Κανναβινοειδή και Βιοδιαθεσιμότητα

(Αναδημοσίευση με μετάφραση από: CannabiGold, 6 άρθρα για την βιοδιαθεσιμότητα των κανναβινοειδών, Beata Plutowska, PhD)

“Natural cannabinoids bioavailability (1/6)” (Φυσικά κανναβινοειδή και βιοδιαθεσιμότητα, Μέρος 1^ο από 6)

https://cannabigold.pl/en/knowledge/natural-cannabinoids-bioavailability-16/

Κάθε ένωση που εισάγεται στο σώμα μας μπορεί να ανιχνευθεί και να χωριστεί σε τέσσερα στάδια: απορρόφηση, διανομή, μεταβολισμός και εξάλειψη (absoprtion, distribution, metabolism και elimination, αντίστοιχα) [στην κλινική πράξη, σημαντικές φαρμακοκινητικές παράμετροι θεωρούνται η βιοδιαθεσιμότητα, ο όγκος κατανομής, η κάθαρση και ο χρόνος ημιζωής (T1/2)]. Ως εισαγωγή σε αυτό το μεγάλο θέμα, ξεκινάμε πρώτα από την απορρόφηση των κανναβινοειδών.

Οι περισσότερες μελέτες που έγιναν μέχρι στιγμής σχετικά με διαφορετικές μεθόδους εφαρμογής κανναβινοειδών ασχολούνται με την κρυσταλλική THC και λιγότερο συχνά με την CBD. Ενώ μπορούμε να υποθέσουμε με ασφάλεια ότι τα αποτελέσματα που ελήφθησαν για την THC θα μπορούσαν, σε κάποιο βαθμό, να αναπαραχθούν σε άλλα κανναβινοειδή, το ίδιο δεν μπορεί να ειπωθεί για τη χρήση απομονωμένων κανναβινοειδών και φυσικών εκχυλισμάτων[1α] (για τις παραπομπές δες στο τέλος του κειμένου του κάθε άρθρου). Τα πράγματα γίνονται ακόμα πιο περίπλοκα, μόλις αρχίσουν να εξετάζονται οι διαφορετικές λεπτομέρειες, κάθε μέθοδος εκχύλισης έχει ως αποτέλεσμα διαφορετική σύνθεση και συστατικά στο τελικό προϊόν, τα οποία, όλα τους, έχουν μεγάλη επίδραση στην απορρόφηση. Ένα καλό παράδειγμα είναι η λήψη από το στόμα αδιάλυτων στο νερό ουσιών (όπως τα κανναβινοειδή) μαζί με ουσίες που μοιάζουν με λιπίδια (πχ. φυτικά έλαια) που αυξάνουν τη βιοδιαθεσιμότητα και αυξάνουν το ρυθμό μεταφοράς αυτών από το έντερο κατευθείαν στο κυκλοφορικό σύστημα μέσω του λεμφικού συστήματος (παρακάμπτοντας το συκώτι), επιτρέποντας τη χρήση μικρότερης δόσης[2α].

Η έννοια που χρησιμοποιείται συνήθως στη φαρμακοβιομηχανία και τις επιστήμες της υγείας είναι η σχετική βιοδιαθεσιμότητα (relative bioavailability), η οποία ορίζεται ως η ποσότητα της αμετάβλητης δραστικής ουσίας που εμφανίζεται στο πλάσμα αίματος σε σύγκριση με την ενδοφλέβια εφαρμογή (που θεωρείται ότι είναι στο 100% καθώς η ουσία εισάγεται άμεσα στην κυκλοφορία του αίματος με ένεση). Είναι απαραίτητο να καθοριστεί η σταθερή και ενοποιημένη δόση του συγκεκριμένου δραστικού συστατικού που θα εφαρμοστεί σε όλους τους ασθενείς που πάσχουν από μια συγκεκριμένη πάθηση. Ωστόσο, για τα φυσικά εκχυλίσματα κάνναβης, για ορισμένους λόγους τα πράγματα γίνονται πιο περίπλοκα και μια τέτοια μεθοδολογία έχει περιορισμένη χρήση[3α].

(προσθήκη από την μετάφραση)

* Ο ορισμός της βιοδιαθεσιμότητας όπως τον καθορίζει η ακαδημία των φαρμακευτικών επιστημών είναι: “Η καταμέτρηση της σχετικής ποσότητας ενός χορηγημένου φαρμάκου που φθάνει στη γενική κυκλοφορία του αίματος σε συνάρτηση με το ρυθμό που συμβαίνει”.

Πηγή: ΒΙΟΔΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤΑ και ΒΙΟΙΣΟΔΥΝΑΜΙΑ https://www.ifet.gr/site_lab/article.htm

* Ετυμολογία:

βιοδιαθεσιμότητα < βιο- + διαθεσιμότητα

(Φαρμακευτική): το κλάσμα της δραστικής ουσίας φαρμάκου που χορηγούμενο φθάνει στο στόχο, εκτός της ενδοφλέβιας έκχυσης, συμβολίζεται με το γράμμα f ή F.

Πηγή: https://el.wiktionary.org/wiki/βιοδιαθεσιμότητα

* Υπάρχει διακριτή διαφορά στους όρους βιοϊσοδυναμία και βιοδιαθεσιμότητα. Η διαφορά αυτή θα πρέπει να τονιστεί στο σημείο αυτό για να γίνουν κατανοητές οι διάφορες μελέτες.

Βιοδιαθεσιμότητα, σύμφωνα με την FDA, είναι το μέγεθος και η ταχύτητα που απορροφάται και βρίσκεται διαθέσιμη, στον τόπο δράσης μια θεραπευτική δραστική ουσία, η οποία απελευθερώνεται από ένα σκεύασμα, μετά την από του στόματος λήψη. Ο προσδιορισμός της βιοδιαθεσιμότητας βασίζεται, κυρίως, σε μετρήσεις της συγκέντρωσης του δραστικού συστατικού στο πλάσμα ή στον ορό ή στα ούρα.

Η βιοδιαθεσιμότητα είναι ένας γενικός όρος, που δηλώνει το αποτέλεσμα της μέτρησης, του ολικού ποσού και του αληθούς ρυθμού με τον οποίον φτάνει το φάρμακο στη γενική κυκλοφορία μετά τη χορήγηση ενός φαρμακευτικού σκευάσματος.

Ως απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ορίζεται το ποσοστό της ολικής δόσης, η οποία φθάνει στην κυκλοφορία του αίματος και μπορεί να λάβει τιμές μεταξύ 0%, όταν το φάρμακο δεν απορροφάται καθόλου έως 100%, όταν όλη η χορηγηθείσα δόση φθάνει στην κυκλοφορία του αίματος.

Ως σχετική βιοδιαθεσιμότητα ορίζεται η βιοδιαθεσιμότητα ενός φαρμακευτικού προϊόντος σχετικά με τη βιοδιαθεσιμότητα ενός άλλου φαρμακευτικού προϊόντος (πρότυπο σκεύασμα αναφοράς). Η σχετική βιοδιαθεσιμότητα μπορεί να λάβει κάθε τιμή πάνω από μηδέν. Μπορεί να είναι μεγαλύτερη από τη μονάδα, όταν το φαρμακευτικό προϊόν υπό δοκιμή έχει βιοδιαθεσιμότητα μεγαλύτερη από αυτήν του προτύπου σκευάσματος αναφορά

Πηγή: Κεφάλαιο 3: Βιοφαρμακευτική Ανάλυση (σελ. 3-3)

https://repository.kallipos.gr/bitstream/11419/3669/1/02_chapter_3.pdf

(τέλος προσθήκης)

Ένας από τους λόγους για αυτό είναι ο ρόλος των μεταβολιτών. Όπως θα συζητηθεί αργότερα, οι μεταβολίτες κανναβινοειδών μπορεί να εξακολουθήσουν να είναι βιολογικά δραστικοί (αυτός είναι ένας από τους λόγους για τους οποίους οι πρόσφατες μελέτες περιλαμβάνουν τη συγκέντρωση μεταβολιτών στο πλάσμα, αυτό, ωστόσο, γίνεται μόνο για τους λίγους κύριους μεταβολίτες, 100 αναγνωρίστηκαν μόνο για τις THC και CBD). Ένας άλλος, εξίσου σημαντικός παράγοντας είναι ότι δεν γνωρίζουμε αν υπάρχει σχέση μεταξύ των συγκεντρώσεων κανναβινοειδών στο πλάσμα του αίματος και της συγκέντρωσής του σε μεμονωμένους ιστούς και όργανα και αν ναι, το πώς μπορούμε να την μετρήσουμε, το πλάσμα αίματος δεν είναι προορισμός θέση για δραστηριότητα ή αποθήκευση κανναβινοειδών[4α]. Είναι γνωστό ήδη από τη δεκαετία του ογδόντα, ότι η ευφορικότητα της THC συσχετίζεται με χαμηλή συγκέντρωση στο πλάσμα, είναι στον νευρικό ιστό του εγκεφάλου, όπου δρα στους υποδοχείς κανναβινοειδών[5α]. Είναι ο εγκέφαλος και τα άλλα όργανα που γενικά θεωρούνται ως στόχοι για διάφορες βιολογικά δραστικές ουσίες και όχι το πλάσμα αίματος και επομένως είναι ασφαλές να υποθέσουμε ότι μόνο η τοπική μέτρηση της συγκέντρωσης κανναβινοειδών μπορεί να παρέχει αξιόπιστες πληροφορίες σχετικά με την πραγματική βιοδιαθεσιμότητα και την αποτελεσματική θεραπευτική αγωγή δόση[3α].

Για να γίνει ακόμα πιο περίπλοκο, είναι σαφές ότι η πρόσληψη απλού κανναβινοειδούς έχει μια εντελώς διαφορετική επίδραση από τη χρήση ενός μείγματος διαφορετικών φυσικά απαντώμενων κανναβινοειδών και άλλων ενώσεων που απαντώνται σε φυτά κάνναβης, συμπεριλαμβανομένων των τερπενοειδών, κλπ. Αυτές οι αμοιβαία αλληλεπιδρούσες ουσίες έχουν τις δικές τους συνέργειες και παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές στη βιοδιαθεσιμότητα σε σύγκριση με συγκεκριμένα απομονωμένα κανναβινοειδή. Επιπλέον, καθώς διατίθενται διάφορα εκχυλίσματα στην αγορά, παρέχουν διαφορετικές αναλογίες από το κάθε συστατικό. Πολλοί κατασκευαστές δεν δίνουν αρκετή προσοχή στην τυποποίηση του προϊόντος, οδηγώντας έτσι σε σημαντικές διαφορές από παρτίδα σε παρτίδα, ακόμη και εντός συγκεκριμένου εμπορικού σήματος… Γίνεται όλο και περισσότερο ένας από τους λόγους για να αναζητήσουμε αξιόπιστες πηγές εκχυλισμάτων κάνναβης, με λεπτομερείς πληροφορίες κάθε παρτίδας με προφίλ κανναβινοειδών. Διαφορετικά, είναι σχεδόν μάταιο να συμμετάσχουμε σε συζήτηση για τη βιολογική διαθεσιμότητα των φυσικών εκχυλισμάτων κάνναβης.

Πολλοί άνθρωποι αναφέρουν ότι αισθάνονται σημαντικές διαφορές στην επίδραση συγκεκριμένων εκχυλισμάτων κάνναβης, ακόμη και όταν η ετικέτα τους προτείνει παρόμοια ισχύ. Αυτό πιθανότατα προκύπτει από διαφορετικές αναλογίες συγκεκριμένων κανναβινοειδών, την παρουσία άλλων ενώσεων που προέρχονται από φυτά και που θα μπορούσαν να επηρεάσουν θετικά ή αρνητικά τη βιοδιαθεσιμότητα.

Όλα αυτά υποδηλώνουν ότι η χρήση καθιερωμένων μεθόδων μέτρησης, που εφαρμόζονται παγκοσμίως για φάρμακα και ουσίες, δεν μπορούν απλώς να εφαρμοστούν ως έχουν για την ανάλυση βιοδιαθεσιμότητας των κανναβινοειδών. Η χρήση υπερβολικά βελτιστοποιημένων δεικτών όπως η “συνολική ποσοστιαία βιοδιαθεσιμότητα”, όπως συχνά παρατηρείται στα υλικά μάρκετινγκ των κατασκευαστών, μπορεί να οδηγήσει στην εξαγωγή ψευδών συμπερασμάτων και δυνητικά επιβλαβών ή/και σπατάλης των εκχυλισμάτων κάνναβης. Δεδομένου ότι τα δικά μας ενδοκανναβινοειδή παράγονται τοπικά ακριβώς εκεί που χρειάζονται[6α], φαίνεται λογικό να παρέχουμε φυτοκανναβινοειδή όσο το δυνατόν πιο κοντά στο σημείο όπου θέλουμε να πάνε. Το αίμα, που δεν είναι επιλεκτικό, δεν πρέπει να είναι η πρώτη μας επιλογή[7α]. Η επιλογή της καλύτερης μεθόδου χορήγησης (εισπνοή, υπογλώσσια χορήγηση, από του στόματος χορήγηση, διαδερμική εφαρμογή, κλπ.) εξαρτάται από τις ανάγκες μας και πρέπει να γίνεται κατά περίπτωση.

Ο τελικός παράγοντας που πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά τη λήψη κανναβινοειδών είναι η ποικιλία μεταξύ των μεμονωμένων οργανισμών, οι διαφορετικές συνθήκες τους, καθώς και οι προσδοκίες των χρηστών. Το φάσμα των παρατηρούμενων βιολογικών επιδράσεων των κανναβινοειδών είναι ευρύ, έτσι η δοσολογία εξαρτάται από το επιθυμητό αποτέλεσμα. Άλλη δοσολογία μπορεί να παράγει αναλγητικά αποτελέσματα και άλλη αντισπασμωδικά. Λόγω όλων αυτών των παραγόντων, η πιο συνηθισμένη μέθοδος που συνιστάται από τους ειδικευμένους στη χρήση κάνναβης και εκχυλισμάτων κάνναβης είναι η τιτλοποίηση, δηλ. η σταδιακή ρύθμιση της δόσης (ξεκινώντας από τη χαμηλότερη και στη συνέχεια αυξάνοντας ή ακόμα και μειώνοντας, αν έχουμε φτάσει σε μεγαλύτερα επίπεδα δόσης, αργά) για να επιτευχθούν τα βέλτιστα αποτελέσματα. Αυτή είναι η μέθοδος που χρησιμοποιείται συχνά στην ιατρική και για εμπορικά διαθέσιμες φαρμακευτικές συνθέσεις που περιέχουν κανναβινοειδή, όπως το Sativex[8α].

Βιβλιογραφικές αναφορές:

[1α] Gallily R,Yekhtin Z, Hanus L O, “Overcoming the Bell‐Shaped Dose‐Response of Cannabidiol by Using Cannabis Extract Enriched in Cannabidiol” (Υπέρβαση της καμπύλης δόσης-απόκρισης σχήματος καμπάνας της κανναβιδιόλης με την χρήση εκχυλίσματος κάνναβης εμπλουτισμένου σε κανναβιδιόλη) Pharmacology & Pharmacy 2015;(6):75‐85.

https://www.semanticscholar.org/paper/Overcoming-the-Bell-%E2%80%90-Shaped-Dose-%E2%80%90-Response-of-by-Gallily-Yekhtin/e397b73a945671c0b05ab421c32fa418cf9744cb

Περίληψη

“Η κανναβιδιόλη (CBD), κύριο συστατικό της κάνναβης, έχει αποδειχθεί ότι είναι ένα ισχυρό αντιφλεγμονώδες και αντιαγχωτικό φάρμακο χωρίς να ασκεί ψυχοτρόπο αποτέλεσμα. Ωστόσο, όταν χορηγήθηκε είτε ενδοπεριτοναϊκά είτε από του στόματος ως απομονωμένο προϊόν, παρατηρήθηκε μια καμπύλη δόσης-απόκρισης σχήματος καμπάνας, η οποία περιορίζει την κλινική της χρήση. Στην παρούσα μελέτη, μελετήσαμε σε ποντίκια τις αντιφλεγμονώδεις και αντι-αισθαλγικές δραστηριότητες των τυποποιημένων φυτικών εκχυλισμάτων που προέρχονται από το Cannabis sativa L., τον κλώνο 202, ο οποίος είναι ιδιαίτερα εμπλουτισμένος σε CBD και δεν περιέχει σχεδόν καθόλου ψυχοδραστικά συστατικά. Σε απόλυτη αντίθεση με την απομονωμένη CBD, το εκχύλισμα κλώνου 202, όταν χορηγήθηκε είτε ενδοπεριτοναϊκά είτε από το στόμα, παρείχε σαφή συσχέτιση μεταξύ των αντιφλεγμονωδών και αντι-αισθαλγικών αποκρίσεων και της δόσης, με αυξανόμενες αποκρίσεις σε αυξανόμενες δόσεις, γεγονός που καθιστά αυτό το φυτικό φάρμακο ιδανικό για κλινικές χρήσεις. Το εκχύλισμα κλώνου 202 μείωσε τη διόγκωση και τον πόνο που προκαλείται από ζυμοζάνη σε ποντίκια και παρεμπόδισε την παραγωγή του TNFα in vivo. Είναι πιθανό ότι άλλα συστατικά του εκχυλίσματος συνεργάζονται με την CBD για να επιτύχουν την επιθυμητή αντιφλεγμονώδη δράση που μπορεί να συμβάλει στην υπερνίκηση της καμπύλης δόσης-απόκρισης σχήματος καμπάνας της απομονωμένη CBD. Συνεπώς, προτείνουμε ότι το εκχύλισμα κλώνου κάνναβης 202 (Avi-dekel) είναι ανώτερο από την CBD για τη θεραπεία φλεγμονωδών καταστάσεων.”

