κατά τη μεταφορά ηλεκτρονίων που προκαλείται από CoQ ή συνδεδεμένη φλαβίνη [δηλαδή, FAD και μονονουκλεοτίδιο φλαβίνης (flavin mononucleotide, FMN)]. Αυτές οι θέσεις περιλαμβάνουν IF και IQ στο σύμπλεγμα I, IIF και IIQ στο σύμπλεγμα II, και Qo και d Qi στο σύμπλοκο III 95,306–308). Ενώ η CoQH είναι κανονικά ένα βραχύβιο ενδιάμεσο υπό βασικές συνθήκες, ο χρόνος ημιζωής της αυξάνεται κατά την αναστολή της ETC ή την αντίστροφη μεταφορά ηλεκτρονίων (reverse electron transfer, RET)(309, 10). Άλλα πρωτογενή ROS περιλαμβάνουν το υπεροξείδιο του υδρογόνου (H₂O₂) και την υδροξυλική ρίζα (OH⁻), με την υδροξυλική ρίζα να είναι η πιο αντιδραστική και καταστροφική(305,311).

Αν και τα σύμπλοκα I–V λειτουργούν γενικά προς τα εμπρός, μπορούν σε ορισμένες περιπτώσεις να λειτουργούν προς τα πίσω. Η RET είναι μια σημαντική πηγή παραγωγής ROS σε παθολογικές παθήσεις(310,312). Η αντιστροφή του συμπλόκου V υδρολύει, αντί να συνθέτει, ATP κατά τη διάρκεια της RET για να διατηρήσει το δυναμικό της μιτοχονδριακής μεμβράνης(313,314). Μια κύρια αιτία της RET είναι όταν η αναλογία CoQ/CoQH2 μειώνεται πολύ, μειώνοντας την αποτελεσματικότητα του κύκλου CoQ(315). Η μετριασμός των ROS που προκαλείται από βHB οφείλεται εν μέρει στην αυξημένη ΔG’ της ATP χωρίς σημαντική μείωση της αναλογίας CoQ/CoQH2(289). Επιπλέον, η βHB μειώνει το κυτοσολικό ζεύγος NADP+/NADPH, το οποίο βρίσκεται σε σχεδόν ισορροπία με το αναγμένο και οξειδωμένο ζεύγος γλουταθειόνης. Η αναγμένη μορφή της γλουταθειόνης είναι ένας κύριος ρυθμιστής του ενδοκυτταρικού οξειδωτικού στρες(77,316). Επομένως, το βHB μειώνει τα ενδοκυτταρικά ROS προωθώντας την εμπρόσθια μεταφορά ηλεκτρονίων και αυξάνοντας τα αναγωγικά ισοδύναμα για την απομάκρυνση υπεροξειδίου.

Το βHB μειώνει τη φλεγμονή ενώ αυξάνει τη μιτοχονδριακή λειτουργία

Το βHB εξυπηρετεί διάφορες σηματοδοτικές λειτουργίες εκτός από τον ρόλο της ως μεταβολίτη που παράγει ATP(79). Το βHB αναστέλλει διάφορες κατηγορίες ιστονικών αποακετυλασών(317,318). Η ακετυλίωση των ιστονών προκαλεί την έκφραση των γονιδίων της πρωτεΐνης forkhead box O3 (Foxo3a) και της μεταλλοθειονεΐνης-2 (Mt2), τα οποία ρυθμίζουν τη φλεγμονή και μετριάζουν το οξειδωτικό στρες(317). Η υπορύθμιση των Foxo3a και Mt2 παρατηρείται στην καρκινογένεση και στους φλεγμονώδεις καταρράκτες(319,320). Επιπλέον, το βHB αναστέλλει το φλεγμονόσωμα της πρωτεΐνης 3 (NLRP3) που μοιάζει με νουκλεοτιδική ολιγομερική περιοχή (NOD), έναν ισχυρό ενεργοποιητή των προφλεγμονωδών κυτοκινών στον T2D και την παχυσαρκία(321,322). Τέλος, το βHB καταστέλλει την παραγωγή των προφλεγμονωδών κυτοκινών IL-1β και TNF-α που προκαλείται από το στρες και διαμεσολαβείται από το NLRP3(323). Ως εκ τούτου, το βHB ασκεί άμεσες επιδράσεις στην έκφραση γονιδίων που επηρεάζουν τις φλεγμονώδεις οδούς, συμπεριλαμβανομένων των Foxo3a, Mt2 και του φλεγμονοσώματος NLRP3.

Αναδυόμενα προκλινικά στοιχεία υποδηλώνουν ότι το βHB διεγείρει τη σύντηξη του μιτοχονδριακού δικτύου στον σκελετικό μυ, βελτιώνοντας έτσι τη λειτουργία(324,325). Η μακροχρόνια χορήγηση συμπληρωμάτων βHB αυξάνει την ικανότητα άσκησης μέσω αυξημένης έκφρασης της οπτικής ατροφίας 1 (OPA1), ενός ρυθμιστή της δομής των μιτοχονδριακών κρυστάλλων και της παραγωγής ενέργειας(326). Η χορήγηση εστέρων κετόνης βοηθά στη βελτίωση της μιτοχονδριακής βιογένεσης και των ελλειμμάτων μιτοφαγίας σε διαβητικά ποντίκια(327). Το βHB αυξάνει την έκφραση της Parkin και άλλων δεικτών μιτοφαγίας για τον περιορισμό του κατακερματισμού των μιτοχονδρίων σε ένα μοντέλο καρδιαγγειακής νόσου(328). Τελικά, η διατήρηση της μιτοχονδριακής μορφολογίας είναι απαραίτητη για την υγιή μιτοχονδριακή λειτουργία(84). Τα πολυτροπικά οφέλη της ενδογενούς διατροφικής κέτωσης συνοψίζονται στο Σχήμα 4.

