Endocannabinoids (2015) [Ενδοκανναβινοειδή]

Handbook of Experimental Pharmacology 231

(Εγχειρίδιο Πειραματικής Φαρμακολογίας 231)

Editor

Roger G. Pertwee

Πρόλογος

Το Ενδοκανναβινοειδές Σύστημα: Μια ματιά στο παρελθόν και στο μέλλον

Τα κύρια συστήματα νευροδιαβιβαστών ανακαλύφθηκαν πριν από πολλές δεκαετίες. Είναι περίεργο το γεγονός ότι το ενδοκανναβινοειδές σύστημα – σίγουρα ένα μείζονος φυσιολογικής σημασίας σύστημα – παρέμενε άγνωστο μέχρι τις αρχές της δεκαετίας του ‘90. Αυτό οφειλόταν, εν μέρει τουλάχιστον, στην έλλειψη έρευνας για τα φυτικά κανναβινοειδή, που εμποδιζόταν από νομικούς περιορισμούς. Πράγματι, πολλά από τα κύρια φυτικά κανναβινοειδή δεν απομονώθηκαν και οι δομές τους δεν είχαν αποσαφηνιστεί μέχρι την δεκαετία του ‘60. Αργότερα, η χημεία, ο μεταβολισμός, η βιοχημεία και η φαρμακολογία τους ερευνήθηκαν εκτενώς. Ωστόσο, ο μηχανισμός δράσης της Δ9-τετραϋδροκανναβινόλης (THC), του κύριου ψυχοδραστικού συστατικού, παρέμεινε άγνωστος για σχεδόν 20 χρόνια. Αρχικά πιστευόταν ότι δρα μη ειδικά στις νευρικές μεμβράνες. Σταδιακά, εμφανίστηκαν φαρμακολογικά και χημικά δεδομένα, τα οποία ήταν ασυνεπή με την μη εξειδίκευση της δράσης της THC. Πράγματι, στα τέλη της δεκαετίας του ‘80 και στις αρχές της δεκαετίας του ‘90, εντοπίστηκαν δύο συγκεκριμένοι κανναβινοειδείς υποδοχείς, ο CB1 και ο CB2. Η διέγερση του CB1 οδηγεί στα γνωστά αποτελέσματα της κάνναβης. Ο CB2 είναι προφανώς μέρος ενός σημαντικού, νέου συστήματος προστασίας. Δύο ενδογενή κανναβινοειδή (ενδοκανναβινοειδή), το ανανδαμίδιο και η 2-AG, απομονώθηκαν την δεκαετία του 1990. Το ανανδαμίδιο είναι το αραχιδονοϋλο-αιθανολαμίδιο και η 2-AG είναι ο αραχιδονοϋλ-εστέρας της γλυκερίνης. Στη συνέχεια, βρέθηκαν ένζυμα που εμπλέκονται στην βιοσύνθεση και τον μεταβολισμό τους. Πολλές χιλιάδες εργασίες σχετικά με αυτό το νέο σύστημα έχουν δημοσιευτεί [βλ. Di Marzo et al. (2015), Maccarrone et al. (2014) και Mechoulam et al. (2014), για πρόσφατες ανασκοπήσεις σχετικά με το ενδοκανναβινοειδές σύστημα]. Ωστόσο, απέχουμε ακόμη πολύ από το να κατανοήσουμε πλήρως αυτό το σύστημα, ή, μάλιστα, τα φυτικά κανναβινοειδή. Έτσι, παρόλο που υπάρχουν χιλιάδες δημοσιεύσεις για την THC και πολλές εκατοντάδες για την κανναβιδιόλη (CBD), τα υπόλοιπα φυτικά κανναβινοειδή μόλις και έχουν ξεκινήσει να ερευνώνται. Και ούτε το ανανδαμίδιο ούτε η 2-AG έχουν ποτέ χορηγηθεί σε ανθρώπους. Συγκριτικά, η ινσουλίνη χορηγήθηκε στους ανθρώπους σχεδόν αμέσως μετά την ανακάλυψή της στη δεκαετία του ‘20 και έγινε φάρμακο μέσα σε μήνες. Μας λείπει κάτι;