[2α] Kalepu S, Manthina M, Padavala V “Oral lipid-based drug delivery systems – an overview” (Συστήματα απελευθέρωσης φαρμάκων για χορήγηση από το στόμα με βάση τα λιπίδια – μια επισκόπηση) Acta Pharmaceutica Sinica B. 2013;3(6):361-372.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383513000919

Περίληψη

“Η φαρμακοτεχνική μορφή των φαρμάκων πραγματοποιείται με κύριο στόχο τη βελτίωση της βιοδιαθεσιμότητας τους. Τα φτωχά σε υδατοδίαλυση φάρμακα είναι πρόκληση για τους επιστήμονες παρασκευής σκευασμάτων όσον αφορά τη διαλυτότητα και τη βιοδιαθεσιμότητα. Τα συστήματα χορήγησης φαρμάκων με βάση τα λιπίδια (lipid-based drug delivery systems, LBDDS) αποτελούν μία από τις αναδυόμενες τεχνολογίες που έχουν σχεδιαστεί για την αντιμετώπιση τέτοιων προκλήσεων. Η ενθυλάκωση ή η διαλυτοποίηση του φαρμάκου στα λιπιδικά έκδοχα μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη διαλυτοποίηση και απορρόφηση, με αποτέλεσμα την αυξημένη βιοδιαθεσιμότητα. Οι πρόσφατες εξελίξεις σε αυτές τις τεχνολογίες σχηματισμού έχουν οδηγήσει στην επιτυχή εμπορευματοποίηση σκευασμάτων που βασίζονται σε λιπίδια. Αυτή η ανασκόπηση παρέχει μια περιεκτική περίληψη και χαρακτηρισμό συνθέσεων με βάση τα λιπίδια, ειδικά για χορήγηση από το στόμα, τόσο από φυσικοχημικές όσο και από βιοφαρμακευτικές προοπτικές. Αυτή η ανασκόπηση επικεντρώνεται επίσης στις τεχνικές επεξεργασίας που είναι απαραίτητες για τη λήψη στερεών συνθέσεων βασισμένων σε λιπίδια για χορήγηση από το στόμα, μαζί με μια σύντομη συζήτηση των λιπιδικών εκδόχων και του χαρακτηρισμού τους.”

[3α] Brett C Ginsburg “Toward a Comprehensive Model of Delta(9)-Tetrahydrocannabinol Pharmacokinetics Using a Population Pharmacokinetics Approach” (Προς ένα ολοκληρωμένο μοντέλο της φαρμακοκινητικής της Δέλτα9-Τετραϋδροκανναβινόλης με τη χρήση μιας προσέγγισης φαρμακοκινητικής σε πληθυσμό) Clinical Pharmacokinetics 2014;54(2).

https://www.researchgate.net/publication/267931865_Toward_a_Comprehensive_Model_of_Delta9-Tetrahydrocannabinol_Pharmacokinetics_Using_a_Population_Pharmacokinetics_Approach

Εισαγωγή

“Στο άρθρο ‘Population pharmacokinetic model of THC integrates oral, intravenous, and pulmonary dosing and characterizes short- and long-term pharmacokinetics’ (Το φαρμακοκινητικό μοντέλο πληθυσμού της THC ενσωματώνει στοματική, ενδοφλέβια και πνευμονική δοσολόγηση και χαρακτηρισμός της βραχυπρόθεσμης και μακροπρόθεσμης φαρμακοκινητικής), ο Heuberger και οι συνεργάτες του περιγράφουν ένα μοντέλο φαρμακοκινητικής της Δ9-τετραϋδροκανναβινόλης (THC) που προέρχεται από την προσέγγιση φαρμακοκινητικής σε πληθυσμό. Η φαρμακοκινητική σε πληθυσμό είναι μια αναλυτική στρατηγική που αναπτύσσει ένα στατιστικό μοντέλο που περιγράφει τη λειτουργική σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης ενός φαρμάκου και του χρόνου, τυπικά χρησιμοποιώντας μη γραμμική παλινδρόμηση με δεδομένα από μεμονωμένα άτομα. Ένα σημαντικό πλεονέκτημα αυτής της προσέγγισης έναντι πιο παραδοσιακών μεθόδων είναι ότι το μοντέλο μπορεί να προέλθει από αραιά δειγματοληπτικά κλινικά δεδομένα, απαιτώντας μόνο λίγα δείγματα από κάθε υποκείμενο. Επιπλέον, τα δεδομένα μπορούν να προέρχονται από διαφορετικές μελέτες με διαφορετικά πειραματικά σχέδια. Η φαρμακοκινητική σε πληθυσμό χρησιμοποιείται συχνά για τον εντοπισμό των φαρμακοκινητικών διαφορών μεταξύ των πληθυσμών ενδιαφέροντος (πχ. ενήλικες έναντι παιδιών).”

[4α] Borgelt LM, Franson KL, Nussbaum AM, Wang GS “The pharmacologic and clinical effects of medical cannabis” (Τα φαρμακολογικά και κλινικά αποτελέσματα της ιατρικής χρήσης της κάνναβης) Pharmacotherapy. 2013 Feb;33(2):195-209.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23386598

Περίληψη

“Η κάνναβη έχει χρησιμοποιηθεί για ιατρικούς σκοπούς εδώ και πολλά χρόνια. Αρκετοί τύποι κανναβινοειδών φαρμάκων διατίθενται στις ΗΠΑ και τον Καναδά. Το dronabinol (Πίνακας III), το nabinole (Πίνακα II) και τα nabiximols (δεν έχουν εγκριθεί από την U.S. Food and Drug Administration) είναι φαρμακευτικά προϊόντα που προέρχονται από συνθετικά αντίγραφα ενώσεων τις κάνναβης ή με ανάμειξη απομονωμένων ενώσεων από κάνναβη. Η κάνναβη, ένα φυλλώδες φυτό που καλλιεργείται για την παραγωγή των φύλλων και των ανθισμένων ταξιανθιών της, βρίσκεται στον Πίνακα Ι στην κατάταξη των απαγορευμένων ουσιών, αλλά οι ασθενείς τη λαμβάνουν μέσω των ειδικών καταστημάτων διανομής (dispensaries) κάνναβης και των πολιτειακών προγραμμάτων. Η επίδραση που έχουν οι κανναβινοειδείς ενώσεις στους κανναβινοειδείς υποδοχείς (CB(1) και CB(2)) που βρίσκονται στον εγκέφαλο (και αλλού στο σώμα) μπορεί να δημιουργήσει ποικίλες φαρμακολογικές αποκρίσεις με βάση τα χαρακτηριστικά του σκευάσματος και του ασθενούς. Το κανναβινοειδές Δ(9)-τετραϋδροκανναβινόλη έχει προσδιοριστεί ότι έχει τα κύρια ψυχοδραστικά αποτελέσματα. Οι επιδράσεις αρκετών άλλων βασικών κανναβινοειδών ενώσεων δεν έχουν ακόμη αποσαφηνιστεί πλήρως. Το dronabinol και το nabilone (δυο συνθετικές ουσίες αντιγραφής κανναβινοειδών της κάνναβης) ενδείκνυνται για τη θεραπεία της ναυτίας και του εμέτου που σχετίζονται με τη χημειοθεραπεία του καρκίνου και την ανορεξία που σχετίζεται με την απώλεια βάρους σε ασθενείς με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας. Ωστόσο, ο πόνος και οι μυϊκοί σπασμοί είναι οι πιο συνηθισμένοι λόγοι για τους οποίους συνιστάται η ιατρική χρήση της κάνναβης. Μελέτες της ιατρικής χρήσης της κάνναβης δείχνουν σημαντική βελτίωση σε διάφορους τύπους πόνου και σπαστικότητας των μυών. Οι ανεπιθύμητες παρενέργειες που αναφέρθηκαν συνήθως δεν είναι σοβαρές, με την πιο συνηθισμένη να είναι η ζάλη. Οι ανησυχίες σχετικά με την ασφάλεια σχετικά με την κάνναβη περιλαμβάνουν τον αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης σχιζοφρένιας σε εφήβους, διαταραχές στη μνήμη και τη γνωστική λειτουργία, την πιθανή τυχαία πρόσληψη από παιδιά και την έλλειψη συσκευασίας ασφαλείας για τις φαρμακοτεχνικές μορφές κάνναβης. Το άρθρο αυτό θα περιγράψει τη φαρμακολογία της κάνναβης, τις επιδράσεις των διαφόρων δοσολογικών μορφών, τα οφέλη της θεραπείας και τους κινδύνους της κάνναβης για τον πόνο και τον μυϊκό σπασμό και τις ανησυχίες σχετικά με την ασφάλεια της ιατρικής χρήσης της κάνναβης.”

[5α] Hollister LE, Gillespie HK, Ohlsson A, Lindgren JE, Wahlen A, Agurell S “Do plasma concentrations of delta 9-tetrahydrocannabinol reflect the degree of intoxication?” (Αντανακλούν οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της Δέλτα9-τετραϋδροκανναβινόλης τον βαθμό τοξίκωσης;) J Clin Pharmacol. 1981 Aug-Sep;21(S1):171S-177S.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6271822

Περίληψη

“Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της THC μετρήθηκαν με χρωματογραφία αερίου-υγρού και φασματομετρία μάζας μετά από τρεις οδούς χορήγησης και συσχετίστηκαν με κλινικές επιδράσεις. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα κορυφώθηκαν στα 3 λεπτά μετά την ενδοφλέβια ένεση και κατόπιν μειώθηκαν απότομα. Η κορυφή ευφορικότητας εμφανίστηκε στα 30 λεπτά ενώ οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα μειώθηκαν. Αυτή η υστέρηση μεταξύ της συγκέντρωσης στο πλάσμα και της ευφορικότητας συνέχισε κατά το μεγαλύτερο μέρος της έκτασης των αποτελεσμάτων του φαρμάκου. Η κατάσταση ήταν παρόμοια μετά το κάπνισμα, εκτός από το ότι οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα ήταν χαμηλότερες. Μετά την από του στόματος χορήγηση της THC, η απορρόφηση ήταν αργή, με μέγιστη συγκέντρωση να εμφανίζεται σε 1 έως 2 ώρες. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα ήταν πολύ χαμηλότερες. Οι συσχετίσεις μεταξύ των συγκεντρώσεων του φαρμάκου στο πλάσμα και της εφορικότητας ήταν σημαντικές αλλά όχι εντυπωσιακές. Ο βαθμός ευφορικότητας ήταν αρκετά μεταβλητός σε σχέση με την επικρατούσα συγκέντρωση στο πλάσμα. Στην έγχυση επιπεφυκότα βρέθηκε να διαρκεί καθ’ όσον μετρήθηκε η συγκέντρωση της THC στο πλάσμα. Οι αυξήσεις του ρυθμού του παλμού εμφανίστηκε σε χαμηλότερη συγκέντρωση μετά την από του στόματος χορήγηση παρά μετά τις άλλες δύο οδούς. Είναι απίθανο ότι μια σειρά συγκεντρώσεων στο πλάσμα μπορεί να εξομοιωθεί αξιόπιστα με μειωμένη απόδοση. Ο τρόπος χορήγησης θα είναι σημαντικός εάν η THC ή κάποιο ομόλογο γίνει θεραπευτικός παράγοντας.”

[6α] Wang J, Ueda N “Biology of endocannabinoid synthesis system” (Βιολογία του συστήματος σύνθεσης ενδοκανναβινοειδών) Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2009 Sep;89(3-4):112-9.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19126434

Περίληψη

“Τα ενδοκανναβινοειδή (ενδογενείς συνδέτες υποδοχέων κανναβινοειδών) ασκούν ποικίλες φυσιολογικές και παθοφυσιολογικές λειτουργίες σε ζωικούς ιστούς. Η Ν-αραχιδονουλεθανολαμίνη (ανανδαμίδιο) και η 2-αραχιδονυλογλυκερόλη (2-AG) είναι δύο αντιπροσωπευτικά ενδοκανναβινοειδή. Και οι δύο ενώσεις είναι λιπιδικά μόρια που περιέχουν αραχιδονικό οξύ που παράγονται από γλυκεροφωσφολιπίδια μεμβράνης, αλλά οι βιοσυνθετικές τους οδοί είναι εντελώς διαφορετικές. Το ανανδαμίδιο σχηματίζεται βασικά μαζί με άλλες Ν-ακυλαιθανολαμίνες (N-acylethanolamines, ΝΑΕ) σε μία πορεία δύο σταδίων, η οποία αποτελείται από εξαρτώμενη από Ca(2+) Ν-ακυλτρανσφεράση και Ν-ακυλφωσφατιδυλαιθανολαμίνη-υδρολύει φωσφολιπάση D (NAPE-PLD). Η κλωνοποίηση του cDNA του NAPE-PLD και η επακόλουθη ανάλυση των γονιδιακώς διεστραμμένων ποντικών του οδήγησε στην ανακάλυψη εναλλακτικών οδών που περιλαμβάνουν πολλαπλά ένζυμα. Όσον αφορά τη βιοσύνθεση 2-AG, τα πρόσφατα αποτελέσματα, συμπεριλαμβανομένης της κλωνοποίησης cDNA της διακυλγλυκερόλης λιπάσης και των αναλύσεων ποντικών με έλλειψη φωσφολιπάσης Cbeta, έδειξαν ότι αυτά τα δύο ένζυμα είναι υπεύθυνα για τον in νίνο σχηματισμό της 2-AG που λειτουργεί ως οπισθοδρομική αγγελιοφόρος σε συνάψεις. Σε αυτό το άρθρο ανασκόπησης, θα επικεντρωθούμε στην πρόσφατη πρόοδο των μελετών σχετικά με τα ένζυμα που είναι υπεύθυνα για τις βιοσυνθέσεις των ενδοκανναβινοειδών.”

[7α] Marilyn A. Huestis “Human Cannabinoid Pharmacokinetics” (Φαρμακοκινητική ανθρώπινων κανναβινοειδών) Chem Biodivers. 2007 Aug;4(8):1770–1804.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2689518/

Εισαγωγή

“Ένας μεγάλος αριθμός ρόλων για το ενδογενές σύστημα κανναβινοειδών έχει προταθεί από πρόσφατες ερευνητικές προσπάθειες. Έχει αναγνωριστεί ένας μεγάλος αριθμός ενδογενών νευροδιαβιβαστών κανναβινοειδών ή ενδοκανναβινοειδών και έχουν χαρακτηριστεί οι υποδοχείς κανναβινοειδών CB-1 και CB-2. Η παρουσία άλλων υποδοχέων, μεταφορέων και ενζύμων που είναι υπεύθυνα για τη σύνθεση ή το μεταβολισμό των ενδοκανναβινοειδών γίνονται γνωστά με εξαιρετικό ρυθμό. Οι σύνθετες λειτουργίες σε αυτό το νέο σύστημα έχει δημιουργήσει πολλαπλούς νέους στόχους για φαρμακοθεραπείες. Η έρευνα έχει επικεντρωθεί στον διαχωρισμό των συμπεριφορικών ψυχοδραστικών επιδράσεων των αγωνιστών κανναβινοειδών από τα θεραπευτικά αποτελέσματα. Αυτές οι προσπάθειες ήταν σε μεγάλο βαθμό ανεπιτυχείς. Μια άλλη στρατηγική επικεντρώνεται στην αλλαγή της φαρμακοκινητικής της χορήγησης φαρμάκων για τη μεγιστοποίηση του θεραπευτικού αποτελέσματος και την ελαχιστοποίηση των γνωστικών και υποκειμενικών επιδράσεων των φαρμάκων. Η ανάπτυξη στοματικών, ορθικών και διαδερμικών φαρμάκων συνθετικής Δ9-τετραϋδροκανναβινόλης (THC) αποτελεί παράδειγμα αυτού του τύπου προσέγγισης. Επιπροσθέτως, τα πιθανά θεραπευτικά οφέλη της χορήγησης μοναδικών συνδυασμών κανναβινοειδών και άλλων χημικών ουσιών που υπάρχουν στο φυτό Cannabis sativa διερευνούνται με την από του στόματος βλεννογόνο οδό. Υπάρχει επίσης έντονο ενδιαφέρον για φάρμακα που βασίζονται σε ανταγωνιστική ενδοκανναβινοειδή δράση.”