Σχήμα 4

Συστημικές μεταβολικές επιδράσεις της χρόνιας υπεργλυκαιμίας και της διατροφικής κέτωσης. Η χρόνια υπεργλυκαιμία, που συνδέεται με την υπερβολική κατανάλωση υδατανθράκων, αυξάνει την αντίσταση στην ινσουλίνη, τη λιπογένεση και τις τιμές του δείκτη γλυκόζης-κετόνης (GKI). Αντίθετα, μια χαμηλή τιμή δείκτη GKI, λόγω της διατροφικής κέτωσης, αυξάνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη ελαχιστοποιώντας τη γλυκαιμική μεταβλητότητα. Η λιπόλυση απελευθερώνει ελεύθερα λιπαρά οξέα για να μετατραπούν σε κετονικά σώματα. Τα κετονικά σώματα, κυρίως β-υδροξυβουτυρικό, αυξάνουν την ενεργειακή απόδοση, την αντιφλεγμονώδη σηματοδότηση και την ομοιόσταση του μιτοχονδριακού δικτύου.

Ο δείκτης γλυκόζης-κετόνης: Ένα ποσοτικό μεταβολικό μέτρο για την παρακολούθηση της διατροφικής κέτωσης στον καρκίνο και τη διαχείριση χρόνιων παθήσεων

Ο δείκτης GKI μετρά την χιλιοστομοριακή αναλογία της κυκλοφορούσας γλυκόζης προς τα κετονικά σώματα (βHB) και χρησιμοποιείται για την ποσοτικοποίηση του βαθμού διατροφικής κέτωσης(4,39,60,68,329). Αρχικά υποθέσαμε ότι η διατήρηση τιμών δείκτη GKI 1,0–2,0 ή χαμηλότερες θα ήταν ευνοϊκή για τη διαχείριση του καρκίνου, μεταφράζοντας σε πολυάριθμες κλινικές αναφορές βελτιωμένης συνολικής επιβίωσης(39,58,60,66,329). Ωστόσο, προβλέπουμε ότι υψηλότερες τιμές δείκτη GKI μπορεί να είναι αποτελεσματικές για την πρόληψη ή τη διαχείριση άλλων χρόνιων παθήσεων. Κατά συνέπεια, έχουμε αναπτύξει ένα διάγραμμα δείκτη GKI με χρωματική κωδικοποίηση που προτείνει ζώνες για τη μελέτη και την παρακολούθηση της διατροφικής κέτωσης σε χρόνιες παθήσεις και καρκίνο (Σχήμα 5). Υποθέσαμε το εύρος κάθε ζώνης με βάση το πού θα βρισκόταν ένα άτομο σε σχέση με τη σχετική προσήλωση του στην διατροφική κέτωση (ενδογενής κετογένεση). Για παράδειγμα, ένα άτομο που δεν περιορίζει την πρόσληψη υδατανθράκων μπορεί να έχει δείκτη GKI 50 (κόκκινη ζώνη), που προκύπτει από μετρήσεις γλυκόζης 5,0 mM και κετονών 0,1 mM. Ένα άτομο σε μέτρια κέτωση μπορεί να έχει δείκτη GKI 10, που προκύπτει από μετρήσεις γλυκόζης 5,0 mM και κετονών 0,5 mM (κίτρινη ζώνη). Τέλος, ένα άτομο που βρίσκεται σε βαθιά κέτωση μπορεί να έχει δείκτη GKI 2, που προκύπτει από μετρήσεις γλυκόζης 4,0 mM. και μετρήσεις κετονών 2,0 mM (πράσινη ζώνη). Δεδομένου ότι η αυξημένη ενδογενής κετογένεση κατά τη διάρκεια της διατροφικής κέτωσης είναι μια δυαδική φυσιολογική κατάσταση που προκαλείται από επαρκή περιορισμό υδατανθράκων και χαμηλή ινσουλίνη, αυτά τα εύρη κατασκευάστηκαν με βάση τις παρατηρήσιμες και εξελικτικά διατηρημένες φυσιολογικές επιδράσεις του παρατεταμένου περιορισμού υδατανθράκων(330). Οι προτεινόμενες ζώνες υπόκεινται σε αλλαγές καθώς συλλέγονται μελλοντικά κλινικά δεδομένα, πχ., ένας δείκτης GKI 10 μπορεί να είναι κατάλληλος για τη βελτίωση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη και τη διαχείριση της συστηματικής φλεγμονής, αλλά μπορεί να μην είναι αρκετά χαμηλός για να σταματήσει την ανάπτυξη των περισσότερων καρκινικών κυττάρων. Επιπλέον, είναι πιθανό να προκύψουν οφέλη ειδικά για τη νόσο εάν αφιερωθεί μεγαλύτερο χρονικό διάστημα σε μια δεδομένη ζώνη, παρά μέσω της αυστηρής τήρησης μιας συγκεκριμένης τιμής. Οι περίοδοι χαμηλού δείκτη GKI (που προσομοιώνει την “πείνα” υδατανθράκων) σε συνδυασμό με παροδικές αυξήσεις στον δείκτη GKI (που αντανακλούν την “πανδαισία” υδατανθράκων) μπορεί να αντιπροσωπεύουν καλύτερα τους προγονικούς κύκλους γιορτής και λιμού σύμφωνα με την εξελικτική βιολογία(331–335). Καθώς η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία παρατηρείται συχνά στον καρκίνο και σε πολλές χρόνιες ασθένειες, το διάγραμμα δείκτη GKI μπορεί να χρησιμεύσει ως αυτοδιαχειριζόμενος οδηγός για την παρακολούθηση της διατροφικής κέτωσης, υποστηρίζοντας στρατηγικές που στοχεύουν στη βελτίωση της μιτοχονδριακής λειτουργίας για τη διαχείριση του καρκίνου και των χρόνιων ασθενειών.

