The Endocannabinoidome (2015) [Το εκτεταμένο ενδοκανναβινοειδές σύστημα]

The World of Endocannabinoids and Related Mediators

(Ο κόσμος των ενδοκανναβινοειδών και των σχετικών μεσολαβητών)

Vincenzo Di Marzo

Jenny Wang

Πρόλογος

Η ανακάλυψη δύο υποδοχέων συζευγμένων με πρωτεΐνη G (GPCRs) για την ψυχοτρόπο ένωση του φυτού Cannabis sativa, την Δ9-τετραϋδροκανναβινόλη (THC), που ονομάζονται “κανναβινοειδείς” υποδοχείς και των ενδογενών λιπιδικών τους συνδετών, τα ενδοκανναβινοειδή, σηματοδότησε ένα ορόσημο εδώ και έναν αιώνα, μιας σειράς μηχανιστικών μελετών για τις ψυχαγωγικές / ιατρικές ιδιότητες αυτού του φυτού και την χιλιετή ιστορία του. Στην αλλαγή του αιώνα, αυτές οι ανακαλύψεις οδήγησαν σε νέες επιτυχίες καθώς και σε εντελώς απρόβλεπτα ευρήματα, τα οποία μπορούν να συνοψιστούν ως εξής: (1) το ενδογενές σύστημα που αποτελείται από τους κανναβινοειδείς υποδοχείς CB1 και CB2, τα ενδοκανναβινοειδή και τον βιοχημικό μηχανισμό παραγωγής αυτών των λιπιδιών, επίσης γνωστό ως “ενδοκανναβινοειδές σύστημα” (ΕΚΣ), είναι ένα από τα πιο πλειοτροπικά συστήματα σηματοδότησης στα σπονδυλωτά, καθώς εμπλέκεται σε όλες τις πτυχές της φυσιολογίας και παθολογίας των θηλαστικών και, για τον ίδιο λόγο, αντιπροσωπεύει έναν ελκυστικό όσο και πολύ απαιτητικό στόχο για τον σχεδιασμό και την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών φαρμάκων, (2) πράγματι, φάρμακα με βάση τα ενδοκανναβινοειδή, όπως το rimonabant, έχουν κυκλοφορήσει και στην συνέχεια βγαίνουν από την αγορά (ενώ άλλα, όπως το Sativex, εξακολουθούν να είναι επιτυχημένα και προτείνονται ενεργά για περισσότερους από έναν στόχους ασθενειών), αν και πριν γίνουν πλήρως κατανοητές οι πολλές αποχρώσεις και οι επιπλοκές του ΕΚΣ και (3) το ΕΚΣ είναι ένα περίπλοκο σύστημα, επίσης επειδή τα ενδοκανναβινοειδή, όπως πολλοί μεσολαβητές λιπιδίων: (i) βιοσυντίθενται και αποικοδομούνται μέσω περιττών οδών και ενζύμων που επίσης συμμετέχουν στην ρύθμιση των επιπέδων άλλων ενδογενών σημάτων και (ii) επηρεάζουν επίσης την δραστηριότητα των μη κανναβινοειδών υποδοχέων.