[8α] “Public Information Report on Sativex Oromucosal Spray UK/H/961/01/DC” (Έκθεση Δημόσιας Πληροφόρησης σχετικά με το σπρέι για τον βλεννογόνο του στόματος Sativex) http://www.mhra.gov.uk/home/groups/par/documents/websiteresources/con2033379.pdf

“Bioavailability of cannabinoids – inhalation (2/6)” (Βιοδιαθεσιμότητα των κανναβινοειδών – Εισπνοή, Μέρος 2^ο από 6)

https://cannabigold.pl/en/knowledge/bioavailability-of-canabinoids-inhalation-26/

Η εισπνοή, ειδικά το κάπνισμα, είναι ο πιο συνηθισμένος τρόπος πρόσληψης κανναβινοειδών. Αυτή η μέθοδος χορήγησης επιτρέπει στα κανναβινοειδή να εισέλθουν άμεσα στην κυκλοφορία του αίματος. Εάν η εισπνοή πραγματοποιείται σε υψηλή θερμοκρασία (όπως στη διαδικασία του καπνίσματος), ο χρήστης απορροφά πρακτικά μόνο τις φαινολικές (ουδέτερες) μορφές κανναβινοειδών – όπως CBD, THC, CBG, κλπ., καθώς όλες οι όξινες μορφές τους (CBDA, THCA, CBGA, κλπ.) έχουν υποστεί άμεσα αποκαρβοξυλίωση λόγω της υψηλής θερμοκρασίας.

Μέχρι στιγμής, οι μελέτες σχετικά με την απορρόφηση επικεντρώθηκαν κυρίως στο κάπνισμα με τη μορφή τσιγάρων και υποδηλώνουν ότι η σχετική βιοδιαθεσιμότητα των THC, CBD και CBN (που ορίζεται ως η συγκέντρωση της ουσίας στο πλάσμα του αίματος σε σύγκριση με εκείνη που ακολουθείται από την εφαρμογή IV που αναφέρεται ως 100%) εμπίπτει σε πολύ ευρείες περιοχές αντίστοιχα: 10-35%, 15-45% και 10-65%[1β]. Η διαφορά στα αποτελέσματα δεν προκαλείται από την κακή απορρόφηση στους πνεύμονες, αλλά από παράγοντες όπως: θερμική υποβάθμιση των κανναβινοειδών (έως και 30%), υπολείμματα που παραμένουν στα τσιγάρα, απώλειες πλευρικών αναθυμιάσεων και τα περισσότερα κανναβινοειδή απλά δεν φτάνουν στους πνεύμονες. Περίπου το 50% της THC που περιέχεται στην ξηρή μάζα εισπνέεται στους πνεύμονες, ενώ έως και το 50% της εισπνεόμενης ποσότητας εκπνέεται και το τμήμα που παραμένει στους πνεύμονες μεταβολίζεται αμέσως τοπικά[2β]. Άλλοι παράγοντες που επηρεάζουν την απορρόφηση είναι: το βάθος της εισπνοής, η διάρκεια και το κράτημα της αναπνοής.

Ως εκ τούτου, μπορεί να θεωρηθεί ότι η σημαντική αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας μπορεί να επιτευχθεί βελτιστοποιώντας την ίδια την εισπνοή. Για παράδειγμα, έχει αποδειχθεί ότι ακόμη και η αλλαγή από το κάπνισμα τσιγάρων σε κάπνισμα με μια πίπα (η οποία παράγει λιγότερο καπνό) αύξησε την ποσότητα της THC που εισέρχεται στους πνεύμονες[1β]. Πολύ καλά αποτελέσματα μπορούν επίσης να επιτευχθούν με τη χρήση του εξατμιστή (vaporizer)[3β-5β], ο κρίσιμος παράγοντας εδώ είναι η θερμοκρασία εξάτμισης (εξαέρωση / εξάχνωση) και η ποσότητα πρώτης ύλης στο θάλαμο[6β]. Σε γενικές γραμμές, όσο υψηλότερη είναι η θερμοκρασία, τόσο περισσότερα είναι και τα κανναβινοειδή που εξατμίζονται (ειδικά επειδή μερικά από αυτά έχουν μεγάλο σημείο βρασμού σε πολύ υψηλές θερμοκρασίες, όπως η CBG που απαιτεί πάνω από 200 °C για να εξατμιστεί). Φυσικά, η αύξηση της θερμοκρασίας επιταχύνει και τις διαδικασίες αποικοδόμησης, αλλά καθώς η καμπύλη αποικοδόμησης αυξάνεται βραδύτερα από το επίπεδο των κανναβινοειδών που εξατμίζεται αποτελεσματικά, ο κανόνας παραμένει: όσο υψηλότερη είναι η θερμοκρασία, τόσο καλύτερα. Από την άποψη της απόδοσης, αξίζει επίσης να σημειωθεί ότι η αποτελεσματικότητα της εξάτμισης ανά γραμμάριο είναι τόσο μεγαλύτερη όσο λιγότερη είναι η πρώτη ύλη στο θάλαμο πλήρωσης εξ’ αρχής (πολύ σημαντικός παράγοντας είναι και η συνολική επιφάνεια του υλικού που εκτίθεται στην θερμότητα μέσα στον θάλαμο, γιαυτό και όταν χρησιμοποιείται φυτικό υλικό, αυτό πρέπει να περνάει πρώτα από έναν μύλο / grinder).

Ένας νεφελοποιητής / εκφενωτής (nebulizer) που επιτρέπει την εισπνοή σε χαμηλότερες θερμοκρασίες θα ήταν επίσης μια καλή εναλλακτική λύση, αν και αυτή η μέθοδος απαιτεί οι δραστικές ουσίες να είναι υδατοδιαλυτές, πράγμα που στην περίπτωση των κανναβινοειδών απαιτεί την κατάλληλη φαρμακευτική τους τροποποίηση[7]. Οποιοσδήποτε τρόπος, τόσο η εξάτμιση όσο και η νεφελοποίηση επιτρέπουν την αποφυγή της εισπνοής τοξικών προϊόντων της πυρόλυσης (που γίνεται με την καύση) του φυτικού υλικού.

Υπάρχουν λίγες μελέτες που εξετάζουν την εισπνοή εκχυλισμάτων κάνναβης. Στην πραγματικότητα, η μόνη διαθέσιμη μελέτη είναι η μελέτη νεφελοποίησης που έγινε από την GW Pharmaceuticals με την ευκαιρία της εισαγωγής του Sativex, και παρόλο που είναι προϊόν με βάση το εκχύλισμα, περιέχει επίσης αιθανόλη, προπυλενογλυκόλη και έλαιο μέντας[8β]. Οι μελέτες έχουν δείξει πράγματι υψηλή απορρόφηση των κανναβινοειδών με αυτή τη μέθοδο χορήγησης, αλλά οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν, όπως ο βήχας, η βραχνάδα και ο ερεθισμός του φάρυγγα, προκάλεσαν στα άτομα να ευνοήσουν τις άλλες μεθόδους χορήγησης που δοκιμάστηκαν, όπως οι υπογλώσσιες σταγόνες και ο στοματικός ψεκασμός.

Το αναμφισβήτητο πλεονέκτημα της εισπνοής είναι ότι επιτρέπει την πολύ γρήγορη (σε λίγα λεπτά ή ακόμη και δευτερόλεπτα) εμφάνιση των κανναβινοειδών στη ροή του αίματος και την εξίσου γρήγορη κατανομή τους στο σώμα. Στην περίπτωση της THC, η μέγιστη συγκέντρωσή της στο αίμα συμβαίνει ήδη κατά τη διάρκεια της εισπνοής(!), αν και σε λίγα λεπτά μετά από αυτό, το επίπεδο της μη μεταβολιζόμενης μορφής καταρρέει και μετά από περίπου μισή ώρα είναι ήδη χαμηλότερη από τη συγκέντρωση των μεταβολιτών της που αρχίζουν να εμφανίζονται με εξίσου ταχύ ρυθμό[9β]. Σε σύγκριση με τη χορήγηση από το στόμα, η διάρκεια των ψυχοδραστικών αποτελεσμάτων μετά από την εισπνοή είναι μικρότερη, το ίδιο ισχύει και για την επίδραση στο σώμα, το επονομαζόμενο φαρμακοδυναμικό αποτέλεσμα. Για το πούμε πιο απλά, η εισπνοή παρέχει το γρηγορότερο αποτέλεσμα, αλλά για μικρότερο χρονικό διάστημα, ενώ η επίδραση της από του στόματος χορήγησης χρειάζεται περισσότερο χρόνο, αλλά τα αποτελέσματα διαρκούν περισσότερο[10β]. Αυτό συμβαίνει επειδή η απορρόφηση από το στόμα είναι πολύ πιο αργή και η THC διανέμεται συνεχώς σε μικρές δόσεις σε όλο το σώμα (για παράδειγμα στον λιπώδη ιστό, από όπου απελευθερώνεται στη συνέχεια στην κυκλοφορία του αίματος πολύ καιρό μετά την πρόσληψη)[11β] η εισπνοή δουλεύει μάλλον με την αρχή του “πρώτο έρχεται, πρώτο επιδρά (και πρώτο αποχωρεί)”.

Βιβλιογραφικές αναφορές:

[1β] Grotenhermen F “Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cannabinoids” (Φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική των κανναβινοειδών) Clin Pharmacokinet. 2003;42(4):327-60.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12648025

Περίληψη

“Η Δέλτα9-Τετραϋδροκανναβινόλη (THC) είναι η κύρια πηγή των φαρμακολογικών επιδράσεων που προκαλούνται από την κατανάλωση κάνναβης, τόσο της δράσης που μοιάζει με της κάνναβης όσο και των φαρμακευτικών ωφελειών του φυτού. Ωστόσο, ο οξικός μεταβολίτης της THC-COOH, η μη ψυχοτρόπος κανναβιδιόλη (CBD), διάφορα κανναβινοειδή ανάλογα και πρόσφατα ανακαλυφθέντες διαμορφωτές του ενδογενούς κανναβινοειδούς συστήματος αποτελούν υποσχόμενους υποψήφιους για κλινικές έρευνες και θεραπευτικές χρήσεις. Τα κανναβινοειδή ασκούν πολλά αποτελέσματα μέσω της ενεργοποίησης υποδοχέων κανναβινοειδών συζευγμένων με πρωτεΐνη G στον εγκέφαλο και στους περιφερειακούς ιστούς. Επιπλέον, υπάρχουν στοιχεία για μη εξαρτώμενους από υποδοχείς μηχανισμούς. Τα φυσικά προϊόντα κάνναβης και τα απλά κανναβινοειδή συνήθως εισπνέονται ή λαμβάνονται από το στόμα. Η ορθική οδός, η υπογλώσσια χορήγηση, η διαδερμική χορήγηση, οι οφθαλμικές σταγόνες και τα αεροζόλ έχουν χρησιμοποιηθεί μόνο σε λίγες μελέτες και έχουν μικρή σημασία στην πράξη σήμερα. Η φαρμακοκινητική της THC ποικίλλει ως συνάρτηση της οδού χορήγησής της. Η πνευμονική αφομοίωση της εισπνεόμενης THC προκαλεί μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα μέσα σε λίγα λεπτά, τα ψυχοτρόπα αποτελέσματα αρχίζουν μέσα σε δευτερόλεπτα έως μερικά λεπτά, φτάνουν στο μέγιστο μετά από 15-30 λεπτά και μειώνονται στις 2-3 ώρες. Μετά την κατάποση από το στόμα, οι ψυχοτρόπες επιδράσεις με καθυστέρηση 30-90 λεπτών, φθάνουν στο μέγιστο τους μετά από 2-3 ώρες και διαρκούν περίπου 4-12 ώρες, ανάλογα με τη δόση και τη συγκεκριμένη επίδραση. Σε δόσεις που υπερβαίνουν το ψυχοτρόπο όριο, η κατάποση κάνναβης συνήθως προκαλεί αυξημένη ευεξία και χαλάρωση με εντατικοποίηση των συνήθων αισθητηριακών εμπειριών. Οι σημαντικότερες οξείες ανεπιθύμητες ενέργειες που προκαλούνται από την υπερβολική δόση είναι το άγχος και οι κρίσεις πανικού, καθώς και σε σχέση με τα σωματικά αποτελέσματα αυξημένο καρδιακό ρυθμό και αλλαγές στην αρτηριακή πίεση. Η τακτική χρήση κάνναβης μπορεί να οδηγήσει σε εξάρτηση και σε σύνδρομο ήπιας απόσυρσης. Η ύπαρξη και η ένταση πιθανών μακροπρόθεσμων δυσμενών επιπτώσεων στην ψυχή και τη γνωστική λειτουργία, το ανοσοποιητικό σύστημα, τη γονιμότητα και την εγκυμοσύνη παραμένουν αμφιλεγόμενες. Αναφέρεται ότι είναι χαμηλή στους ανθρώπους και δεν αποκλείει τη νόμιμη θεραπευτική χρήση των φαρμάκων που βασίζονται στην κάνναβη. Οι ιδιότητες της κάνναβης που μπορεί να είναι θεραπευτικής χρήσης περιλαμβάνουν αναλγησία, χαλάρωση των μυών, ανοσοκαταστολή, ηρεμιστική επίδραση, βελτίωση της διάθεσης, διέγερση της όρεξης, αντι-εμετική επίδραση, μείωση της ενδοφθάλμιας πίεσης, βρογχοδιαστολή, νευροπροστασία και επαγωγή απόπτωσης σε καρκινικά κύτταρα.”

[2β] “The pharmacologic and clinical effects of medical cannabis” (Τα φαρμακολογικά και κλινικά αποτελέσματα της ιατρικής χρήσης της κάνναβης)

[3β] Abrams DI, Vizoso HP, Shade SB, Jay C, Kelly ME, Benowitz NL “Vaporization as a smokeless cannabis delivery system: a pilot study” (Η εξάτμιση ως σύστημα χορήγησης της κάνναβης χωρίς καπνό: μια πιλοτική μελέτη) Clin Pharmacol Ther. 2007 Nov;82(5):572-8.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17429350

Περίληψη

“Παρόλο που η κάνναβη μπορεί να έχει πιθανή θεραπευτική αξία, η εισπνοή ενός προϊόντος καύσης είναι ένα ανεπιθύμητο σύστημα χορήγησης. Σκοπός της μελέτης ήταν να διερευνηθεί η εξάτμιση με χρήση της συσκευής Volcano ως εναλλακτικού μέσου παράδοσης εισπνεόμενης Cannabis sativa. Δεκαοκτώ υγιείς ασθενείς σε νοσοκομείο εντάχθηκαν για να συγκρίνουν την παράδοση των κανναβινοειδών με εξάτμιση με την καπνιζόμενη κάνναβη σε ένα τυπικό τσιγάρο. Μια δόση (1,7, 3,4 ή 6,8% τετραϋδροκανναβινόλη (THC)) και το σύστημα χορήγησης δόθηκαν τυχαία για κάθε μία από τις 6 ημέρες μελέτης. Οι συγκεντρώσεις της Δέλτα9-THC στο πλάσμα, το εξαντλημένο μονοξείδιο του άνθρακα (CO), τα φυσιολογικά και τα νευροψυχολογικά αποτελέσματα ήταν τα κύρια αποτελέσματα. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος και η περιοχή 6 ωρών κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης πλάσματος-χρόνου της THC ήταν παρόμοιες. Τα επίπεδα του CO μειώθηκαν με την εξάτμιση. Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες. Η εξάτμιση της κάνναβης είναι ένας ασφαλής και αποτελεσματικός τρόπος παράδοσης της THC. Περαιτέρω δοκιμές κλινικής αποτελεσματικότητας της κάνναβης θα μπορούσαν να χρησιμοποιήσουν την εξάτμιση ως ένα σύστημα χορήγησης χωρίς καπνό.”