Αρκετά επιπρόσθετα ενδογενή αμίδια αιθανόλης λιπαρών οξέων, στα οποία το τμήμα του λιπαρού οξέος δεν προέρχεται από το αραχιδονικό οξύ όπως το ανανδαμίδιο, αλλά από άλλα λιπαρά οξέα, έχει βρεθεί ότι συνδέονται με τους ενδοκανναβινοειδείς υποδοχείς. Είναι σχετικά με την δραστηριότητα των ενδοκανναβινοειδών; Υπάρχουν επίσης ορισμένα χημικά σχετιζόμενα ενδογενή αμίδια λιπαρών οξέων-αμινοξέων, τα οποία μειώνουν τις βλάβες του εγκεφαλικού τραύματος, αλλά δεν συνδέονται με τους κανναβινοειδείς υποδοχείς. Ωστόσο, η δραστηριότητά τους μπορεί να αποκλειστεί από ανταγωνιστές CB1 ή CB2 και δεν δρουν σε ποντίκια με knockout CB2. Είναι στην πραγματικότητα το ενδοκανναβινοειδές σύστημα πολύ πιο περίπλοκο από ότι πιστεύαμε αρχικά;

Πρόσφατα, δύο συνθετικά κανναβινοειδή εναντιομερή αναφέρθηκαν και τα δύο ως αγωνιστές CB2. Ωστόσο, βρέθηκε μια αντίστροφη σχέση μεταξύ της δεσμευτικής συγγένειας και της βιολογικής ισχύος, η οποία βασιζόταν σε κανναβινοειδή (Smoum et al. 2015). Μια ανάλυση μοριακής μοντελοποίησης πρότεινε ότι αυτά τα εναντιομερή έχουν δύο διαφορετικές διαμορφώσεις δέσμευσης εντός του υποδοχέα CB2, με μία από αυτές να είναι πιθανώς υπεύθυνη για την διαφορά συγγένειας. Ως εκ τούτου, διαφορετικοί υποκαταστάτες κανναβινοειδών μπορεί να έχουν διαφορετικούς προσανατολισμούς σε σχέση με την ίδια θέση δέσμευσης. Έτσι, οι συνδέτες που στοχεύουν με προσανατολισμό κανναβινοειδών, τουλάχιστον για τον υποδοχέα CB2, μπορεί να έχουν πολλά υποσχόμενες δυνατότητες για την φαρμακολογική ενεργοποίηση διακριτών διεργασιών. Είναι γενικό φαινόμενο αυτό;

Πολλοί ασθενείς ισχυρίζονται ότι τα φυτικά εκχυλίσματα λειτουργούν καλύτερα από την απομονωμένη THC σε πολλές ασθένειες. Πιστεύεται ευρέως ότι τα εκχυλίσματα του υποείδους Cannabis sativa διαφέρουν ως προς την δράση τους από τα εκχυλίσματα του υποείδους Cannabis indica, ανεξάρτητα από το επίπεδο της THC. Και, παρά την ευρεία χρήση διαφόρων φαρμακευτικών προϊόντων κάνναβης, τα οποία είναι μείγματα κανναβινοειδών και άλλων φυτικών συστατικών, η απομονωμένη THC παρέμεινε ένα δευτερεύον φάρμακο. Μήπως αυτό οφείλεται σε τροποποίηση των ενεργειών της THC μέσω “συνδυαστικής επίδρασης”; Η CBD είναι γνωστό ότι τροποποιεί την δραστηριότητα της THC σε ανθρώπους χρήστες. Επιπρόσθετα φυτικά κανναβινοειδή και συστατικά τερπενίων επηρεάζουν επίσης τη δραστηριότητα της THC;

Τα τελευταία χρόνια, αρκετές ερευνητικές ομάδες έχουν σημειώσει ότι τόσο η THC όσο και η CBD, καθώς και το ανανδαμίδιο, προκαλούν επιγενετικές τροποποιήσεις μέσω μεθυλίωσης, οδηγώντας σε ξεχωριστά θεραπευτικά αποτελέσματα. Παίζει η επιγενετική σημαντικό ρόλο στη λειτουργία του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος; Εάν συμβαίνει αυτό, τότε τα κανναβινοειδή μπορεί να επηρεάσουν τις βάσεις ορισμένων τουλάχιστον ασθενειών παρά τα συμπτώματά τους – μια σημαντική διαφορά από την δραστηριότητα πολλών φαρμάκων που χρησιμοποιούνται σήμερα.