Σχήμα 5

Προτεινόμενες ζώνες δείκτη γλυκόζης-κετόνης (GKI) για την μεταβολική πρόληψη και διαχείριση χρόνιων ασθενειών και καρκίνου. Η διατροφική κέτωση βασίζεται σε σταθερή ευγλυκαιμία σε συνδυασμό με αυξημένη ενδογενή κετογένεση και μειωμένη παραγωγή ινσουλίνης. Μια δίαιτα πολύ χαμηλών υδατανθράκων (<20 g/ημέρα), σε συνδυασμό με σωματική δραστηριότητα, είναι η πιο αποτελεσματική μέθοδος διατήρησης ενός χαμηλού δείκτη GKI για εβδομάδες και μήνες. Η καμπύλη γραμμή συμβολίζει τις υποθετικές τιμές δείκτη GKI με την πάροδο του χρόνου, συμπεριλαμβανομένων των φυσιολογικών διακυμάνσεων των τιμών γλυκόζης και κετόνης σε απόκριση στην κετογονική προσαρμογή, τον πειραματισμό με τρόφιμα ή άλλους προσωρινούς παράγοντες. Ο χρόνος που περνάει στην κόκκινη ζώνη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ή τη σοβαρότητα των χρόνιων ασθενειών σε άτομα που βρίσκονται σε κίνδυνο. Μικρές περίοδοι στην κόκκινη ζώνη μπορούν να γίνουν ανεκτές χωρίς αυξημένο κίνδυνο σε υγιή άτομα. Η σκόπιμη παράλειψη πρόσληψης υδατανθράκων για αρκετές ημέρες θα μειώσει τη γλυκόζη και θα αυξήσει τις κετόνες, δημιουργώντας έναν δείκτη GKI που εμπίπτει στην πορτοκαλί ζώνη. Η παρατεταμένη διατροφική κέτωση θα τοποθετήσει τα άτομα στην κίτρινη ζώνη, μειώνοντας περαιτέρω τον κίνδυνο χρόνιων ασθενειών και προωθώντας ευνοϊκά αποτελέσματα για την υγεία, όπως η σταθεροποίηση της ενέργειας και η μείωση του βάρους. Η τοποθέτηση στην πράσινη ζώνη θα περιλαμβάνει αυστηρό περιορισμό των υδατανθράκων, ο οποίος είναι απαραίτητος για τη διαχείριση πιο σοβαρών χρόνιων ασθενειών, πχ. καρκίνου ή διαβήτη τύπου 2.

Στις επόμενες ενότητες, επισημαίνουμε την πρακτική σημασία των μακροθρεπτικών συστατικών, των μικροθρεπτικών συστατικών, της σωματικής δραστηριότητας και της διαχείρισης του ψυχολογικού στρες στη ρύθμιση του δείκτη GKI.

Μακροθρεπτικά συστατικά

Η βελτιστοποίηση των μακροθρεπτικών συστατικών είναι το πρώτο και πιο κρίσιμο βήμα προς την επίτευξη βιώσιμης μεταβολικής υγείας (Σχήμα 6). Μια δίαιτα πολύ χαμηλή σε υδατάνθρακες (<20 g/ημέρα), υψηλή σε λιπαρά (μέχρι κορεσμού) και επαρκής σε πρωτεΐνες υψηλής ποιότητας (0,8–2,0 g/kg/ημέρα) θεωρείται σημαντική για τη διατήρηση χαμηλών τιμών δείκτη GKI(336). Εναλλακτικές διατροφικές στρατηγικές, όπως οι μεσογειακές ή φυτικές δίαιτες, μπορεί να έχουν κάποιες κοινές επιδράσεις στη μιτοχονδριακή λειτουργία μέσω του περιορισμού των θερμίδων και του σποραδικού χαμηλού δείκτη GKI λόγω προγραμμάτων νηστείας, αλλά αυτές μπορεί να μην έχουν βιολογική ανάγνωση σε πραγματικό χρόνο της συμμόρφωσης. Ο δείκτης GKI κατασκευάστηκε ώστε να είναι ανεξάρτητος από τη σύνθεση των τροφίμων, δηλαδή, οποιαδήποτε διατροφικά ισορροπημένη διατροφή θα μπορούσε να οδηγήσει σε βελτιωμένα εύρη του δείκτη GKI σε σύγκριση με τις εξαιρετικά ινσουλινογενείς, υπερεπεξεργασμένες δυτικές δίαιτες. Με άλλα λόγια, ο δείκτης GKI αφαιρεί την εικασία σχετικά με το εάν η κατανάλωση ενός συγκεκριμένου τροφίμου μπορεί να προκαλέσει κατάσταση διατροφικής κέτωσης.