[4β] Dale Gieringer , Joseph St. Laurent & Scott Goodrich “Cannabis Vaporizer Combines Efficient Delivery of THC with Effective Suppression of Pyrolytic Compounds” (Ο εξατμιστής κάνναβης συνδυάζει αποτελεσματική παροχή THC με αποτελεσματική καταστολή πυρολυτικών ενώσεων) Journal of Cannabis Therapeutics. 2004;4(1):7-27.

https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1300/J175v04n01_02

Περίληψη

“Η εξάτμιση κάνναβης είναι μια τεχνολογία που σχεδιάζεται για την παροχή εισπνεόμενων κανναβινοειδών αποφεύγοντας τους αναπνευστικούς κινδύνους του καπνίσματος με θέρμανση της κάνναβης σε θερμοκρασία όπου παράγονται θεραπευτικά δραστικοί ατμοί κανναβινοειδών, αλλά κάτω από το σημείο καύσης όπου σχηματίζονται επιβλαβή πυρολυτικά υποπροϊόντα.

Η μελέτη αυτή σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα ενός φυτικού εξατμιστή γνωστού ως Volcano®, που παράγεται από την Storz & Bickel GmbH & Co. KG, Tuttlingen, Γερμανία (http://www.storz-bickel.com). Τρία δείγματα 200mg τυποποιημένης κάνναβης NIDA εξατμίστηκαν σε θερμοκρασίες 155 °C – 218 °C. Για λόγους σύγκρισης, δοκιμάστηκε επίσης ο καπνός από τα δείγματα με καύση.

Η μελέτη περιελάμβανε δύο φάσεις: (1) μια ποσοτική ανάλυση της στερεής φάσης του ατμού με HPLC-DAD-MS (Υψηλής Απόδοσης Υγρό Χρωματογραφία-Δίοδος Συστοιχίας-Φασματομετρία Μάζας) για τον προσδιορισμό της ποσότητας των χορηγούμενων κανναβινοειδών. (2) ανάλυση GC / MS (αεριοχρωματογραφία / φασματόμετρο μάζας) της αέριας φάσης για την ανάλυση του ατμού για ένα ευρύ φάσμα τοξινών, εστιάζοντας σε πυρένιο και άλλους πολυνουκλεοτικούς αρωματικούς υδρογονάνθρακες (PAHs).

Η ανάλυση HPLC του ατμού διαπίστωσε ότι το Volcano διέθεσε 36% -61% της THC στο δείγμα, μια αποτελεσματικότητα παράδοσης που συγκρίνεται ευνοϊκά με εκείνη των τσιγάρων κάνναβης.

Η ανάλυση GC / MS έδειξε ότι η αέρια φάση του ατμού συνίστατο συντριπτικά σε κανναβινοειδή, με ίχνη άλλων τριών ενώσεων. Αντίθετα, εντοπίσθηκαν πάνω από 111 ενώσεις στον καπνό που είχε καεί, συμπεριλαμβανομένων πολλών γνωστών PAHs.

Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η εξάτμιση μπορεί να προσφέρει θεραπευτικές δόσεις κανναβινοειδών με δραστική μείωση σε πυρολυτικές ενώσεις καπνού. Επομένως, η εξάτμιση φαίνεται να είναι μια ελκυστική εναλλακτική λύση στο κάπνισμα της κάνναβης για μελλοντικές μελέτες για την ιατρική χρήση της κάνναβη.”

[5β] Hazekamp A, Ruhaak R, Zuurman L, van Gerven J, Verpoorte R “Evaluation of a vaporizing device (Volcano) for the pulmonary administration of tetrahydrocannabinol” (Αξιολόγηση συσκευής εξάτμισης (Volcano) για την πνευμονική χορήγηση τετραϋδροκανναβινόλης) J Pharm Sci. 2006 Jun;95(6):1308-17.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16637053

Περίληψη

“Αυτό που απαιτείται σήμερα για τη βέλτιστη χρήση των φαρμακευτικών κανναβινοειδών είναι ένα εφικτό, μη ανοιχτό, γρήγορο σύστημα παράδοσης. Η ‘εξάτμιση’ κάνναβης είναι μια τεχνική που στοχεύει στην καταστολή των ερεθιστικών αναπνευστικών τοξινών με θέρμανση της κάνναβης σε θερμοκρασία όπου σχηματίζονται δραστικοί ατμοί κανναβινοειδών, αλλά κάτω από το σημείο καύσης όπου παράγεται καπνός και συναφείς τοξίνες. Ο στόχος αυτής της μελέτης ήταν να αξιολογηθεί η απόδοση του εξατμιστή Volcano από την άποψη της αναπαραγωγικής απελευθέρωσης του βιοδραστικού κανναβινοειδούς, της τετραϋδροκανναβινόλης (THC), χρησιμοποιώντας καθαρά παρασκευάσματα κανναβινοειδών, έτσι ώστε να μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε κλινική δοκιμή. Με την αλλαγή παραμέτρων όπως η ρύθμιση της θερμοκρασίας, ο τύπος του δείγματος εξάτμισης και ο όγκος του μπαλονιού, η εξάτμιση της THC συστηματικά βελτιώθηκε στο μέγιστο, αποτρέποντας παράλληλα τον σχηματισμό προϊόντων διάσπασης της THC, όπως η κανναβινόλη ή η Δέλτα8-THC. Η μεταβλητότητα εντός και εκτός συσκευής εξετάστηκε καθώς και η σχέση μεταξύ δόσης φόρτωσης και χορηγούμενης δόσης. Διαπιστώθηκε ότι κατά μέσο όρο περίπου το 54% της THC την δόση φόρτωσης παραδόθηκε στο μπαλόνι του εξατμιστήρα, με αναπαραγωγίσιμο τρόπο. Όταν ο εξατμιστής χρησιμοποιήθηκε για κλινική χορήγηση εισπνεόμενης THC, διαπιστώθηκε ότι κατά μέσο όρο το 35% της εισπνεόμενης THC εκπέμφθηκε άμεσα. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι με το Volcano ένα ασφαλές και αποτελεσματικό σύστημα χορήγησης κανναβινοειδών φαίνεται να είναι διαθέσιμο στους ασθενείς. Η τελική απορρόφηση της THC είναι παρόμοια με το κάπνισμα της κάνναβης, αποφεύγοντας ταυτόχρονα τα αναπνευστικά μειονεκτήματα του καπνίσματος.”

[6β] Pomahacova B, Van der Kooy F, Verpoorte R “Cannabis smoke condensate III: the cannabinoid content of vaporised Cannabis sativa” (Το συμπύκνωμα καπνού της κάνναβης III: το περιεχόμενο κανναβινοειδών της εξατμισμένης Cannabis sativa) Inhal Toxicol. 2009 Nov;21(13):1108-12.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19852551

Περίληψη

“Η Cannabis sativa είναι ένα γνωστό φάρμακο αναψυχής και ως τέτοιο, μια ελεγχόμενη ουσία της οποίας η κατοχή και η χρήση είναι παράνομες στις περισσότερες χώρες του κόσμου. Λόγω των νομικών περιορισμών στην κατοχή και χρήση της C. sativa, έχει πραγματοποιηθεί μικρή έρευνα σχετικά με τις φαρμακευτικές ιδιότητες αυτού του φυτού. Το ενδιαφέρον για τις φαρμακευτικές χρήσεις αυτού του φυτού αυξήθηκε, ωστόσο, τις τελευταίες δεκαετίες. Οι μέθοδοι χορήγησης για ιατρικούς σκοπούς είναι κυρίως μέσω στοματικής κατάποσης, καπνίσματος και σήμερα και εισπνοής μέσω εξάτμισης. Κατά τη διάρκεια αυτής της μελέτης η εμπορικά διαθέσιμη συσκευή εξατμίσεως Volcano συγκρίθηκε με τον καπνό τσιγάρου κάνναβης. Ο καπνός και ο ατμός της κάνναβης (που λαμβάνονται σε διαφορετικές θερμοκρασίες) αναλύθηκαν ποσοτικά με υγρή χρωματογραφία υψηλής απόδοσης (HPLC). Επιπλέον, δοκιμάστηκαν επίσης διάφορες ποσότητες υλικού κάνναβης με τον εξατμιστή. Η αναλογία κανναβινοειδών: υποπροϊόντων στους ατμούς που λαμβάνονται στους 200 βαθμούς Κελσίου και στους 230 βαθμούς Κελσίου ήταν σημαντικά υψηλότερος από τον καπνό τσιγάρων. Η χειρότερη αναλογία κανναβινοειδών: παραπροϊόντων ελήφθη από το δείγμα εξατμισμένης κάνναβης στους 170 βαθμούς Κελσίου.”

[7β] Naf M “Pharmacokinetics and analgesic potency of Δ-9-tetrahydrocannabinol (THC)” (Η φαρμακοκινητική και η αναλγητική ισχύς της Δ-9-τετραϋδροκανναβινόλης (THC)) 2004, Doctoral Thesis, University of Basel, Faculty of Science.

https://edoc.unibas.ch/127/

Περίληψη

“Είναι γνωστό από την λαϊκή ιατρική ότι η κάνναβη μπορεί να μειώσει τον πόνο. Σκοπός της μελέτης του πόνου ήταν η σύγκριση των αναλγητικών αποτελεσμάτων της από του στόματος Δέλτα9-τετραϋδροκανναβινόλης (THC, dronabinol, Marinol, κύριο ψυχοδραστικό συστατικό του φυτού Cannabis) και συνδυασμού THC-μορφίνης με μορφίνη και εικονικό φάρμακο. Αυτή η μελέτη του πόνου πραγματοποιήθηκε με 12 υγιείς εθελοντές σε τέσσερα διαφορετικά πειραματικά μοντέλα οξύ πόνου. Επιπλέον, παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες παρενέργειες και ζωτικές λειτουργίες και συλλέχθηκαν δείγματα αίματος για τη φαρμακοκινητική μορφοποίηση της από του στόματος χορηγούμενης THC. Σε κανένα από τα μοντέλα του πόνου η THC δεν έδειξε σημαντικό αναλγητικό αποτέλεσμα. Ο συνδυασμός THC-μορφίνης έδειξε μια ελαφρά τάση προς ένα πρόσθετο αποτέλεσμα σε σύγκριση με τη μορφίνη μόνο, αλλά αυτό δεν ήταν στατιστικά σημαντικό. Οι παρενέργειες που παρατηρήθηκαν με την THC ήταν κυρίως υπνηλία και ήπιες έως ενδιάμεσες ψυχοτρόπες παρενέργειες. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της THC, που αναλύθηκαν με φασματομετρία μάζας αερίου χρωματογραφίας, ήταν πολύ χαμηλές, έδειξαν χρόνο αιχμής στο πλάσμα 60 έως 120 λεπτά με υψηλή δια-μεμονωμένη διαφοροποίηση. Επιπλέον, θα μπορούσε να παρατηρηθεί εκτεταμένος μεταβολισμός πρώτου περάσματος ήπατος που θα οδηγούσε σε υψηλές αναλογίες μεταβολίτη-THC. Στο δεύτερο μέρος της παρούσας μελέτης ο στόχος ήταν να αναπτυχθεί ένα έντυπο αίτησης ως εναλλακτική λύση στα καψάκια Marinol. Η πολύ λιπόφιλη THC διαλυτοποιήθηκε με Cremophor, RH 40 που οδήγησε σε υδατοδιαλυτό σκεύασμα THC, το οποίο θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ως διάλυμα εισπνοής για την πνευμονική χορήγηση THC. Αυτή η παρασκευή υποβλήθηκε σε διασφάλιση ποιότητας in vitro με επίκεντρο τη σταθερότητα και τη φυσιολογική ανεκτικότητα. Επιπροσθέτως, προσδιορίσθηκε το μέγεθος των σωματιδίων των σταγονιδίων στο αεροζόλ και ο ρυθμός εξόδου του εκτιμημένου συστήματος νεφελοποιητή για την κλινική εφαρμογή. Στο τρίτο μέρος αυτής της μελέτης, χρησιμοποιήθηκε η αναπτυχθείσα μορφή εφαρμογής (διάλυμα εισπνοής) για μια δεύτερη κλινική μελέτη με οκτώ υγιείς εθελοντές. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της πνευμονικής χορήγησης της THC συγκρίθηκαν με την ενδοφλέβια THC και τα αναλγητικά αποτελέσματα προσδιορίστηκαν σε σύγκριση με το πνευμονικό εικονικό φάρμακο. Με τη μορφή πνευμονικής εφαρμογής, η πολύ χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα της στοματικής χορήγησης της THC θα μπορούσε να αυξηθεί έως και 6 φορές. Συγκρίνοντας τους χρόνους ημίσειας ζωής αποβολής, παρατηρήθηκε 5-πλάσια μείωση του χρόνου ημιζωής μετά από πνευμονική και ενδοφλέβια χορήγηση της THC σε σύγκριση με την από του στόματος χορήγησης της THC, υποδεικνύοντας ότι η απορρόφηση είναι το στάδιο που καθορίζει το χρόνο στη φαρμακοκινητική συμπεριφορά της στοματικά χορηγούμενης THC. Αυτό αντανακλούσε επίσης τον μέγιστο χρόνο συγκέντρωσης στο πλάσμα, ο οποίος συνέβη ακριβώς στο τέλος της διαδικασίας εισπνοής περίπου 20 λεπτά (3 έως 6 φορές νωρίτερα από ότι με την από του στόματος χορήγηση της THC). Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα ήταν πολύ υψηλότερες μετά από την πνευμονική χορήγηση από την από του στόματος χορήγηση προκαλώντας πολύ λιγότερες παρενέργειες, υποδηλώνοντας ότι όχι μόνο η ίδια η THC είναι υπεύθυνη για τις ψυχοτρόπες παρενέργειες, αλλά και η γνωστή έντονα ψυχοδραστική 11-υδροξυ-ΤΗC. Οι αναλογίες μεταβολιτών-THC βρέθηκαν να είναι πολύ χαμηλότερες μετά από πνευμονική και ενδοφλέβια χορήγηση της THC από ότι μετά από την στοματική χορήγηση της THC. Οι πιο σημαντικές παρενέργειες της πνευμονικής χορήγησης της THC ήταν ο ερεθισμός του λαιμού και ο βήχας κατά την εισπνοή, οι οποίες ήταν αναστρέψιμες σε σύντομο χρονικό διάστημα μετά την ολοκλήρωση της διαδικασίας εισπνοής.

Παρά την αυξημένη βιοδιαθεσιμότητα της πνευμονικής χορήγησης της THC δεν προέκυψε αναλγητικό αποτέλεσμα, υποδηλώνοντας ότι η βιοδιαθεσιμότητα δεν επηρεάζει την αποτελεσματικότητα στις ιδιότητες μείωσης του πόνου της THC. Υποθέτουμε ότι τα χρησιμοποιούμενα πειραματικά μοντέλα πόνου, τα οποία ήταν όλα τα μοντέλα οξύ πόνου, δεν ήταν κατάλληλα για να μελετήσουν τις αναλγητικές ιδιότητες της THC. Απαιτούνται περαιτέρω πειράματα για την αξιολόγηση των κατάλληλων δοκιμών πόνου για THC και υγιή άτομα. Επιπλέον, θα ήταν πολύ ενδιαφέρον να διερευνηθεί το αναλγητικό αποτέλεσμα της πνευμονικής χορήγησης της THC σε ασθενείς που υποφέρουν από χρόνιο και νευροπαθητικό πόνο.”