Το παρόν βιβλίο αντιπροσωπεύει πιθανώς την πρώτη προσπάθεια να αποδοθεί μια ολοκληρωμένη επισκόπηση της πολυπλοκότητας της βιοχημείας και της φαρμακολογίας των ενδοκανναβινοειδών και των μεσολαβητών που μοιάζουν με ενδοκανναβινοειδή, τα οποία προτείνονται από ορισμένους συγγραφείς ως ένα νέο “ome” από μόνο του, δηλαδή το “endocannabinoidome” (εκτεταμένο ενδοκανναβινοειδές σύστημα). Πράγματι, από το πρώτο κεφάλαιο, που συντάχθηκε από τους Harald S. Hansen, Karen Kleberg και Helle Adser Hassing, υπενθυμίζεται στους αναγνώστες ότι, αν και η ικανότητα των δύο κύριων ενδοκανναβινοειδών, του ανανδαμιδίου και της 2-αραχιδονοϋλογλυκερόλης (2-AG), να ενεργοποιούν τον CB1 και με τους υποδοχείς CB2, ανακαλύφθηκαν μόλις την δεκαετία του ‘90, αυτές οι δύο ενώσεις ανήκουν σε δύο κατηγορίες μεταβολιτών, τις Ν-ακυλαιθανολαμίνες (NAEs) και τις μονοακυλογλυκερόλες (MAGs), οι οποίοι μεταβολίτες ήταν προηγουμένως γνωστοί για δεκαετίες ως δευτερεύοντα λιπιδικά συστατικά και μεταβολικά ενδιάμεσα με άγνωστη λειτουργία τόσο στους ζωικούς όσο και στους φυτικούς οργανισμούς. Ωστόσο, οι συγγραφείς συζητούν επίσης πώς αυτοί οι ενδοκανναβινοειδείς “συγγενείς”, αρχικά θεωρήθηκαν, στην καλύτερη περίπτωση, ως απλές “συνοδές” ενώσεις, δηλαδή, “συνοδευτικοί” μεταβολίτες που ρυθμίζουν τα επίπεδα ή/και την δράση των “πιο σημαντικών” αδελφών ενδοκανναβινοειδών τους, έχουν πλέον αναγνωριστεί ως μεσολαβητές από μόνοι τους με περισσότερο ή λιγότερο συγκεκριμένους στόχους μεταξύ των ορφανών GPCR, των πυρηνικών υποδοχέων και των διαύλων ιόντων. Επιπλέον, όπως επισημαίνεται στο επόμενο κεφάλαιο από τους Jocelijn Meijerink, Michiel Balvers, Pierluigi Plastina και Renger Witkamp, νέα μέλη της οικογένειας NAE αρχίζουν να αποκαλύπτονται και να διερευνώνται καθώς προκύπτει ότι δίαιτες πλούσιες σε n-3 πολυακόρεστα λιπαρά οξέα, όπως το εικοσαπεντανοϊκό και εικοσιδυαεξανοϊκό οξύ (ιδιαίτερα σε αφθονία στα ψάρια και στα έλαια κριλ), μπορεί να οδηγήσουν στην συσσώρευση αυτών των ομοειδών. Όπως προτείνεται από αυτούς, καθώς και από άλλους συγγραφείς, ορισμένα αμίδια λιπαρών οξέων “ωμέγα-3” μπορεί να παράγουν σημαντικές αντιφλεγμονώδεις και αντικαρκινικές δράσεις και πάλι μέσω αγνώστων ακόμη μη-κανναβινοειδών υποδοχέων μηχανισμών.

Το επόμενο βήμα προς τα εμπρός στην ανακάλυψη των ομοίων με ενδοκανναβινοειδή μεσολαβητών συζητείται στο τρίτο κεφάλαιο του βιβλίου από την Emma Leishman και την Heather B. Bradshaw, οι οποίες περιγράφουν πώς άλλα Ν-ακυλοαμίδια βρίσκονται σε ιστούς όπου δεν παίζουν απαραίτητα ρόλο ως ενδοκανναβινοειδή (δηλαδή, ενδογενείς αγωνιστές των υποδοχέων CB1 και CB2). Πρώτα και κύρια, τα Ν-ακυλ-αμινοξέα (επίσης γνωστά ως λιποαμινοξέα), όπως οι Ν-ακυλο-γλυκίνες και οι Ν-ακυλο-σερίνες, τα οποία στοχεύουν στο δυναμικό παροδικού υποδοχέα (TRP, όπως τους βανιλλοειδείς τύπους 1–4) και ενεργοποιούμενους με τάση (όπως Ca2+ τύπου Τ), καθώς και ορφανούς GPCR (όπως GPR18). Δευτερευόντως, οι Ν-ακυλο-ντοπαμίνες και οι Ν-ακυλο-σεροτονίνες, μαζί με τους δικούς τους στόχους και τους αναβολικούς και καταβολικούς μηχανισμούς, που είναι το συγκεκριμένο θέμα του Κεφαλαίου 5, από τον Luciano De Petrocellis και έναν από τους δύο συνεκδότες του βιβλίου, τον Vincenzo Di Marzo. Η συνολική εντύπωση που δίνεται από αυτά τα δύο κεφάλαια είναι ότι, όταν πρόκειται για τον καθορισμό των μοριακών στόχων και των μεταβολικών οδών των μεσολαβητών που μοιάζουν με ενδοκανναβινοειδή, εμφανίζεται ένας πολύ υψηλός βαθμός ασάφειας και πλεονασμού, που μπορεί να εμποδίσει την μετάφραση αυτών των ευρημάτων στην κλινική ανάπτυξη νέων θεραπειών.