Σχήμα 6

Παρεμβάσεις κατευθυνόμενες από τον ασθενή για τη διαχείριση και την πρόληψη χρόνιων ασθενειών και καρκίνου. Μια δίαιτα πολύ χαμηλών υδατανθράκων, μέτριας περιεκτικότητας σε πρωτεΐνες και υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά αποτελεί τη βάση για τη διατήρηση ενός σταθερού, χαμηλότερου από τον βασικό δείκτη γλυκόζης-κετόνης (GKI). Η άσκηση υψηλής έντασης χτίζει άπαχη μυϊκή μάζα και βελτιώνει την ομοιόσταση της γλυκόζης. Η επαρκής πρόσληψη μικροθρεπτικών συστατικών αποτρέπει τις μακροχρόνιες διατροφικές ελλείψεις. Η διαχείριση του στρες μειώνει τη φλεγμονή και την υπερβολική παραγωγή κορτιζόλης. Αυτοί οι τέσσερις πυλώνες θα συνεργαστούν με και ενδεχομένως θα μειώσουν τη χρόνια χρήση φαρμάκων, οδηγώντας σε βελτιωμένα αποτελέσματα. Κάθε τμήμα θα πρέπει να εφαρμόζεται επαρκώς πριν προχωρήσουμε στο επόμενο τμήμα για να μειωθεί η υπερφόρτωση παρέμβασης.

Η διατήρηση της μυϊκής μάζας είναι κρίσιμη για ασθενείς με πολλές χρόνιες παθήσεις, όπως η σαρκοπενία που σχετίζεται με την ηλικία και η καχεξία που σχετίζεται με τον καρκίνο(337,338). Οι ενήλικες συνήθως καταναλώνουν λιγότερη από τη συνιστώμενη ημερήσια δόση πρωτεΐνης υψηλής ποιότητας που είναι απαραίτητη για τη διατήρηση και τη σύνθεση της μυϊκής μάζας(339–342). Τα πλούσια σε πρωτεΐνες γεύματα παράγουν μόνο μέτριες γλυκονεογενετικές αποκρίσεις σε υγιείς ομάδες(343). Σε αντίθεση με τις τροφές πλούσιες σε υδατάνθρακες, οι τροφές πλούσιες σε πρωτεΐνες διεγείρουν τις ορμόνες κατά της πείνας, συμπεριλαμβανομένου του πεπτιδίου-που-μοιάζει-με-γλυκαγόνη-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) και χολοκυστοκινίνη (cholecystokinin, CCK), προάγοντας έτσι τον κορεσμό(65,344–346). Η βέλτιστη αναλογία διαιτητικού λίπους προς πρωτεΐνη θα ποικίλλει ανάλογα με την μεταβολική κατάσταση, την ατομική εμπειρία και τον βαθμό κετογονικής προσαρμογής(347).

Υπάρχουν αρκετοί περιορισμοί για την πιο πανταχού παρούσα χρήση κετογονικών προσεγγίσεων. Κρίσιμο είναι ότι η χαμηλή προσήλωση σε αυστηρές κετογονικές δίαιτες θα μπορούσε να αποδοθεί εν μέρει σε προσωρινές δυσάρεστες παρενέργειες, όπως η ανισορροπία ηλεκτρολυτών, η αφυδάτωση, σπάνιες περιπτώσεις υπερευαισθησίας (πχ., μελαγχρωματική κνήφη) ή γαστρεντερική δυσφορία κατά τη διάρκεια της κετογονικής προσαρμογής. Η σταδιακή μείωση των συνολικών υδατανθράκων, καθώς και οι προληπτικές προσαρμογές στην πρόσληψη υγρών, η συμπλήρωση ηλεκτρολυτών (νάτριο, χλωριούχο, κάλιο, ασβέστιο και μαγνήσιο) ή οι αναλογίες λίπους προς πρωτεΐνη μπορούν να μετριάσουν ορισμένες προσωρινές ανεπιθύμητες ενέργειες(348–350). Είναι επίσης σημαντικό να αντιπαραβάλλονται οι συχνά σοβαρές συνέπειες για την υγεία των χρόνιων ασθενειών με τις προσωρινές παρενέργειες των διατροφικών παρεμβάσεων.

Οι περιοδικές αξιολογήσεις άλλων βιοδεικτών, πχ. αρτηριακή πίεση, τριγλυκερίδια, αιμοσφαιρίνη A1c, C-αντιδρώσα πρωτεΐνη, ωσμωτικότητα, απολιποπρωτεΐνη Β, ινσουλίνη, είναι επίσης χρήσιμα μέτρα που υποστηρίζουν την ασφαλή εφαρμογή(64,351). Ωστόσο, η ανεπάρκεια καρνιτίνης που προκύπτει από γενετικό ελάττωμα, ορισμένα φάρμακα ή άλλες παθήσεις μπορεί να εμποδίσει ή να αποτρέψει τη μεταβολική μετάβαση σε διατροφική κέτωση(352). Επιπλέον, άτομα με σπάνια συγγενή σφάλματα μεταβολισμού που περιλαμβάνουν γλυκονεογένεση, κετογένεση ή κετόλυση δεν θα ήταν κατάλληλα για χρήση διατροφικής κέτωσης χωρίς ιατρική επίβλεψη(353).