[8β] Guy G W, Flint M E “A single centre, placebo-controlled, four period, crossover, tolerability study assesing, pharmacodynamic effects, pharmacokinetic characteristics and cognitive profiles of a single dose of three formulations of Cannabis Based Medicine Extracts (CBMEs) (GWPD9901), plus a two period tolerability study comparing pharmacodynamic effects and pharmacokinetic characteristics of a single dose of Cannabis Based Medicine Extract given via two administration routes (GWPD9901 EXT)” (Μελέτη μονού κέντρου, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, τεσσάρων περιόδων, διασταύρωσης, ανάλυσης της ανεκτικότητας, φαρμακοδυναμικών επιδράσεων, φαρμακοκινητικών χαρακτηριστικών και γνωστικών προφίλ μιας εφάπαξ δόσης τριών σκευασμάτων εκχυλισμάτων που βασίζονται στην κάνναβη (CBMEs) (GWPD9901), συν μια μελέτη δύο περιόδων ανεκτικότητας σύγκρισης των φαρμακοδυναμικών επιδράσεων και των φαρμακοκινητικών χαρακτηριστικών μιας μοναδικής δόσης εκχυλίσματος φαρμάκου με βάση την κάνναβη που χορηγήθηκε μέσω δύο οδών χορήγησης (GWPD9901 EXT)) Journal of Cannabis Therapeutics 2004;3(3):35-77.

https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1300/J175v03n03_03

Περίληψη

“Αυτή η μελέτη ήταν η πρώτη μελέτη του CBME της GW στον άνθρωπο. Διεξήχθη σε έξι υγιή υποκείμενα, χρησιμοποιώντας θεραπείες που αποτελούνται από Υπογλώσσιες σταγόνες CBD:THC (GW-1011-01): 5mg Δ9-τετραϋδροκανναβινόλης (THC) + 5mg κανναβιδιόλης (CBD) ανά ml γλυκερόλης:αιθανόλης (Eth):προπυλενογλυκόλης (PG) (4:4:2), με γεύση μέντας, Υψηλής περιεκτικότητας σε CBD υπογλώσσιων σταγόνων (GW-3009-01): 5mg CBD ανά ml γλυκερόλης:Eth:PG (4:4:2) με γεύση μέντας, Υψηλής περιεκτικότητας σε THC υπογλώσσιων σταγόνων (GW-2009-01): 5mg THC ανά ml γλυκερόλης:Eth:PG (4:4:2), με γεύση μέντας, Υπογλώσσιες σταγόνες εικονικού φαρμάκου (GW-4003-01): γλυκερόλη: Eth:PG (4:4:2) με γεύση μέντας, Σπρέι (GW-1009-01): 5mg CBD + 5mg THC ανά ml σχηματισμένο σε προωθητικό:Eth (80:20) και Νεφελοποιητής (GW-1012-01): 10mg CBD + 10mg THC ανά ml cremophor (Crem) (0,4):PG (1,5):macrogol (1):dodecanol (0,8):Η2Ο (7,4) και νεφελοποιητής εικονικού φαρμάκου (χορηγείται στα υποκείμενα 005 και 006 αντί για τη δοκιμή θεραπείας με ενεργό νεφελοποιητή): Crem (0,4):PG (1,5):macrogol (1):dodecanol (0,8):H2O (7.4).

Οι περίοδοι 1, 5 και 6 ήταν ανοιχτές, οι περίοδοι 2 έως 4 διπλά τυφλές. Η μελέτη ήταν μερικώς τυχαιοποιημένη διασταύρωση με τη χρήση απλών δόσεων THC ή/και CBD ή εικονικού φαρμάκου. Το φάρμακο της μελέτης χορηγήθηκε ως υπογλώσσιες σταγόνες σύμφωνα με ένα προκαθορισμένο σχήμα τυχαιοποίησης στις Περιόδους 1 έως 4. Στην Περίοδο 5, το CBD:THC χορηγήθηκε ως ένα υπογλώσσιο σπρέι και στην Περίοδο 6 CBD:THC χορηγήθηκε ως εισπνοή μέσω ενός νεφελοποιητή. Υπήρξαν έξι ημέρες περίοδος έκπλυσης μεταξύ κάθε δόσης.

Πρωταρχικοί στόχοι της μελέτης ήταν να γίνει μια προκαταρκτική αξιολόγηση της ανεκτικότητας των φαρμάκων με βάση των εκχυλισμάτων κάνναβης σε μία δόση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, προκειμένου να δοθεί καθοδήγηση για τη δοσολογία σε μελλοντικές μελέτες. Το GWPD9901 EXT: σχεδιάστηκε για να συγκρίνει την επίδραση της μεθόδου χορήγησης (υπογλώσσια μέσω σπρέι) ή της οδού (εισπνοής) στο φάρμακο που περιέχει εκχύλισμα κάνναβης που περιέχει THC και CBD σε αναλογία 1:1 σε όρους υποκειμενικής εκτίμησης ποιότητας ζωής, τα in vivo φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά σε διάστημα 12 ωρών, το προφίλ των ανεπιθύμητων παρενεργειών (ΑΕ) και τη μέτρηση των ζωτικών σημείων και την ερυθρότητα του επιπεφυκότα σε διάστημα 12 ωρών.

Δευτερεύοντες στόχοι ήταν να συγκριθούν οι επιδράσεις των τεσσάρων παρασκευασμάτων όσον αφορά τη γνωστική εκτίμηση, την υποκειμενική εκτίμηση των in vivo φαρμακοκινητικών χαρακτηριστικών σε διάστημα 12 ωρών, το προφίλ ΑΕ και η μέτρηση των ζωτικών σημείων και της ερυθρότητας του επιπεφυκότα σε διάστημα 12 ωρών.

Η μεθοδολογία ήταν έξι μεμονωμένες δόσεις, μερικώς τυχαιοποιημένες, έξι κατευθυντήριες μελέτες. Στην Περίοδο 1, όλα τα άτομα έλαβαν CBD:THC σταγόνες. Στις Περίοδοι 2-4, οι σταγόνες υψηλής περιεκτικότητας σε THC, οι σταγόνες με υψηλή περιεκτικότητα σε CBD και οι σταγόνες εικονικού φαρμάκου χορηγήθηκαν, διπλά τυφλές και πλήρως τυχαιοποιημένες. Στην Περίοδο 5, όλοι τα υποκείμενα έλαβαν τη θεραπεία δοκιμής με σπρέι και στην Περίοδο 6, όλα τα υποκείμενα έλαβαν τη δοκιμαστική θεραπεία με τον νεφελοποιητή.

Κάθε υποκείμενο έλαβε πέντε απλές δόσεις μέγιστης δόσης 20mg CBD, 20mg CBD + 20mg THC και 20mg THC σε πέντε ξεχωριστές περιπτώσεις και δόση εικονικού φαρμάκου σε μία περίπτωση. Η διάρκεια της μελέτης ήταν έξι εβδομάδες.

Μετά τη χορήγηση υπογλώσσιων σταγόνων CBD:THC (Sativex), οι μέσες συγκεντρώσεις CBD, THC και 11-υδροξυ-ΤΗC ήταν πάνω από το κατώτερο όριο ποσοτικοποίησης (Lower Limit of Quantification, LLOQ) κατά τα 45 λεπτά μετά τη χορήγηση. Οι συγκεντρώσεις THC στο πλάσμα ήταν τουλάχιστον διπλάσιες από αυτές της CBD προτού και οι δύο μειωθούν κάτω από το LLOQ κατά τα 360 λεπτά και τα 480 λεπτά μετά τη δόση, αντίστοιχα. Όταν χορηγήθηκαν υπογλώσσιες σταγόνες υψηλής περιεκτικότητας CBD, τα επίπεδα CBD στο πλάσμα ήταν γενικά παρόμοια με αυτά που μετρήθηκαν μετά από υπογλώσσιες σταγόνες CBD:THC. Η υψηλή THC οδήγησε σε οριακά νωρίτερα ανίχνευση των μέσων συγκεντρώσεων τόσο της THC όσο και της 11-υδροξυ-ΤΗC και ελαφρώς νωρίτερη πτώση από ότι για τις υπογλώσσιες συγκεντρώσεις πλάσματος CBD:THC. Μετά τη χορήγηση της CBD:THC μέσω του σπρέι υπό πίεση, τα μέσα ποσοτικά προσδιορίσιμα ποσοστά CBD και THC ανιχνεύθηκαν οριακά νωρίτερα από ότι για τις υπογλώσσιες σταγόνες CBD:THC και μειώθηκαν κάτω από το LLOQ οριακά αργότερα. Οι συγκεντρώσεις Tστο πλάσμα της THC, της 11-υδροξυ-ΤΗC και της CBD μετά από χορήγηση μέσω του σπρέι ήταν χαμηλότερες από ότι μετά τη χορήγηση των υπογλώσσιων σταγόνων. Μετά τη χορήγηση της CBD:THC μέσω του νεφελοποιητή, τα επίπεδα του πλάσματος τόσο της CBD όσο και της THC αυξήθηκαν ταχέως (εντός 5 λεπτών) σε επίπεδα πολύ υψηλότερα από αυτά που μετρήθηκαν μετά τη χορήγηση των υπογλώσσιων σταγόνων και διατηρήθηκαν μέχρι περίπου 120 λεπτά μετά τη δόση. Τα επίπεδα 11-υδροξυ-ΤΗC ήταν πολύ χαμηλά σε σύγκριση με αυτά μετά από υπογλώσσια χορήγηση.

Δεν υπήρξαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της THC ή της CBD μεταξύ των υπογλώσσιων σταγόνων CBD:THC και των υψηλής περιεκτικότητας σε THC, των υψηλής περιεκτικότητας σε CBD ή του αεροζόλ υπό πίεση. Με την εξαίρεση μίας στατιστικώς σημαντικής διαφοράς στην AUC0-∞ για την 11-υδροξυ-ΤΗC μετά τη χορήγηση των υψηλής περιεκτικότητας THC σε σύγκριση με τις υπογλώσσιες σταγόνες CBD:THC, δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στο ΡΚ του 11-υδροξυ-ΤΗC.

Η δοσολογία με τον εισπνεόμενο νεφελοποιητή προκάλεσε αξιοσημείωτες διαφορές στη φαρμακοκινητική της CBD και της THC σε σύγκριση με την υπογλώσσια δόση CBD:THC. Η συγκέντρωση κορυφής ήταν μεγαλύτερη και πολύ νωρίτερα αν και μόνο οι Cmax της CBD και η Tmax της THC ήταν στατιστικά σημαντικά διαφορετικές. Η συγκέντρωση κορυφής και οι AUC της 11-υδροξυ-ΤΗC ήταν στατιστικά σημαντικά μικρότερες, αντανακλώντας τον μειωμένο πρώιμο μεταβολισμό της THC με αυτή τη διαδρομή.

Δεν παρατηρήθηκαν σταθερές στατιστικώς σημαντικές διαφορές μεταξύ των φαρμακοκινητικών παραμέτρων των υψηλής περιεκτικότητας σε CBD, των υψηλής περιεκτικότητας σε THC και του αερολύματος σε σύγκριση με τις υπογλώσσιες σταγόνες CBD:THC. Ωστόσο, ο νεφελοποιητής είχε ως αποτέλεσμα ταχεία απορρόφηση των CBD και THC και υψηλότερα επίπεδα πλάσματος στο πλάσμα, αλλά μείωση του μεταβολισμού της THC σε 11-υδροξυ-ΤΗC.

Τα υποκείμενα έπασχαν από μείωση της αφυπνίσεως, αίσθημα ευεξίας, διάθεση, παραγωγή σάλιου και αυξημένη πείνα και δυσάρεστη επίδραση μετά από χορήγηση κάθε δοκιμαζόμενης αγωγής και εικονικού φαρμάκου. Οι μέγιστες μέσες μεταβολές στην αφύπνιση, στην αίσθηση ευεξίας, στη διάθεση και στην παραγωγή σάλιου αναφέρθηκαν 3 ώρες μετά τη χορήγηση μετά από χορήγηση υπογλώσσιων σταγόνων CBD:THC. Παρόμοιες τάσεις αναφέρθηκαν επίσης μετά τη χορήγηση του εικονικού φαρμάκου και επομένως προτείνεται ότι οι αναφερόμενες επιδράσεις μπορεί να μην οφείλονται εξ ολοκλήρου σε δραστικές θεραπείες. Η μεγαλύτερη μέση συχνότητα εμφάνισης δυσάρεστων επιδράσεων ήταν που αναφέρθηκε νωρίτερα από ότι για οποιοδήποτε άλλο αποτέλεσμα και μετά τη χορήγηση της θεραπείας δοκιμής με νεφελοποιητή.

Οι υπογλώσσιες θεραπείες δοκιμάστηκαν καλύτερα και η δοκιμαστική θεραπεία με τον νεφελοποιητή άρεσε λιγότερο. Όλα τα άτομα (100%) ανέφεραν βήχα και τρία άτομα (50%) ανέφεραν πονόλαιμο μετά τη δοσολογία με τον νεφελοποιητή.

Οι υπογλώσσιες θεραπείες δοκιμής ήταν καλά ανεκτές από όλα τα υποκείμενα. Και τα έξι άτομα παρουσίασαν τουλάχιστον δύο ΑΕ κατά τη διάρκεια της μελέτης, αλλά δεν υπήρξαν θάνατοι, σοβαρές ανεπιθύμητες παρενέργειες (SAEs) ή άλλες σημαντικές ΑΕs. Οι συχνότερες ΑΕs ήταν ταχυκαρδία, υπεραιμία του επιπεφυκότα και ανώμαλα όνειρα.

Οι μικρές διακυμάνσεις στις επιμέρους εργαστηριακές παραμέτρους και στις ουρητικές λύσεις και στις μέσες εργαστηριακές παραμέτρους δεν υποδηλώνουν τυχόν πρότυπα ή τάσεις. Οι μέσες τιμές όλων των ζωτικών σημείων δεν έδειξαν ούτε πρότυπα ή τάσεις ούτε διαφορές από το εικονικό φάρμακο. Τα ECGs κατά τον έλεγχο και μετά από τη μελέτη ήταν φυσιολογικά για όλα τα υποκείμενα.

Συμπερασματικά, κάθε υπογλώσσια θεραπεία δοκιμής ήταν καλά ανεκτή από όλα τα υποκείμενα. Η εισπνεόμενη δοκιμαστική θεραπεία δεν ήταν καλά ανεκτή και είχε αρνητικές επιδράσεις.”

[9β] Huestis MA, Henningfield JE, Cone EJ “Blood cannabinoids. I. Absorption of THC and formation of 11-OH-THC and THCCOOH during and after smoking marijuana” (Κανναβινοειδή στο αίμα. I. Απορρόφηση της THC και σχηματισμός 11-OH-THC και THCCOOH κατά τη διάρκεια και μετά το κάπνισμα της κάνναβης) J Anal Toxicol. 1992 Sep-Oct;16(5):276-82.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1338215

Περίληψη

“Η Δέλτα9-τετραϋδροκανναβινόλη (THC), το κύριο ψυχοδραστικό συστατικό της κάνναβης, μεταφέρεται ταχέως από τους πνεύμονες στο αίμα κατά τη διάρκεια του καπνίσματος. Ο οξειδωτικός μεταβολισμός της THC αποδίδει τον ενεργό μεταβολίτη 11-υδροξυ-Δέλτα9-τετραϋδροκανναβινόλη (11-OH-THC) και τον ανενεργό μεταβολίτη 11-νορ-9-καρβοξυ-Δέλτα9-τετραϋδροκανναβινόλη (THCCOOH). Ο χαρακτηρισμός της φάσης απορρόφησης της THC είναι σημαντικός λόγω της ταχύτητας με την οποία η THC διεισδύει στο κεντρικό νευρικό σύστημα για να παράγει ψυχοδραστικά αποτελέσματα. Αυτή η μελέτη ενσωμάτωσε μια πολύ αυτοματοποιημένη διαδικασία για την δειγματοληψία αίματος και για να καταγράψει ταχείες μεταβολές της στάθμης της ουσίας κατά τη διάρκεια και μετά το κάπνισμα Τα άτομα καπνίζουν ένα τσιγάρο κάνναβης (εικονικό φάρμακο, 1,75% ή 3,55% THC) μία φορά την εβδομάδα σύμφωνα με τυχαιοποιημένη, εγκάρσια, διπλά-τυφλή μελέτη Latin design σχεδιασμού. Τα δείγματα αναλύθηκαν με GC/MS για THC, 11-ΟΗ ΤΗC και ΤΗCCOOH. Τα επίπεδα της THC αυξήθηκαν ραγδαία, έφθασαν στο αποκορύφωμα πριν το τέλος του καπνίσματος και γρήγορα εξαφανίστηκαν. Τα μέση μέγιστα επίπεδα 11-OH-THC ήταν σημαντικά χαμηλότερα από τα επίπεδα της THC και συνέβησαν αμέσως μετά το τέλος του καπνίσματος. Τα επίπεδα THCCOOH αυξήθηκαν βραδέως και έγιναν ομαλά για μεγάλο χρονικό διάστημα. Ο μέσος χρόνος αιχμής για THCCOOH ήταν 113 λεπτά και παρατηρήθηκε μια αντίστοιχα μεγαλύτερη διάρκεια ανίχνευσης. Αυτή η μελέτη παρέχει το πρώτο πλήρες φαρμακοκινητικό προφίλ της απορρόφησης της THC και της εμφάνισης μεταβολιτών κατά τη διάρκεια του καπνίσματος κάνναβης. Αυτά τα ευρήματα έχουν επιπτώσεις στην κατανόηση των μηχανισμών που αποτελούν τη βάση των επιπτώσεων της κάνναβης στην αποδυνάμωση της απόδοσης, καθώς και στην υποβοήθηση της ιατροδικαστικής ερμηνείας των επιπέδων του κανναβινοειδούς στο αίμα.”