Το Κεφάλαιο 4 από τους Lawrence J. Marnett, Philip J. Kingsley και Daniel J. Hermanson είναι αφιερωμένο στην συζήτηση του τρόπου με τον οποίο τα μέλη αυτών των οικογενειών λιπιδίων που περιέχουν αραχιδονικό οξύ, ιδιαίτερα τα ενδοκανναβινοειδή, μπορούν να δράσουν ως βιοσυνθετικοί πρόδρομοι μεσολαβητές που λαμβάνονται από την καταλυτική δράση κυκλοοξυγενάσης-2 και διάφορες συνθάσες προσταγλανδίνης. Οι μεταβολίτες που ακολουθούν, δηλαδή οι αιθανολαμίδες προσταγλανδίνης (ή “προσταμίδια”) και οι εστέρες της γλυκερίνης προσταγλανδίνης, αναδεικνύονται ως σημαντικοί μεσολαβητές με πιθανές δράσεις ανατροφοδότησης στις βιολογικές επιδράσεις των αντίστοιχων ενδοκανναβινοειδών προδρόμων τους, που ασκούνται μέσω διαφορετικών υποδοχέων, των υποδοχέων κανναβινοειδών και προστανοειδών, των οποίων η μοριακή φύση δεν είναι ακόμη πλήρως κατανοητή. Η πλήρως ενημερωμένη φαρμακολογία της προσταμίδης F2a συζητείται στη συνέχεια στο Κεφάλαιο 6, από τον David F. Woodward και τον άλλο συνεκδότη αυτού του βιβλίου, την Jenny W. Wang. Έτσι, η ανακάλυψη των ενδοκανναβινοειδών έχει διακλαδωθεί τόσο “κάθετα” όσο και “οριζόντια” στην εύρεση συχνά μεταβολικά σχετικών βιοδραστικών αμιδίων και εστέρων λιπαρών οξέων, των οποίων, ωστόσο, μέχρι σήμερα εκτιμούμε μόνο εν μέρει την σημασία τους στις βιολογικές λειτουργίες.

Αυτό που έχει γίνει πολύ καλά κατανοητό είναι οι βιοσυνθετικές οδοί και τα ένζυμα για ορισμένα από τα προσταμίδια και όλα τα NAE και MAG, συμπεριλαμβανομένων του ανανδαμιδίου και της 2-AG και οι καταβολικές οδοί αυτών των τελευταίων λιπιδικών μεσολαβητών. Αυτά τα επιτεύγματα συζητούνται διεξοδικά στο Κεφάλαιο 7 από τους Kikuko Watanabe και David F. Woodward, σχετικά με την προσταμίδη F2a και στο Κεφάλαιο 8 από τους Natsuo Ueda, Kazuhito Tsuboi και Toru Uyama, σχετικά με τα NAE και τα MAG. Αυτή η γνώση έχει ήδη παράσχει και θα παρέχει ακόμη περισσότερα στο μέλλον, τις βάσεις για την ανάπτυξη φαρμακολογικών (δηλαδή, αναστολέων ενζύμων) και γενετικών (δηλαδή, “knockout” ή “knockin” ποντίκια) εργαλείων, τα οποία θα είναι ζωτικής σημασίας για την πλήρη κατανόηση των φυσιολογικών και παθολογικών ρόλων αυτών των λιπιδικών μεσολαβητών, όπως θα είναι η ανάπτυξη ευαίσθητων και ακριβών αναλυτικών μεθόδων για την μέτρησή τους σε ιστούς και βιολογικά υγρά, ένα θέμα που συζητείται στο Κεφάλαιο 9 από την Fabiana Piscitelli.