Μικροθρεπτικά συστατικά

Είναι σημαντικό να αναγνωριστεί ο ρόλος των μικροθρεπτικών συστατικών ως συμπαράγοντες στα τρόφιμα(354). Αν και τόσο οι κετογονικές δίαιτες με βάση τα ζώα όσο και τα φυτά μπορούν να επιτύχουν χαμηλές τιμές δείκτη GKI, οι δίαιτες που αποτελούνται κυρίως από μη ζωικά προϊόντα μπορεί να απαιτούν πρόσθετη συμπλήρωση, συμπεριλαμβανομένων (αλλά όχι περιοριστικά) κρεατίνης, πρωτεΐνης, ψευδαργύρου, βιταμίνης B12, βιταμίνης D, ασβεστίου, ωμέγα-3/ωμέγα-6 λιπαρών οξέων και άλλων μικροθρεπτικών συστατικών(355,356). Οι εξωγενείς κετόνες ασκούν σημαντικά οφέλη σε οξείες καταστάσεις, δηλαδή γεφυρώνουν το χάσμα μεταξύ της εξάντλησης των υδατανθράκων και της ενδογενούς παραγωγής κετονών(330,357,358). Η διατροφική παιδεία είναι απαραίτητη για την επιτυχή εφαρμογή ενός βιώσιμου δείκτη GKI (359,360). Η ενδογενής διατροφική κέτωση θα πρέπει επομένως να παραμείνει η βάση για μακροχρόνια συμμόρφωση.

Φυσική δραστηριότητα

Η σωματική δραστηριότητα μπορεί επίσης να μειώσει τον δείκτη GKI ενός ατόμου. Τόσο η καρδιαγγειακή άσκηση όσο και η άσκηση με βάρη βελτιώνουν την ομοιόσταση της γλυκόζης(361). Η αυξημένη άπαχη μυϊκή μάζα αυξάνει την απόρριψη γλυκόζης σε ηρεμία και κατά τη διάρκεια της άσκησης(362,363). Το βHB βελτιώνει την απόδοση έργου του καρδιακού και του σκελετικού μυός σε σύγκριση με την επίδραση μόνο της γλυκόζης(287,288). Ωστόσο, μελέτες σε ανθρώπους έχουν αναφέρει ανάμεικτα αποτελέσματα(364,365). Η κετογονική προσαρμογή μπορεί να είναι ένας σημαντικός παράγοντας κατά την εξέταση των μετρήσεων κόπωσης ή αποκατάστασης(366). Παρ’ όλα αυτά, οι αθλητές σε διατροφική κέτωση συχνά αποδίδουν σε παρόμοια ή και καλύτερα επίπεδα από ότι στις ομάδες ελέγχου(367,368).

Διαχείριση ψυχολογικού στρες

Το χρόνιο ψυχολογικό στρες μπορεί να ασκήσει σημαντικές δυσμενείς μεταβολικές επιπτώσεις στο σώμα(369). Οι αιχμές της κορτιζόλης που προκαλούνται από το στρες συμβάλλουν στη χρόνια φλεγμονή, αυξάνοντας τον κίνδυνο για χρόνια νόσο και μεταβολικό σύνδρομο(370). Το χρόνιο στρες συχνά οδηγεί επίσης σε υπερκατανάλωση υπερβολικά εύγευστων τροφών και αύξηση βάρους(369). Κατά συνέπεια, η μείωση του στρες γίνεται μια ακόμη θεραπευτική στρατηγική για τη βελτίωση της μεταβολικής υγείας, παρά τη δυσκολία στην ποσοτικοποίηση και την αξιολόγηση σε κλινικό επίπεδο(39,371).

Συνέργεια με τα πρότυπα φροντίδας

Όταν η διατροφική κέτωση ενδείκνυται για τη διαχείριση του καρκίνου και των χρόνιων παθήσεων, θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με υπάρχουσες θεραπείες με στόχο την επίτευξη συνεργατικών αποτελεσμάτων(54,58,59,372–380). Για παράδειγμα, ένας χαμηλός δείκτης GKI σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία παρέτεινε σημαντικά τη συνολική επιβίωση ορισμένων ασθενών με καρκίνο του εγκεφάλου(60,69). Η διατροφική κέτωση βελτίωσε τις ψυχιατρικές αξιολογήσεις αξιολόγησης, τους μεταβολικούς βιοδείκτες, την ικανοποίηση από τη ζωή και την ποιότητα του ύπνου σε ασθενείς με SCZ ή BD που λάμβαναν ψυχοτρόπα φάρμακα(57). Ομοίως, μια τροποποιημένη κετογονική δίαιτα βελτίωσε την καθημερινή λειτουργία, την ποιότητα ζωής και το σωματικό βάρος σε ασθενείς με Νόσο του Alzheimer(381). Τέλος, μια κετογονική δίαιτα μείωσε τη χρήση φαρμάκων, το σωματικό βάρος, την ινσουλίνη νηστείας και τα τριγλυκερίδια σε ασθενείς με T2D(382,383). Είναι σημαντικό ότι το προφίλ ασφάλειας και σκοπιμότητας της διατροφικής κέτωσης έχει αξιολογηθεί και επιβεβαιωθεί σε πολυάριθμες μελέτες(4,43,384–389). Είναι κρίσιμο ότι, ενώ τα περισσότερα από τα στοιχεία που παρουσιάστηκαν προέρχονται από σχετικά μικρές κλινικές ομάδες, προτείνουμε ότι ο εύκολα προσβάσιμος βιοδείκτης GKI θα μπορούσε να επιτρέψει μεγαλύτερες παρεμβατικές και παρατηρητικές μελέτες, να υποστηρίξει την υιοθέτηση στον πραγματικό κόσμο και να βοηθήσει στη συσχέτιση του χρόνου που αφιερώνεται σε διαφορετικά εύρη δείκτη GKI με την αποτελεσματικότητα των στρατηγικών πρόληψης ή διαχείρισης σε διάφορες χρόνιες ασθένειες.