[10β] “Information for health care professionals: Cannabis (marihuana, marijuana) and the cannabinoids, Health Canada” (Πληροφορίες για επαγγελματίες του τομέα της υγείας: κάνναβη και κανναβινοειδή, Υπουργείο Υγείας Καναδά) https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-medication/cannabis/information-medical-practitioners/information-health-care-professionals-cannabis-cannabinoids.html

[11β] (ό.π.) “Public Information Report on Sativex Oromucosal Spray UK/H/961/01/DC” (Έκθεση Δημόσιας Πληροφόρησης σχετικά με το σπρέι για τον βλεννογόνο του στόματος Sativex)

“Cannabinoids bioavailability – sublingual intake (3/6)” (Βιοδιαθεσιμότητα των κανναβινοειδών – υπογλώσσια πρόσληψη, Μέρος 3^ο από 6)

https://cannabigold.pl/en/knowledge/cannabinoids-bioavailability-sublingual-intake-36/

Η υπογλώσσια λήψη κανναβινοειδών μπορεί να συγκριθεί με την εισπνοή από την άποψη της βιοδιαθεσιμότητας επειδή, όπως στην περίπτωση της απορρόφησης στους πνεύμονες, η απορρόφηση από τον βλεννογόνο κάτω από την γλώσσα επιτρέπει στα κανναβινοειδή να εισέλθουν στην κυκλοφορία του αίματος σχετικά γρήγορα και αμετάβλητα[1γ]. Φυσικά, η απορρόφηση είναι επίσης δυνατή σε ολόκληρο το στόμα (πχ. μεταξύ των μάγουλων και των ούλων, στο εσωτερικό των μάγουλων ή στο λαιμό), αλλά η υπογλώσσια εφαρμογή όχι μόνο καθιστά δυνατή την άμεση τοποθέτηση μιας μεγάλης ποσότητας της ουσίας, αλλά επίσης περιορίζει την εμπειρία της έντονης γεύσης, ένας παράγοντας που πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την πρόσληψη κανναβινοειδών.

Μελέτες που πραγματοποιήθηκαν από την GW Pharmaceuticals[2γ] σχετικά με τα εκχυλίσματα κάνναβης σε διάφορους διαλύτες που περιείχαν τυποποιημένα επίπεδα THC και CBD έδειξαν ότι οι συγκεντρώσεις αυτών των κανναβινοειδών στο πλάσμα αίματος μετά την υπογλώσσια λήψη μιας σταγόνας έφθασαν σε επίπεδα παρόμοια με εκείνα που προέκυψαν μετά τη χρήση ψεκασμού στο στόμα, χαμηλότερες σε σύγκριση με τις εισπνοές με τη βοήθεια του νεφελοποιητή. Αξίζει επίσης να σημειωθεί ότι οι συμμετέχοντες στη μελέτη θεώρησαν ότι η υπογλώσσια πρόσληψη είναι πιο βολική λόγω της έλλειψης δυσάρεστων επιδράσεων όπως ερεθισμοί και βήχας που συχνά ακολουθούν την εισπνοή. Δυστυχώς, δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία σχετικά με τη σχετική βιοδιαθεσιμότητα της υπογλώσσιας πρόσληψης (η σχετική βιοδιαθεσιμότητα ορίζεται ως η σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης της ουσίας στο πλάσμα του αίματος μετά την εξεταζόμενη μέθοδο πρόσληψης σε σύγκριση με την IV πρόσληψη που αναφέρεται ως 100%). Σημειώστε ότι καθώς οι κλινικές μελέτες που διεξήχθησαν για το Sativex είχαν πάντα την τάση να δείχνουν υψηλή ατομική μεταβλητότητα στα επίπεδα THC και CBD στο αίμα των ασθενών στον πληθυσμό της μελέτης. Η συνιστώμενη δοσολογία είναι η τιτλοδότηση[3γ].

Η υπογλώσσια χορήγηση μπορεί να θεωρηθεί ως ένα είδος συμβιβασμού μεταξύ της εισπνοής και της χορήγησης από το στόμα καθώς συνδυάζει τα πλεονεκτήματα και των δύο μεθόδων[4γ,5γ]. Σε σύγκριση με την από του στόματος χορήγηση, η υπογλώσσια λήψη (ή στις άλλες στοματικές μεμβράνες), επιτρέπει τη μεταφορά ενός σημαντικού μέρους των κανναβινοειδών απευθείας στην κυκλοφορία του αίματος σε μη μεταβολισμένη μορφή, όπως στην περίπτωση της εισπνοής. Το υπόλοιπο μη απορροφημένο μέρος μετά την κατάποση διέρχεται μέσω του πεπτικού σωλήνα και αυτό με τη σειρά του έχει ως αποτέλεσμα παρατεταμένο αποτέλεσμα. Επιπλέον, η διέλευση από τον πεπτικό σωλήνα έχει ως αποτέλεσμα να εισέλθουν ή να μεταδοθούν διάφοροι μεταβολίτες κανναβινοειδών και σε αυτούς είναι πιθανό να οφείλονται τουλάχιστον μερικά από τα ευεργετικά αποτελέσματα της κάνναβης, όπως δείχνουν οι πρόσφατες μελέτες[6γ,7γ]. Επιπλέον, η υπογλώσσια χορήγηση επιτρέπει τη σχετικά γρήγορη απελευθέρωση κανναβινοειδών στο σώμα, γεγονός που διευκολύνει την αποτελεσματική ρύθμιση της βέλτιστης δόσης με τιτλοδότηση[8γ]. Για όλους αυτούς τους λόγους, αυτή είναι η συνιστώμενη διαδρομή λήψης.

Βιβλιογραφικές αναφορές:

[1γ] Whittle BA, Guy GW, Robson P “Prospects for new Cannabis-based prescription medicines” (Προοπτικές νέων συνταγογραφούμενων φαρμάκων με βάση τη κάνναβη) Journal of Cannabis Therapeutics. 2004;1(3-4):183-205.

https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1300/J175v01n03_12

Περίληψη

“Η κάνναβη εξέρχεται τώρα από μια περίοδο απαγόρευσης και επανεξετάζεται ως μια πιθανή πηγή θεραπευτικών αγωγών για συνθήκες που δεν εξυπηρετούνται από συνθετικές ουσίες. Η προηγούμενη έρευνα εστιάστηκε κυρίως στις επιδράσεις που προκαλούνται από συνθετικά κανναβινοειδή όπως η THC ή από κάνναβη άγνωστης περιεκτικότητας σε κανναβινοειδή. Έχουν αναπτυχθεί χημειοποικιλίες κάνναβης που χαρακτηρίζονται από υψηλή περιεκτικότητα σε συγκεκριμένα κανναβινοειδή (κυρίως, αλλά όχι μόνο THC και CBD). Κλινική έρευνα που χρησιμοποιεί καθορισμένα εκχυλίσματα από αυτές τις χημειοποικιλίες βρίσκεται σε εξέλιξη στο Ηνωμένο Βασίλειο.

Πολλές ασθένειες είναι πολυπαραγοντικές. μια ποικιλία υποδοχέων πρέπει να στοχεύεται ώστε να παράγει ένα θεραπευτικό αποτέλεσμα. Ένα συγκεκριμένο βοτανικό μπορεί να το επιτύχει καλύτερα από ένα απλό συνθετικό συστατικό, καθώς τα συστατικά του μπορούν να δράσουν συνεργατικά. Μια νέα γενιά φαρμάκων που βασίζονται στην κάνναβη εκμεταλλεύεται την αυξανόμενη κατανόηση του τρόπου δράσης των κανναβινοειδών, την έρευνα με βάση τις τεκμηριωμένες μεθόδους για κλινικές χρήσεις και τη νέα τεχνολογία για την πραγματοποίηση προϊόντων, σε αντι-διαφοροποιημένες παρουσιάσεις.”

[2γ] (ό.π.) “A single centre, placebo-controlled, four period, crossover, tolerability study assesing, pharmacodynamic effects, pharmacokinetic characteristics and cognitive profiles of a single dose of three formulations of Cannabis Based Medicine Extracts (CBMEs) (GWPD9901), plus a two period tolerability study comparing pharmacodynamic effects and pharmacokinetic characteristics of a single dose of Cannabis Based Medicine Extract given via two administration routes (GWPD9901 EXT)” (Μελέτη μονού κέντρου, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, τεσσάρων περιόδων, διασταύρωσης, ανάλυσης της ανεκτικότητας, φαρμακοδυναμικών επιδράσεων, φαρμακοκινητικών χαρακτηριστικών και γνωστικών προφίλ μιας εφάπαξ δόσης τριών σκευασμάτων εκχυλισμάτων που βασίζονται στην κάνναβη (CBMEs) (GWPD9901), συν μια μελέτη δύο περιόδων ανεκτικότητας σύγκρισης των φαρμακοδυναμικών επιδράσεων και των φαρμακοκινητικών χαρακτηριστικών μιας μοναδικής δόσης εκχυλίσματος φαρμάκου με βάση την κάνναβη που χορηγήθηκε μέσω δύο οδών χορήγησης (GWPD9901 EXT))

[3γ] Guy G W, Robson P J “A phase I, open label, four-way crossover study to compare the pharmacokinetic profiles of a single dose of 20 mg of a Cannabis Based Medicine Extract (CBME) administered on 3 different areas of the buccal mucosa and to investigate the pharmacokinetics of CBME per oral in healthy male and female volunteers (GWPK0112)” (Μια μελέτη φάσης I, ανοικτής ετικέτας με τετραπλή διασταύρωση για τη σύγκριση των φαρμακοκινητικών προφίλ μίας εφάπαξ δόσης 20mg εκχυλίσματος φαρμάκου με βάση την κάνναβη (CBME) που χορηγήθηκε σε 3 διαφορετικές περιοχές του στοματικού βλεννογόνου και για τη διερεύνηση της φαρμακοκινητικής του CBME στο στόμα σε υγιείς άνδρες και γυναίκες εθελοντές (GWPK0112)) The Haworth Press, Inc. 2003

https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1300/J175v03n04_01

Περίληψη

“Αυτή η ανοικτής ετικέτας, μελέτη διασταύρωσης τεσσάρων κατευθύνσεων, αφορά στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους τεσσάρων εκχυλισμάτων φαρμάκων που βασίζονται στην κάνναβη (CBME). Οι υπογλώσσιες, παρειακές και οροφαρυγγικές δοκιμασίες εξέτασης (GW-1000-02) αποτελούνταν από 25mg κανναβιδιόλης (CBD) + 25mg Δ9-τετραϋδροκανναβινόλης (THC) ανά ml τυποποιημένου σε αιθανόλη (eth):προπυλενογλυκόλη (PG) (50:50) με γεύση μέντας με όγκο ενεργοποίησης 100ml (συνολική δόση 10mg CBD + 10mg THC σε 4 ενεργοποιήσεις). Μια από του στόματος κάψουλα περιείχε 2,5mg CBD + 2,5mg THC που ψεκάστηκε σε κοκκοποιημένη λακτόζη και ενθυλακώθηκε σε κάψουλες μαλακής ζελατίνης (συνολική δόση 10mg CBD + 10mg THC 4 κάψουλες). Η μελέτη αυτή διεξήχθη σε υγιείς εθελοντές σε ανοιχτή ετικέτα 4 διαδοχικών τυχαιοποιημένων διασταυρώσεων τριών καναλιών, ακολουθούμενη από μη χορηγηθείσα από του στόματος δόση χρησιμοποιώντας απλές δόσεις των 20mg CBME (10mg CBD + 10mg THC). Στις Περιόδους 1 έως 3, η δοκιμαστική αγωγή χορηγήθηκε ως υγρός ψεκασμός σύμφωνα με το σχήμα τυχαιοποίησης (δηλαδή υπογλωσσίως, στοματικά, οροφαρυγγικά). Στην Περίοδο 4 η δοκιμαστική θεραπεία χορηγήθηκε ως στοματική κάψουλα. Υπήρξε έξι ημερών έκπλυση μεταξύ κάθε δόσης.

Πρωταρχικοί στόχοι ήταν η σύγκριση των φαρμακοκινητικών προφίλ του εκχυλίσματος φαρμάκου με βάση την κάνναβη (CBME) όταν χορηγήθηκε σε διαφορετικές περιοχές του στοματικού βλεννογόνου. Δευτερεύοντες στόχοι ήταν η διερεύνηση του φαρμακοκινητικού προφίλ του CBME όταν χορηγήθηκε ως στοματική κάψουλα.

Οι συγκεντρώσεις της THC ήταν υψηλότερες από τα αντίστοιχα επίπεδα CBD στα περισσότερα χρονικά σημεία. Οι συγκεντρώσεις 11-υδροξυ-ΤΗC υπερέβησαν την αντίστοιχη συγκέντρωση της THC στα περισσότερα χρονικά σημεία. Μέσα σε 720 λεπτά (12 ώρες) μετά τη δόση, οι μέσες συγκεντρώσεις κάθε κανναβινοειδούς ήταν ακόμα πάνω από το κατώτερο όριο ποσοτικοποίησης (lower limit of quantification, LLOQ). Υπήρχε υψηλός βαθμός μεταβλητότητας μεταξύ των υποκειμένων και ενδο-ασθενών στις συγκεντρώσεις στο πλάσμα που επιτεύχθηκαν.

Η Tmax της CBD και της THC προέκυψε νωρίτερα μετά από υπογλώσσια χορήγηση από ότι η οροφαρυγγική ή από το στόμα χορήγηση, αν και μόνο η διαφορά στην Tmax της CBD σε σύγκριση με την παρειακή δόση ήταν στατιστικά σημαντική. Η Cmax τόσο της CBD όσο και της THC ήταν μεγαλύτερη μετά την στοματική χορήγηση, αν και αυτό δεν ήταν στατιστικά σημαντικό. Η AUC ήταν μεγαλύτερη μετά από οροφαρυγγική χορήγηση και ήταν στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη από την παρειακή. Η χαμηλότερη βιοδιαθεσιμότητα, όπως μετράται με AUC μετά από στοματική χορήγηση σε σύγκριση με τις υπογλώσσιες και την οροφαρυγγική, μπορεί να σχετίζεται με τη δυσκολία ψεκασμού στο εσωτερικό του μάγουλου που αναφέρθηκε κατά τη διάρκεια της μελέτης και μπορεί να οφείλεται σε κάποια απώλεια ψεκασμού. Η παρειακή χορήγηση της δοκιμαστικής θεραπείας υπογλώσσιου ψεκασμού με αντλία δράσης (PASS) οδήγησε σε μεταγενέστερη Tmax αλλά μεγαλύτερη Cmax σε σύγκριση με τις υπογλώσσιες και τις οροφαρυγγικές οδούς. Η σύγκριση των υπογλωσσικών και οροφυρυγγικών οδών δεν έδειξε στατιστικά σημαντική διαφορά στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους της THC ή της CBD διαφορετικές από την πρώιμη Tmax μετά από υπογλώσσια δοσολογία. Η από του στόματος κάψουλα φαινόταν να δείχνει μια πρώιμη Tmax τόσο της CBD όσο και της THC. Η μέση Cmax της THC και της 11-υδροξυ-THC ήταν μεγαλύτερη, αλλά αντίθετα η Cmax της CBD ήταν χαμηλότερη από την παρακολούθηση των θεραπειών PASS. Σε σχέση με την THC, η AUC της στάθμης στο πλάσμα της 11-υδροξυ-ΤΗC ήταν αναλογικά μεγαλύτερη μετά από κάψουλες από το στόμα που θα μπορούσε να είναι μια αντανάκλαση του μεγαλύτερου μεταβολισμού από αυτή τη διαδρομή. Από τις θεραπείες PASS ο λόγος 11-υδροξυ-THC προς THC ήταν μεγαλύτερος μετά από υπογλώσσια και ελάχιστα ακολουθώντας την οροφαρυγγική οδό. Υπήρξε πολύ ευρεία ενδοπεριτοναϊκή και σε μικρότερη έκταση μεταβλητότητα στη φαρμακοκινητική. Οι διαφορές στις μέσες τιμές μεταξύ των οδών χορήγησης, ακόμη και όταν είναι στατιστικά σημαντικές, είναι μικρές σε σχέση με το πολύ ευρύ φάσμα τιμών μεταξύ των ατόμων. Οι υπογλώσσιες και οι οροφαρυγγικές οδοί χορήγησης φαίνονται να έχουν τα ίδια φαρμακοκινητικά αποτελέσματα. Οι παθολογικές φαρμακοκινητικές παράμετροι είναι χαμηλότερες σε σύγκριση με τις υπογλώσσιες και τις οροφαρυγγικές οδούς.