Τέλος, ίσως το βιβλίο δεν θα μπορούσε να θεωρηθεί ολοκληρωμένο χωρίς μια ιδανική “επιστροφή” στο φυτό της κάνναβη, την ρίζα όλης της γνώσης μας για το ενδοκανναβινοειδές. Πράγματι, στο τελευταίο κεφάλαιο του βιβλίου, ο Stephen P.H. Alexander ανέλαβε όμορφα το έργο να δείξει στους αναγνώστες πώς μερικοί από τους αναδυόμενους στόχους μεσολαβητών που μοιάζουν με ενδοκανναβινοειδή μοιράζονται επίσης τα φυτικά κανναβινοειδή και όχι μόνο την THC. Στην πραγματικότητα, ορισμένα “φυτοκανναβινοειδή” θεωρούνται πλέον και ως φαρμακολογικά σχετικοί ρυθμιστές των ίδιων ορφανών GPCR, πυρηνικών υποδοχέων και διαύλων ιόντων που στοχεύουν τα αμίδια λιπαρών οξέων και οι εστέρες γλυκερίνης, που είναι οι πρωταγωνιστές αυτού του βιβλίου και σε πολλές περιπτώσεις, από ενδοκανναβινοειδή επίσης.

Συνοπτικά, πιστεύουμε ότι το βιβλίο καταφέρνει να απεικονίσει την πολυπλοκότητα του ενδοκανναβινοειδούς και τις υψηλές δυνατότητές του όσον αφορά τις μελλοντικές ανακαλύψεις ζωτικής σημασίας για την κατανόηση του τρόπου με τον οποίο οι βιολογικές λειτουργίες των ζωντανών οργανισμών ρυθμίζονται από λιπιδικούς μεσολαβητές, και ως εκ τούτου, για τον προσδιορισμό των στρατηγικών μέσω των οποίων αυτή η νέα γνώση μπορεί να μεταφραστεί στην ανάπτυξη νέων φαρμάκων.

Vincenzo Di Marzo, Jenny W. Wang

Περιεχόμενα

• ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. Μη ενδοκανναβινοειδείς Ν-Ακυλαιθανολαμίνες και Μονοακυλογλυκερόλες: Παλιά μόρια νέοι στόχοι, Harald S. Hansen, Karen Kleberg, Helle Adser Hassing
• ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2. Πολυακόρεστα Ωμέγα-3 Ν-Ακυλαιθανολαμίνες: Μια σύνδεση μεταξύ της διατροφής και της κυτταρικής βιολογίας, Jocelijn Meijerink, Michiel Balvers, Pierluigi Plastina, Renger Witkamp
• ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3. Ν-ακυλοαμίδια: Πανταχού παρόντα ενδογενή κανναβιμιμητικά λιπίδια που βρίσκονται στη σωστή θέση την σωστή στιγμή, Emma Leishman, Heather B. Bradshaw
• ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4. Οξειδωτικοί μεταβολίτες ενδοκανναβινοειδών που σχηματίζονται από την κυκλοοξυγενάση-2, Lawrence J. Marnett, Philip J. Kingsley, Daniel J. Hermanson
• ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5. Ν-ακυλο-ντοπαμίνες και Ν-ακυλο-σεροτονίνες: Από τα συνθετικά φαρμακολογικά εργαλεία στους ενδογενείς μεσολαβητές πολλαπλών στόχων, Luciano De Petrocellis, Vincenzo Di Marzo
• ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6. Η φαρμακολογία της προσταγλανδίνης F2a αιθανολαμίδης και βιματοπρόστης αποκαλύπτει έναν μοναδικό μηχανισμό ανάδρασης στις ενδοκανναβινοειδείς δράσεις, David F. Woodward, Jenny W. Wang
• ΚΕΦΑΛΑΙΟ 7. Προσταμίδης F2a βιοσυνθετικά ένζυμα, Kikuko Watanabe, David F. Woodward
• ΚΕΦΑΛΑΙΟ 8. Μεταβολικά ένζυμα για ενδοκανναβινοειδή και μεσολαβητές που μοιάζουν με ενδοκανναβινοειδή, Natsuo Ueda, Kazuhito Tsuboi, Toru Uyama
• ΚΕΦΑΛΑΙΟ 9. Endocannabinoidomics: Προσεγγίσεις “omics” που εφαρμόζονται σε ενδοκανναβινοειδή και μεσολαβητές που μοιάζουν με ενδοκανναβινοειδή, Fabiana Piscitelli
• ΚΕΦΑΛΑΙΟ 10. Κοινοί υποδοχείς για μεσολαβητές που μοιάζουν με ενδοκανναβινοειδή και φυτικά κανναβινοειδή, Stephen P.H. Alexander

(το βιβλίο σε μορφή αρχείου PDF)