Προβλέπουμε ότι η χρήση της διατροφικής κέτωσης θα επιτρέψει επίσης την ενεργή συμμετοχή των ασθενών κατά τη διάρκεια της συμβατικής θεραπείας, βελτιώνοντας ενδεχομένως τόσο την ικανοποίηση των ασθενών όσο και τα αποτελέσματα(390,391). Η συμμετοχή των ασθενών δίνει τη δυνατότητα στα άτομα να αναλάβουν ενεργό ρόλο στη διαχείριση των καταστάσεών τους στο σπίτι, αντί να βασίζονται μόνο σε φαρμακευτικές παρεμβάσεις(391). Οι ζώνες του δείκτη GKI μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως οδικός χάρτης τόσο για τους ασθενείς όσο και για τους κλινικούς ιατρούς για την παρακολούθηση της διατροφικής συμμόρφωσης (Σχήμα 5). Οι ασθενείς μπορεί να είναι σε θέση να αυτοαξιολογήσουν καλύτερα τον βαθμό κέτωσης τους, κατηγοριοποιώντας τη θέση τους σε όλες τις ζώνες. Επιπλέον, επειδή ο δείκτης GKI εκφράζεται ως μία μόνο αναλογία, μπορεί να είναι πιο συγκρίσιμη μεταξύ των πληθυσμών ασθενών από ότι η βασική γλυκόζη πλάσματος μόνο, η οποία μπορεί να διαφέρει σημαντικά μεταξύ των ατόμων. Ως εκ τούτου, ο δείκτης GKI μπορεί να χρησιμεύσει ως ποσοτικός βιοδείκτης για τη διατήρηση της βιολογικά καθορισμένης συμμόρφωσης τόσο σε εξωτερικούς ασθενείς (κατ’ οίκον και τηλεϊατρική) όσο και σε κλινικά περιβάλλοντα.

Ένας οδικός χάρτης έρευνας του δείκτη GKI

Πρόκειται για έναν ταχέως αναπτυσσόμενο τομέα με αυξανόμενο αριθμό κλινικών δοκιμών και αναφορών περιστατικών που αξιολογούν τη χρήση της διατροφικής κέτωσης σε συνδυασμό με συμβατικές θεραπείες για την πρόληψη ή τη διαχείριση του καρκίνου, του διαβήτη τύπου 2, των ψυχιατρικών διαταραχών, της παχυσαρκίας και άλλων χρόνιων ασθενειών. Ωστόσο, οι αποκλίσεις στην αξιολόγηση της διατροφικής κέτωσης δυσχεραίνουν τη σύγκριση δεδομένων μεταξύ ομάδων. Επομένως, προτείνουμε την τυποποίηση αυτής της πρακτικής ζητώντας εβδομαδιαία, ή ιδανικά καθημερινή, αναφορά των τιμών γλυκόζης πλάσματος, κετονών πλάσματος και δείκτη GKI κάθε φορά που αξιολογείται η κέτωση στην κλινική. Προηγούμενες μελέτες συχνά αναφέρουν σπάνιες τιμές βHB ή δείκτη GKI. Ο ιδανικός χρόνος για τη μέτρηση του δείκτη GKI είναι 2 ώρες μετά το γεύμα το βράδυ ή 2 ώρες μετά το γεύμα το πρωί. Ωστόσο, οι μετρήσεις το πρωί μπορούν να συγχωνευθούν με τη νηστεία κατά τη διάρκεια της νύχτας.

Θεωρούμε μια τιμή βHB 0,5 mM ως την τιμή αναφοράς για τη διατροφική κέτωση. Ενώ η εφαρμογή διατροφικών παρεμβάσεων μπορεί να είναι δύσκολη σε τυχαιοποιημένες ομάδες, θα πρέπει να δοθεί μεγαλύτερη έμφαση σε πρακτικούς λόγους για τη χαμηλή ενδογενή κετογένεση, μερικοί από τους οποίους μπορεί να περιλαμβάνουν επιεικείς επιλογές τροφίμων, ανεπαρκές εκπαιδευτικό υλικό, προσωρινές παρενέργειες, κίνητρο ασθενών, εξοικείωση με προηγούμενες διατροφικές συνήθειες, διατροφικές διαταραχές (πχ., υπερφαγία), εθισμό σε τρόφιμα και κοινωνική πίεση(392). Η αυστηρή μακροχρόνια συμμόρφωση παραμένει εμπόδιο για ευρύτερη κλινική υιοθέτηση. Σε αυτήν την ανασκόπηση, επικεντρωθήκαμε στη δημιουργία ευέλικτων ευρών του δείκτη GKI με την πάροδο του χρόνου ως πρακτικό εργαλείο για την αντιμετώπιση τέτοιων περιορισμών, με την κατανόηση ότι η συμμόρφωση μπορεί να κυμαίνεται με την πάροδο του χρόνου (ειδικά στην πρωτογενή πρόληψη), ενώ η διαχείριση ενεργών χρόνιων παθήσεων μπορεί να απαιτεί πιο αυστηρή εφαρμογή για να ταιριάζει με τη σοβαρότητα της θεραπευόμενης πάθησης.