Συνολικά 146 ανεπιθύμητες παρενέργειες (ΑΕs) εμφανίστηκαν σε 12 άτομα. Δύο συμβάντα ταξινομήθηκαν ως μέτρια (ασθένεια που μοιάζει με γρίπη και ερεθισμός φάρυγγα) και τα υπόλοιπα 144 ταξινομήθηκαν ως ήπια. Όλες οι οδοί χορήγησης ήταν καλά ανεκτές από όλα τα άτομα χωρίς σοβαρές ΑΕs και χωρίς ανακλήσεις λόγω ΑΕs.

Τα συνολικά αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η χορήγηση του υγρού ψεκασμού (GW-1000-02) δεν χρειάζεται να περιορίζεται σε υπογλώσσια χορήγηση. Η από του στόματος κάψουλα έχει καλή βιοδιαθεσιμότητα και υπό την προϋπόθεση ότι, όπως συμβαίνει στην περίπτωση αυτή, το σκεύασμα δεν βασίζεται σε έλαιο, μπορεί να είναι μια βιώσιμη σύνθεση όταν δεν είναι απαραίτητη η αυτό-τιτλοδότηση.”

[4γ] Hazekamp A, Ware MA, Muller-Vahl KR, Abrams D, Grotenhermen F “The medicinal use of cannabis and cannabinoids–an international cross-sectional survey on administration forms” (Η ιατρική χρήση της κάνναβης και των κανναβινοειδών – μια διεθνής διατομεακή έρευνα στα έντυπα χορήγησης) J Psychoactive Drugs. 2013 Jul-Aug;45(3):199-210.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24175484

Περίληψη

“Τα κανναβινοειδή, συμπεριλαμβανομένης της τετραϋδροκανναβινόλης και της κανναβιδιόλης, είναι τα σημαντικότερα δραστικά συστατικά του φυτού της κάνναβης. Τα τελευταία χρόνια, τα φάρμακα με βάση τα κανναβινοειδή (CBMs) διατίθενται ολοένα και περισσότερο σε ασθενείς σε πολλές χώρες, τόσο ως φαρμακευτικά προϊόντα όσο και ως φυτική κάνναβη. Παρόλο που φαίνεται να υπάρχει ζήτηση για πολλαπλά θεραπευτικά προϊόντα που βασίζονται σε κανναβινοειδή, ειδικά για συμπτωματική βελτίωση χρόνιων παθήσεων, οι θεραπευτικές επιδράσεις των διαφορετικών CBMs συγκρίθηκαν απευθείας μόνο σε μερικές κλινικές μελέτες. Η έρευνα που παρουσιάστηκε εδώ διεξήχθη από τη Διεθνή Ένωση για τα Κανναβινοειδή Φάρμακα (International Association for Cannabinoid Medicines, IACM) και σκοπό έχει να συμβάλει στην κατανόηση της ιατρικής που βασίζεται σε κανναβινοειδή, ρωτώντας σε ασθενείς που χρησιμοποίησαν κάνναβη ή κανναβινοειδή λεπτομερείς ερωτήσεις σχετικά με τις εμπειρίες τους με διαφορετικές μεθόδους πρόσληψης. Η έρευνα ολοκληρώθηκε από 953 συμμετέχοντες από 31 χώρες, καθιστώντας την τη μεγαλύτερη διεθνή έρευνα σχετικά με μια μεγάλη ποικιλία χρηστών φαρμάκων που βασίζονται σε κανναβινοειδή που έχουν πραγματοποιηθεί μέχρι στιγμής. Γενικά, τα φυτικά μη φαρμακευτικά CBMs έλαβαν υψηλότερες βαθμολογίες από τους συμμετέχοντες σε σχέση με τα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν κανναβινοειδή. Ωστόσο, ο αριθμός των ασθενών που ανέφεραν εμπειρία με φαρμακευτικά προϊόντα ήταν χαμηλός, περιορίζοντας τα συμπεράσματα σχετικά με τις προτιμήσεις. Παρόλα αυτά, τα αναφερόμενα δεδομένα μπορεί να είναι χρήσιμα για την περαιτέρω ανάπτυξη ασφαλών και αποτελεσματικών φαρμάκων που βασίζονται στην κάνναβη και τα ξεχωριστά κανναβινοειδή.”

[5γ] Grotenhermen F “Harm reduction associated with inhalation and oral administration of Cannabis and THC” (Μείωση της βλάβης που σχετίζεται με την εισπνοή και τη στοματική χορήγηση της κάνναβης και της THC) Journal of Cannabis Therapeutics 2001;1(3-4):133-152.

https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1300/J175v01n03_09

Περίληψη

“Η εισπνοή καρκινογόνων προϊόντων καύσης που σχετίζονται με το κάπνισμα θεωρείται γενικά ως ο κύριος κίνδυνος για την υγεία σε σχέση με την ιατρική χρήση προϊόντων κάνναβης. Οι στρατηγικές για τη μείωση των αναπνευστικών και άλλων ανεπιθύμητων παρενεργειών που προκύπτουν από αυτή τη συνήθη πρακτική περιλαμβάνουν την παραίτηση από την εισπνοή και την αντικατάσταση με άλλες οδούς χορήγησης, τη χρήση φυτών με υψηλή περιεκτικότητα σε THC που επιτρέπει τη μείωση της ποσότητας του καπνισμένου φυτικού υλικού, τη χρήση συσκευών εισπνοής που βελτιώνουν η αναλογία THC και πίσσας και την αποφυγή του ελιγμού Valsalva που μπορεί να προκαλέσει αυθόρμητο πνευμοθώρακα. Ο κύριος κίνδυνος που συνδέεται με τη χρήση από του στόματος κάνναβης είναι η τυχαία υπερδοσολογία, ιδιαίτερα σε άπειρους χρήστες, οι οποία μπορεί να αποφευχθεί με τις κατάλληλες διαδικασίες δοσόλογησης. Ένας συνδυασμός από του στόματος χορήγησης και της εισπνοής μπορεί να έχει νόημα σε πολλές ενδείξεις, μειώνοντας τους συγκεκριμένους κινδύνους και των δύο οδών χορήγησης. Οι προκαταρκτικές μελέτες που χρησιμοποιούν ορθικές, υπογλώσσιες και διαδερμικές οδούς υποδηλώνουν ότι αυτές οι εναλλακτικές λύσεις στις δύο πιο συνήθεις μορφές κατάποσης μπορούν να χρησιμοποιηθούν φαρμακευτικά στο μέλλον, μειώνοντας περαιτέρω τους πιθανούς κινδύνους που συνδέονται με τη χορήγηση κάνναβης ή μεμονωμένων κανναβινοειδών.”

[6γ] “Wywiad rzeka. Dr Arno Hazekamp. Cz. 2. Waporyzacja, olej z marihuany a ich wpływ na rozwijający się mózg” [Πολωνικά] (Συνέντευξη: Dr. Arno Hazekamp. Έκδοση 2. Η εξάτμιση ελαίου κάνναβης και η επίδρασή της στον αναπτυσσόμενο εγκέφαλο) http://medycznyolej.org/arno-hazekamp-cz-2-olej-rso-cbd/

[7γ] István Ujváry, Lumír Hanuš “Human metabolites of cannabidiol: a rewiev on their formation, biological activity, and relevance in therapy” (Οι μεταβολίτες της κανναβιδιόλης στον άνθρωπο: μια επανάληψη του σχηματισμού τους, βιολογική δραστηριότητα και η σχετικότητα τους στη θεραπεία) Cannabis Cannabinoid Res. 2016;1(1):90–101.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5576600/

Περίληψη

“Η κανναβιδιόλη (CBD), το κύριο μη ψυχοδραστικό συστατικό του φυτού Cannabis sativa, έδειξε ένα ευρύ φάσμα θεραπευτικώς ελπιδοφόρων φαρμακολογικών δράσεων είτε ως μοναδικό φάρμακο είτε σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα σε συμπληρωματική θεραπεία. Ωστόσο, οι στόχοι που ενέχονται στις θεραπευτικές επιδράσεις της CBD φαίνεται να είναι ασαφείς. Επιπλέον, είναι διαθέσιμες περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με τη βιολογική δραστικότητα των μεταβολιτών της στον άνθρωπο, οι οποίες, όταν σχηματίζονται σε φαρμακολογικώς σχετική συγκέντρωση, μπορεί να συμβάλλουν ή και να λαμβάνουν υπόψη τα παρατηρούμενα θεραπευτικά αποτελέσματα. Η παρούσα επισκόπηση συνοψίζει τις τρέχουσες γνώσεις μας σχετικά με τη φαρμακοκινητική και τη μεταβολική τύχη της CBD στους ανθρώπους, αναθεωρεί τις μελέτες για τη βιολογική δραστικότητα των μεταβολιτών της CBD είτε in vitro είτε in vivo και εξετάζει τις σχετικές αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-με-φαρμάκου. Για να διευκολυνθεί η περαιτέρω έρευνα σε αυτόν τον τομέα περιοχή, καταγράφονται επίσης οι αναφερόμενες συνθέσεις των μεταβολιτών CBD.”

[8γ] Ben Amar M “Cannabinoids in medicine: A review of their therapeutic potential” (Κανναβινοειδή στην ιατρική: Ανασκόπηση του θεραπευτικού τους δυναμικού) J Ethnopharmacol. 2006 Apr 21;105(1-2):1-25.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16540272

Περίληψη

“Προκειμένου να αξιολογηθεί η τρέχουσα γνώση σχετικά με το θεραπευτικό δυναμικό των κανναβινοειδών, πραγματοποιήθηκε μετα-ανάλυση μέσω των βάσεων δεδομένων Medline και PubMed έως την 1η Ιουλίου 2005. Οι βασικές λέξεις που χρησιμοποιήθηκαν ήταν κάνναβη, χασίς, τετραϋδροκανναβινόλη, THC, dronabinol, nabilone, levonantradol, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, απλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και ανθρώπινη. Η έρευνα περιελάμβανε επίσης εκθέσεις και ανασκοπήσεις που δημοσιεύθηκαν στα αγγλικά, γαλλικά και ισπανικά. Για την τελική επιλογή, διατηρήθηκαν μόνο οι κατάλληλα ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, έτσι αποκλείστηκαν οι ανοικτές μελέτες. Εξετάστηκαν εβδομήντα δύο ελεγχόμενες μελέτες αξιολόγησης των θεραπευτικών επιδράσεων των κανναβινοειδών. Για κάθε κλινική δοκιμή περιγράφηκε η χώρα στην οποία πραγματοποιήθηκε το έργο, ο αριθμός των ασθενών που αξιολογήθηκαν, ο τύπος μελέτης και οι συγκρίσεις που έγιναν, τα προϊόντα και οι δοσολογίες που χρησιμοποιήθηκαν, η αποτελεσματικότητά τους και οι ανεπιθύμητες παρενέργειες τους. Τα κανναβινοειδή παρουσιάζουν ένα ενδιαφέρον θεραπευτικό δυναμικό, όπως αντιεμετικό, διεγερτικό της όρεξης σε εξουθενωτικές ασθένειες (καρκίνο και AIDS), αναλγητικό, και στη θεραπεία της πολλαπλής σκλήρυνσης, των τραυματισμών του νωτιαίου μυελού, του συνδρόμου Tourette, της επιληψίας και του γλαυκώματος.”

“Bioavailability of cannibnoids – oral intake (4/6)” (Βιοδιαθεσιμότητα των κανναβινοειδών – λήψη από το στόμα, Μέρος 4^ο από 6)

https://cannabigold.pl/en/knowledge/bioavailability-of-cannibnoids-oral-intake-46/

Στην περίπτωση χορήγησης κανναβινοειδών από το στόμα (κατάποση), η βιοδιαθεσιμότητα τους (η αποτελεσματικότητα της μεταφοράς των μη τροποποιημένων μορφών τους στο πλάσμα του αίματος) εξαρτάται από δύο πράγματα: την αποτελεσματικότητα της μεταφοράς μέσω του στομάχου στο έντερο και στον μετέπειτα μεταβολισμό τους στο ήπαρ. Εδώ αντιμετωπίζουμε το πρώτο εμπόδιο, είναι γνωστό ότι τα κανναβινοειδή μπορούν να υποβαθμιστούν σε ένα όξινο περιβάλλον, όπως συμβαίνει στο στομάχι[1δ]. Ωστόσο, αυτό μπορεί εύκολα να προληφθεί με τη χρήση ενός κατάλληλου μέσου (μεταφορέας), όπως τα άλλα ελαιούχα συστατικά του φυτού της κάνναβης ή με την προσθήκη κάποιου επιπλέον ελαίου από τους σπόρους, μπορούμε να προστατεύσουν αποτελεσματικά τις πολύτιμες δραστικές ουσίες, καθώς τα έλαια γενικά δεν μεταβολίζονται στο στομάχι, επομένως μπορούν να παρεμποδίσουν αποτελεσματικά την επίδραση πάνω στα κανναβινοειδή. Αυτό το απλό τέχνασμα τίθεται ουσιαστικά σε χρήση από τον παραγωγό του Marinol, στην περίπτωση αυτή η συνθετική THC διαλύεται σε σησαμέλαιο που επιτρέπει ένα επίπεδο απορρόφησης στο 90-95%[2δ]. Σημειώστε ότι το επίπεδο απορρόφησης δεν πρέπει να συγχέεται με τη συνολική σχετική βιοδιαθεσιμότητα, όπως εξηγήθηκε σε μερικά άρθρα που δημοσιεύονται εδώ, η τελευταία μετράται με τη συγκέντρωση της δραστικής ουσίας στο πλάσμα του αίματος, η οποία μπορεί να είναι χαμηλότερη από το αρχικό επίπεδο λόγω του γεγονότος ότι οι μεγάλες ποσότητες κανναβινοειδών που απορροφώνται στα έντερα μεταβολίζονται στο ήπαρ πριν εμφανιστούν στο αίμα.

Με την ευκαιρία, οι επιπτώσεις του μεταβολισμού των κανναβινοειδών στο συκώτι δεν είναι ακόμη αρκετά γνωστές! Το θέμα θα διερευνηθεί περαιτέρω εδώ σε κάποια άλλη ευκαιρία, αλλά αξίζει ήδη να αναφερθεί ότι ο μεταβολισμός των κανναβινοειδών στο συκώτι δεν είναι απαραιτήτως κάτι το κακό, καθώς οι μεταβολίτες που παράγονται εκεί μπορούν να εξακολουθήσουν να είναι βιολογικοί, το προφανές παράδειγμα είναι η 11-OH-THC. Οι έρευνες δείχνουν ότι αυτός ο μεταβολίτης, εκτός από τα έντονα ψυχοδραστικά αποτελέσματά του, έχει τουλάχιστον παρόμοιες, και μερικές φορές πολύ ισχυρότερες, φαρμακολογικές επιδράσεις από την ίδια την THC[3δ]. Επίσης ο δεύτερος, πολύ λιγότερο ερευνημένος μεταβολίτης της THC, η THC-COOH, είναι ένας υποσχόμενος μεταβολίτης, λόγω της πρόσφατα ανακαλυφθείσας και διαφορετικής του δραστικότητας από αυτήν της πρόδρομης της ουσίας στο σώμα, καθώς και λόγω των αναλγητικών και άλλων αποτελεσμάτων της[4δ]. Ακόμη, και τα δύο αυτά παραδείγματα υποδηλώνουν σαφώς ότι ο μεταβολισμός στο ήπαρ έχει ως αποτέλεσμα μια ολόκληρη νέα ομάδα βιολογικά δραστικών ουσιών[5δ].