Έχουν γίνει πολύ λίγες κλινικές δοκιμές με THC ή με CBD ή με εκχυλίσματα κάνναβης που περιέχουν σταθερές αναλογίες των κύριων συστατικών. Τέτοιες δοκιμές σε μικρό αριθμό ασθενών έχουν δείξει πολύ θετικά αποτελέσματα στην επιληψία, στο μετα-τραύμα, στην Νόσο του Parkinson, στην Νόσο του Crohn και μερικές άλλες διαταραχές. Κάπως μεγαλύτερες κλινικές δοκιμές για την σχιζοφρένεια και την Νόσο του Μοσχεύματος Έναντι του Ξενιστή (GVHD) έχουν οδηγήσει σε στατιστικά σημαντικά θεραπευτικά αποτελέσματα. Όμως, πού είναι οι κλινικές δοκιμές σε διάφορες καρκινικές ασθένειες όπου ανεκδοτικά στοιχεία δείχνουν πιθανά θεραπευτικά αποτελέσματα;

Έχουμε κάνει σημαντικές προόδους στην κατανόηση της χημείας, της βιοχημείας και των φαρμακολογικών επιδράσεων των φυτικών κανναβινοειδών και των ενδοκανναβινοειδών. Το παρόν βιβλίο παρέχει μια εξαιρετική περίληψη μιας μεγάλης ποικιλίας σημαντικών ενδοκανναβινοειδών ευρημάτων που θα βοηθήσουν στην δημιουργία νέων ιδεών για μελλοντική έρευνα.

Επομένως, δεν έχω καμία αμφιβολία ότι η περαιτέρω έρευνα με τα ενδοκανναβινοειδή θα ρίξει επιπλέον φως στις δράσεις αυτών των ενώσεων. Ωστόσο, πιστεύω ότι τα πιο σημαντικά μελλοντικά βήματα στον τομέα των ενδοκανναβινοειδών είναι η προώθηση κλινικών δοκιμών με βάση την κάνναβη σε πολλές ασθένειες όπου υπάρχουν ήδη ισχυρά ανεκδοτικά στοιχεία.

Raphael Mechoulam

Jerusalem, Israel

Περιεχόμενα

• Τα ενδοκανναβινοειδή και οι φαρμακολογικές τους δράσεις, Roger G. Pertwee
• Βιοσύνθεση και μοίρα των ενδοκανναβινοειδών, Maria Grazia Cascio and Pietro Marini
• Κατανομή του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος στο κεντρικό νευρικό σύστημα, Sherry Shu-Jung Hu and Ken Mackie
• Το Δυναμικό των Αναστολέων του Ενδοκανναβινοειδούς Μεταβολισμού για την Ανάπτυξη Φαρμάκων: Μια κριτική ανασκόπηση, Christopher J. Fowler
• Γενετική χειραγώγηση του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος, Andreas Zimmer
• Τα ενδοκανναβινοειδή και το ανοσοποιητικό σύστημα στην υγεία και τις ασθένειες, Guy A. Cabral, Gabriela A. Ferreira and Melissa J. Jamerson
• Ενδοκανναβινοειδή στην πολλαπλή σκλήρυνση και στην αμυοτροφική πλάγια/πλευρική σκλήρυνση (ALS), Gareth Pryce and David Baker
• Ενδοκανναβινοειδή και Νευροεκφυλιστικές Διαταραχές: Νόσος του Parkinson, Χορεία Huntington, Νόσος του Alzheimer και άλλες διαταραχές, Javier Fernández-Ruiz, Julián Romero, José A Ramos
• Ενδοκανναβινοειδή και ψυχικές διαταραχές, TIziana Rubino, Erica Zamberletti and Daniela Parolaro
• Κάνναβη και ενδοκανναβινοειδής σηματοδότηση στην επιληψία, István Katona
• Τα ενδοκανναβινοειδή και το ενδοκρινικό σύστημα στην υγεία και τις ασθένειες, Cecilia J. Hillard
• Ενδοκανναβινοειδή και αναπαραγωγικά συμβάντα στην υγεία και τις ασθένειες, Natalia Battista, Monica Bari, and Mauro Maccarrone
• Ενδοκανναβινοειδή και μεταβολικές διαταραχές, Blandine Gatta-Cherifi and Daniela Cota
• Τα ενδοκανναβινοειδή και το καρδιαγγειακό σύστημα στην υγεία και τις ασθένειες, Saoirse Elizabeth O’Sullivan
• Τα ενδοκανναβινοειδή και το πεπτικό σύστημα και η ουροδόχος κύστη στην υγεία και τις ασθένειες, Angelo A. Izzo, Giulio G. Muccioli, Michael R. Ruggieri and Rudolf Schicho
• Ενδοκανναβινοειδή και καρκίνος, Guillermo Velasco, Cristina Sánchez and Manuel Guzmán

(το βιβλίο σε μορφή αρχείου PDF)