Η αποτελεσματικότητα της διατροφικής κέτωσης θα πρέπει να αξιολογείται σε μελέτες που αναφέρουν υψηλή συμμόρφωση και βαθμό κέτωσης, και η κέτωση θα πρέπει ιδανικά να αξιολογείται με τιμές του δείκτη GKI. Για παράδειγμα, ένα άτομο με μετρήσεις γλυκόζης 5,5 mM και κετονών 0,3 mM έχει δείκτη GKI 18, ενώ ένα άτομο με μετρήσεις γλυκόζης 5,0 mM και κετονών 0,5 mM έχει δείκτη GKI 10. Η απόλυτη αλλαγή στη γλυκόζη ή τις κετόνες από μόνη της μπορεί να μην φαίνεται σημαντική, ωστόσο, όταν λαμβάνεται ως αναλογία και υπολογίζεται κατά μέσο όρο με την πάροδο του χρόνου, αυτό μπορεί να σηματοδοτεί μια πιο σημαντική αλλαγή στη συμμόρφωση και τις βιολογικές επιδράσεις μέσω της καταστολής της ινσουλίνης. Πρόσφατες μελέτες σε ασθενείς με καρκίνους του εγκεφάλου δείχνουν ότι η μέτρηση του δείκτη GKI ήταν καλύτερη στην αξιολόγηση της διατροφικής κέτωσης από ότι οι μετρήσεις των επιπέδων γλυκόζης ή κετονών από μόνη της(329). Αυτή η σχέση αποδείχθηκε πρόσφατα και σε 10 ασθενείς με γλοίωμα υψηλού βαθμού(69). Απαιτείται συνεχής κλινική έρευνα για την επαλήθευση της αποτελεσματικότητας σε ετερογενείς ομάδες ασθενών, συμπεριλαμβανομένων διαφορετικών κοινωνικοοικονομικών και πολιτισμικών πλαισίων, καθώς και για την ελαχιστοποίηση των απροσδόκητων αλληλεπιδράσεων μεταξύ της διατροφικής κέτωσης και άλλων θεραπειών που χρησιμοποιούνται σήμερα στην κλινική πράξη.

Μελλοντικές μελέτες που χρησιμοποιούν τον δείκτη GKI θα πρέπει επίσης να αξιολογήσουν άλλους βιοδείκτες αίματος. Ένας χαμηλός δείκτης GKI είναι το αποτέλεσμα σταθερής, ευγλυκαιμικής γλυκόζης πλάσματος και αυξημένης παραγωγής β-HB. Ωστόσο, ο δείκτης δεν λαμβάνει υπόψη άλλα μεταβολικά οφέλη. Για παράδειγμα, μια χαμηλή τιμή δείκτη GKI μπορεί επίσης να συσχετιστεί με αλλαγές σε άλλους βιοδείκτες, συμπεριλαμβανομένων χαμηλών επιπέδων τριγλυκεριδίων, φλεγμονωδών δεικτών και ινσουλίνης(4). Η διπλή αναφορά τυπικών βιοδεικτών παράλληλα με τον δείκτη GKI θα παρέχει πληροφορίες για τους πιθανούς μηχανισμούς πίσω από βελτιωμένα αποτελέσματα υγείας.

Τέλος, οι ζώνες τους δείκτη GKI ειδικές για κάθε νόσο θα διευκρινιστούν μόλις υπάρξουν επαρκή κλινικά δεδομένα. Ο προσδιορισμός των ακριβών συνδυασμών οφέλους, συμμόρφωσης και χρόνου που απαιτείται θα επιτρέψει τη δημιουργία πιο ολοκληρωμένων ζωνών του δείκτη GKI για μεμονωμένες ασθένειες. Οι σαφείς και απτοί οδικοί χάρτες θα γίνουν ανεκτίμητοι τόσο για την εκπαίδευση των ασθενών όσο και για το κίνητρο τους. Μαζί, πιο ολοκληρωμένες αναφορές και κλινικά δεδομένα θα βοηθήσουν στην επικύρωση του δείκτη GKI ως αξιόπιστου εργαλείου για ευρεία χρήση τόσο στο σπίτι όσο και στην κλινική.

Συμπέρασμα

Η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία εμπλέκεται σε πολλές χρόνιες ασθένειες και καρκίνο. Αναποτελεσματική ή ανεπαρκής παραγωγή ενέργειας μέσω της οξειδωτικής αναπνοής συμβάλλει στα επιβλαβή φαινόμενα που εμφανίζονται στον καρκίνο και σε άλλες χρόνιες ασθένειες. Μια ποσοτική κλίμακα τιμών δείκτη GKI που συνδέονται με χρωματικά κωδικοποιημένες ζώνες υγείας μπορεί να παρέχει μια συνεκτική ένδειξη πέρα ​​από την απώλεια βάρους για την παρακολούθηση της συμμόρφωσης και της μεταβολικής κατάστασης. Οι χαμηλές τιμές δείκτη GKI αντανακλούν μεταβολικές συνθήκες που σχετίζονται με βελτιωμένη μιτοχονδριακή λειτουργία και μπορούν να προβλέψουν χαμηλότερο κίνδυνο ασθένειας, ενώ οι υψηλές τιμές δείκτη GKI σχετίζονται με μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και μπορούν να προβλέψουν υψηλότερο κίνδυνο ασθένειας. Ο δείκτης GKI, που χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με επιστημονικά τεκμηριωμένη διατροφή και άσκηση, μπορεί να χρησιμεύσει ως βιοδείκτης για την υποστήριξη θεραπευτικών στρατηγικών που στοχεύουν στη βελτίωση της μιτοχονδριακής υγείας σε διάφορους καρκίνους και χρόνιες ασθένειες ανεξάρτητα από ηλικία, φύλο ή γενετική προδιάθεση. Ως εκ τούτου, η αξιολόγηση και η χρήση του μέσω του οδικού χάρτη που παρουσιάζουμε μπορεί να συμβάλει στις προσπάθειες για τον περιορισμό της επιδημίας του καρκίνου και των χρόνιων ασθενειών.

Δηλώσεις

Δήλωση διαθεσιμότητας δεδομένων

Οι πρωτότυπες συνεισφορές που παρουσιάζονται σε αυτό το έργο περιλαμβάνονται στο άρθρο. Περαιτέρω ερωτήσεις μπορούν να απευθύνονται στους αντίστοιχους συγγραφείς.

Συνεισφορές συγγραφέων

• DCL: Σύλληψη, Οπτικοποίηση, Συγγραφή – πρωτότυπο προσχέδιο, Συγγραφή – αναθεώρηση & επεξεργασία.
• TD: Σύλληψη, Συγγραφή – αναθεώρηση & επεξεργασία.
• IDC: Συγγραφή – κριτική & επεξεργασία.
• JCM: Συγγραφή – κριτική & επεξεργασία.
• KS: Συγγραφή – κριτική & επεξεργασία.
• WA-H: Συγγραφή – κριτική & επεξεργασία.
• EO: Συγγραφή – κριτική & επεξεργασία.
• AEE: Συγγραφή – κριτική & επεξεργασία.
• TNS: Σύλληψη ιδέας, Απόκτηση χρηματοδότησης, Επίβλεψη, Συγγραφή – κριτική & επεξεργασία.

Χρηματοδότηση

Οι συγγραφείς δήλωσαν ότι έλαβαν οικονομική υποστήριξη για αυτήν την εργασία ή/και τη δημοσίευση της. Ο TNS έλαβε υποστήριξη για αυτήν τη μελέτη μέσω του Foundation for Metabolic Cancer Therapies, του Dr. Edward Miller, του Ezzio Partesano, της Iren Vitanova, του The Broken Science Initiative, Children with Cancer UK (αριθ. επιχορήγησης 19-313), του The Robert L. Corkin Charitable Foundation, του The Elizabeth Ann Weathers Breast Cancer Research Fund, και του Boston College Research Expense Fund. Ο JCM έλαβε υποστήριξη για αυτήν τη μελέτη από το Nelson and Claudia Peltz Foundation. Οι χρηματοδότες δεν συμμετείχαν στη συγγραφή, την επεξεργασία ή τη σύλληψη ιδέας αυτού του χειρογράφου ή στην απόφαση υποβολής του για δημοσίευση.

Σύγκρουση συμφερόντων

Οι συγγραφείς δήλωσαν ότι η παρούσα εργασία διεξήχθη ελλείψει εμπορικών ή οικονομικών σχέσεων που θα μπορούσαν να ερμηνευθούν ως πιθανή σύγκρουση συμφερόντων.

Ο υπεύθυνος επεξεργασίας ACS δήλωσε προηγούμενη συν-συγγραφή με τους συγγραφείς.

Δήλωση για την γενετική τεχνητή νοημοσύνη

Οι συγγραφείς δήλωσαν ότι η γενετική τεχνητή νοημοσύνη δεν χρησιμοποιήθηκε στη δημιουργία αυτού του χειρογράφου.

Οποιοδήποτε εναλλακτικό κείμενο (alt text) που παρέχεται μαζί με τα σχήματα σε αυτό το άρθρο έχει δημιουργηθεί από την Frontiers με την υποστήριξη της τεχνητής νοημοσύνης και έχουν καταβληθεί εύλογες προσπάθειες για να διασφαλιστεί η ακρίβεια, συμπεριλαμβανομένης της αναθεώρησης από τους συγγραφείς όπου είναι δυνατόν. Εάν εντοπίσετε οποιαδήποτε προβλήματα, επικοινωνήστε μαζί μας.

Σημείωση εκδότη

Όλοι οι ισχυρισμοί που εκφράζονται σε αυτό το άρθρο είναι αποκλειστικά των συγγραφέων και δεν αντιπροσωπεύουν απαραίτητα εκείνους των συνδεδεμένων οργανισμών τους ή εκείνους του εκδότη, των συντακτών και των κριτικών. Οποιοδήποτε προϊόν που μπορεί να αξιολογηθεί σε αυτό το άρθρο ή ισχυρισμός που μπορεί να γίνει από τον κατασκευαστή του, δεν είναι εγγυημένο ή εγκεκριμένο από τον εκδότη.

Παραπομπές

392 παραπομπές βλ. στο τέλος του κειμένου στο δημοσιευμένο άρθρο, στο τμήμα “References”: https://www.frontiersin.org/journals/science/articles/10.3389/fsci.2026.1763395/full#h17)