Δεδομένου ότι ο μεταβολισμός συζητείται εδώ, πρέπει να αναφερθεί ότι τα ενδοκανναβινοειδή που παράγονται στο σώμα μεταβολίζονται επίσης φυσιολογικά στο ήπαρ, οδηγώντας σε ουσίες με ισχυρότερες, ασθενέστερες ή απλώς διαφορετικές επιδράσεις από το αρχικό μόριο[6δ].

Για όλους αυτούς τους λόγους που εξηγούνται παραπάνω, οι πιο πρόσφατες μελέτες μετρούν επίσης το περιεχόμενο των μεταβολιτών στο αίμα, όχι μόνο των πρωτογενών μορφών των κανναβινοειδών. Δυστυχώς, στην περίπτωση των κανναβινοειδών, εκτός από εκείνα τα λίγα που έχουν μελετηθεί αρκετά, η βιολογική τους δραστηριότητα και χωρίς να πούμε για τους μεταβολίτες τους, είναι πολύ λιγότερο γνωστά. Ωστόσο, ακόμη και από το πολύ πενιχρό σώμα των ενδείξεων που βρίσκεται στα χέρια μας μπορεί να προκύψει ήδη το ερώτημα αν τουλάχιστον μερικές από τις ιδιότητες που αποδίδονται στα κανναβινοειδή παράγονται στην πραγματικότητα από τους μεταβολίτες τους[7δ] και όχι από τα ίδια…

Συμπερασματικά, τα κανναβινοειδή που λαμβάνονται από το στόμα σε έναν κατάλληλο φορέα εμφανίζουν σχεδόν πλήρη απορρόφηση στο γαστρεντερικό σωλήνα, αλλά μετά την κατάποση, το τμήμα που διέρχεται από το ήπαρ μεταβολίζεται σε μεταβολίτες. Ωστόσο, είναι πολύ δύσκολο να δώσουμε στοιχεία σχετικά με τη σχετική βιοδιαθεσιμότητα σε αυτή τη μορφή πρόσληψης, αυτό οφείλεται σε ποικίλες συνθήκες πειραμάτων, διαφορετικές δόσεις, διαφορετικούς (ή μη) φορείς, διάφορα εργαστηριακά ζώα που χρησιμοποιούνται στις δοκιμές, διαφορετικές μορφές παρασκευής: κάψουλες, διαλύματα, σκόνες, διαφορές στο χρόνο διενέργειας της μέτρησης της συγκεντρώσεως των κανναβινοειδών, μετρήσεις είτε της συγκέντρωσης είτε των μορφών βάσης μόνο είτε μαζί με τους μεταβολίτες, κλπ. Συνεπώς, η εξάπλωση των αποτελεσμάτων είναι τεράστια και η σχετική βιοδιαθεσιμότητα της THC παρατηρείται κυμαινόμενη μεταξύ πολλών και διαφορετικών δεκάδων τοις εκατό.

Στην περίπτωση που χορηγούνται από το στόμα τα κανναβινοειδή, παράγοντες όπως ο χρόνος χορήγησης (κατά τη διάρκεια, πριν ή μετά τα γεύματα) και η διατροφή του υποκειμένου μπορεί επίσης να αποδειχθούν αρκετά σημαντικοί. Και όμως, εξακολουθεί να είναι σχετικά περιορισμένη η έρευνα σε αυτά τα θέματα. Οι μεμονωμένες αναφορές υποδεικνύουν ότι ένα γεύμα μπορεί να βελτιώσει την απορρόφηση κανναβινοειδών[8δ]. Είναι λογικό, καθώς ένα τέτοιο αποτέλεσμα θα ήταν σύμφωνο με το φαινόμενο που περιγράφηκε προηγουμένως ότι ένας κατάλληλος φορέας, όπως για παράδειγμα ένα φυτικό έλαιο, αυξάνει την απορρόφηση των δραστικών ουσιών. Είτε έτσι είτε αλλιώς, για να εξασφαλιστεί η αναπαραγωγή των αποτελεσμάτων, τα παρασκευάσματα κανναβινοειδών θα πρέπει να καταναλώνονται σε καθορισμένο χρόνο (πχ. μία ώρα πριν το γεύμα) και στο ίδιο μέσο (μεταφορέας).

Η δυσκολία για ακριβή ρύθμιση της δόσης συχνά αναφέρεται ως το κύριο μειονέκτημα της στοματικής χορήγησης. Η μέθοδος τιτλοδότησης, που είναι εύκολη στην εφαρμογή με την εισπνοή ή την υπογλώσσια χορήγηση, είναι δύσκολη σε αυτή την περίπτωση, καθώς χρειάζεται περισσότερος χρόνος για να εμφανιστούν οι επιδράσεις της εφάπαξ δόσης που χορηγείται από το στόμα με την κατάποση. Από την άλλη πλευρά, η από του στόματος χορήγηση μπορεί να είναι ευεργετική λόγω της μακρύτερης σταθερής δράσης που παράγει σε σύγκριση με τις άλλες μεθόδους χορήγησης[9δ]. Η δόση των κανναβινοειδών που χορηγούνται από το στόμα θα απορροφηθεί σε πολύ μεγαλύτερο χρονικό διάστημα από ότι κατά την εισπνοή, με αποτέλεσμα πολύ πιο σταθερό και μακροχρόνιο αποτέλεσμα.

Βιβλιογραφικές αναφορές:

[1δ] John Merrick, Brian Lane, Terri Sebree, Tony Yaksh, Carol O’Neill, Stan L. Banks “Identification of Psychoactive Degradants of Cannabidiol in Simulated Gastric and Physiological Fluid” (Αναγνώριση των ψυχοδραστικών αποικοδομήσεων της κανναβιδιόλης στο προσομοιωμένο γαστρικό και φυσιολογικό υγρό) Cannabis Cannabinoid Res. 2016; 1(1): 102–112.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5576596/

Περίληψη

“Εισαγωγή: Σε πρόσφατη έρευνα, η από του στόματος χορηγούμενη κανναβιδιόλη (CBD) έδειξε σχετικά υψηλή συχνότητα υπνηλίας σε παιδιατρικό πληθυσμό. Προηγούμενη εργασία έδειξε ότι όταν η CBD εκτίθεται σε όξινο περιβάλλον, αποικοδομείται σε Δ9-τετραϋδροκανναβινόλη (THC) και σε άλλα ψυχοδραστικά κανναβινοειδή. Η CBD εκτίθεται σε προσομοιωμένο γαστρικό υγρό (simulated gastric fluid, SGF).

Μέθοδοι: Τα υλικά περιελάμβαναν συνθετικές CBD, Δ8-THC και Δ9-THC. Η γραμμικότητα επιδείχθηκε για το κάθε συστατικό πάνω στο εύρος συγκέντρωσης που χρησιμοποιήθηκε σε αυτή την μελέτη. Η CBD προσροφήθηκε σε μέσα που περιείχαν 1% δωδεκυλοθειικό νάτριο (sodium dodecyl sulfate, SDS). Τα δείγματα αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας ανίχνευση φασματομετρίας UV και μάζας. Ένας χρόνος εκτίμησης των 3 ωρών επιλέχθηκε ως αντιπροσωπευτικός της μέγιστης διάρκειας έκθεσης σε γαστρικό υγρό.

Αποτελέσματα: Η CBD σε SGF με 1% SDS αποικοδομήθηκε περίπου 85% μετά από 60 λεπτά και περισσότερο από 98% στα 120 λεπτά. Η αποικοδόμηση ακολουθήθηκε από -0.031 min-1 (R2 = 0,9933). Τα κύρια προϊόντα που σχηματίστηκαν ήταν Δ9-THC και Δ8-THC με λιγότερο σημαντικά κανναβινοειδή. Η CBD σε φυσιολογικό ρυθμιστικό διάλυμα που πραγματοποιήθηκε ως έλεγχος δεν μετατράπηκε σε THC. Η επιβεβαίωση του σχηματισμού της THC ήταν ακριβής με φασματική ανάλυση μάζας, προσδιορισμό μάζας και χρόνο κατακράτησης των Δ9-THC και Δ8-THC στα δείγματα SGF έναντι αυθεντικών προτύπων αναφοράς.

Συμπεράσματα: Το SGF μετατρέπει την CBD στα ψυχοδραστικά συστατικά Δ9-THC και Δ8-THC. Η κινητική πρώτης τάξης που παρατηρήθηκε στη μελέτη αυτή επέτρεψε εκτιμώμενα επίπεδα που πρέπει να υπολογίζονται και έδειξε ότι το όξινο περιβάλλον κατά τη διάρκεια κανονικής γαστρεντερικής διέλευσης μπορεί να εκθέσει τους ασθενείς που λαμβάνουν από το στόμα θεραπεία με CBD σε επίπεδα της THC και άλλων ψυχοδραστικών κανναβινοειδών που μπορεί να υπερβαίνουν το όριο για μια φυσιολογική απόκριση. Πρέπει να διερευνηθούν μέθοδοι παράδοσης που μειώνουν τις δυνατότητες σχηματισμού ψυχοδραστικών κανναβινοειδών.”

[2δ] “Unimed Pharmaceuticals Inc. Physicians information for Marinol (dronabinol)” (Unimed Pharmaceuticals Inc. Πληροφορίες για τους γιατρούς για το Marinol (dronabinol)), Deerfield, IL, 2001.

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/99/18651S011_Marinol.pdf

[3δ] Karler R, Turkanis SA “Different cannabinoids exhibit different pharmacological and toxicological properties” (Τα διάφορα κανναβινοειδή παρουσιάζουν διαφορετικές φαρμακολογικές και τοξικολογικές ιδιότητες) NIDA Res Monogr. 1987;79:96-107.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3125482

Περίληψη

“ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Η Δέλτα9-τετραϋδροκανναβινόλη (THC) είναι ένα μη εκλεκτική, κεντρικά δραστική ουσία (Truitt & Braude 1974, Paton 1975). Για παράδειγμα, σε συνειδητά ζώα, αυτό το κανναβινοειδές προκαλεί σύνθετο μείγμα, αντισπασμωδικές επιδράσεις και τοξικότητα σε εμφανείς σπασμούς (Karler & Turkanis 1981). Πριν από δεκαπέντε χρόνια υπήρχαν λίγες ηλεκτροφυσιολογικές έρευνες που σχετίζονταν με την κάνναβη και αυτές αφορούσαν κυρίως εκχυλίσματα (Boyd et al. 1971, 1974, Pirch et al. 1972, Truitt & Braude 1974, Paton 1975), κατά συνέπεια, ξεκινήσαμε μια σειρά ηλεκτρομηχανικών ερευνών για τις φαρμακολογικές ιδιότητες της THC. Η προσέγγισή μας ήταν πολύπλευρη: 1) για την αξιολόγηση των αποκρίσεων των κανναβινοειδών σε διάφορα επίπεδα οργάνωσης που κυμαίνονται από τον εγκεφαλικό φλοιό έως τον νευρομυϊκό σύνδεσμο, 2) για την εκτίμηση των επιδράσεων της ουσίας σε ομάδες νευρώνων καθώς και σε μεμονωμένα κύτταρα ευφορίας, (3) για την χρήση σε συνειδητά ζώα όταν αυτό είναι δυνατό, προκειμένου να αποφεύγονται τα αναπόφευκτα προβλήματα της αναισθησίας, και (4) για την αξιολόγηση της ενεργού μορφής του κανναβινοειδούς με τη χρήση παρασκευασμάτων δοκιμής in vitro. Οι στόχοι της έρευνάς μας ήταν διπλοί: να περιγράψουμε τα ηλεκτροφυσιολογικά αποτελέσματα της THC και να αποκαλύψουμε τους πιθανούς συναπτικούς μηχανισμούς αυτών των επιδράσεων.

Ένα άλλο σημαντικό χαρακτηριστικό της έρευνάς μας ήταν η ηλεκτροφυσιολογική αξιολόγηση των ιδιοτήτων της κανναβιδιόλης (CBD), μιας ουσίας που σπανίως έχει μελετηθεί πριν από την εργασία μας επειδή θεωρήθηκε φαρμακολογικώς αδρανής (Hollister 1973). Τα δεδομένα που παρουσιάζονται εδώ αντιπροσωπεύουν μια εκτεταμένη σύγκριση των ιδιοτήτων της ψυχοδραστικής THC με τη μη-ψυχοδραστιτική CBD (Perez-Reyes et al., 1973). Επιπλέον, είναι καλά τεκμηριωμένο ότι η THC μεταβολίζεται in vivo σε διάφορους φαρμακολογικά δραστικούς μεταβολίτες (Burstein 1973). Επομένως, για να κατανοηθεί η φαρμακολογία της μητρικής ουσίας, είναι απαραίτητο να προσδιοριστούν οι ιδιότητες των δραστικών μεταβολιτών της. Για το λόγο αυτό, αξιολογήσαμε συγκριτικά τις επιδράσεις του κύριου μεταβολίτη της THC, της 11-υδροξυ-ΤΗC και των υδροξυλιωμένων μεταβολιτών της. Τα ευρήματα καταδεικνύουν ότι τα διάφορα κανναβινοειδή μπορούν να παράγουν αξιοσημείωτα διαφορετικές νευροφαρμακολογικές αποκρίσεις.

ΜΕΘΟΔΟΙ: Οι διαδικασίες για τη μελέτη των ηλεκτροφυσιολογιών παρασκευασμάτων και οι περιγραφές των πειραματικών σχεδιασμών των διαφόρων μελετών κανναβινοειδών έχουν δημοσιευθεί λεπτομερώς αλλού: ηλεκτρικά παράγονται transcallosal cortical που προκαλούν αποκρίσεις σε αρουραίους (Turkanis & Karler 1981a), με φως προκαλούνται cortical μετά από εκφορτίσεις σε αρουραίους (Turkanis et al. 1977), πρόκληση με κοβάλτιο επιληψία σε αρουραίους (Chiu et al. 1979), πρόκληση με σίδηρος επιληψία σε αρουραίους (Turkanis & Karler 1982), ηλεκτρικώς επαγόμενες limbic μετα-εκφορτίσεις σε αρουραίους (Smiley et al., 1979), προετοιμασίες σε νωτιαίο μυελό γάτας (Turkanis & Karler 1983, 1984a, 1986), απομονωμένα γάγγλια από bullfrog (Turkanis & Karler 1975) και απομονωμένες sartorius νευρομυϊκές συνάψεις βατράχου (Turkanis & Karler, σε επικείμενη δημοσίευση).

Για τα παρεντερικά σκευάσματα, τα κανναβινοειδή διεσπάρησαν σε ισότονο διάλυμα χλωριούχου νατρίου με τη βοήθεια υπερήχων και Tween 80 (Turkanis et al. 1974). Για διαλύματα πλύσης, τα κανναβινοειδή διεσπάρησαν σε διάλυμα Ringer διαλύματα με το μη ιονικό απορρυπαντικό Pluronic F68 και υπερήχους (Turkanis & Karler 1975, σε επικείμενη δημοσίευση). Η πεντυλενοτετραζόλη (PTZ) διαλύθηκε σε ισοτονικό διάλυμα χλωριούχου νατρίου. Οχήματα και παρασκευάσματα φαρμάκου χορηγήθηκαν ενδοπεριτοναϊκά (ΙΡ) για τις cortical και limbic μελέτες και ενδοφλεβίως (IV) για τις μελέτες του νωτιαίου μυελού.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Οι επιδράσεις των THC, CBD και PTZ από το πλάτος της αρχικής φάσης transcallosal cortical πρόκλησης αποκρίσεων σε αρουραίους διερευνήθηκαν (Turkanis & Karler 1981a). Συγκεκριμένα, η THC στο κατώτερο εύρος δοσολογίας (0,1-1,0mg/kg) αύξησαν σημαντικά το πλάτος της προκληθείσας απόκρισης, ενώ υψηλότερες δόσεις (1,2-6,0mg/kg) προκάλεσαν μόνο κατάθλιψη. Ο σπασμός αναφοράς μας, PTZ, σε υποτασπιζόμενες δόσεις (10-20mg/kg), όπως η THC, ενίσχυσε το πιθανό εύρος. Τόσο η THC όσο και η PTZ αύξησαν επίσης τα ηλεκτρικά προκληθέντα φλοιώδη δυναμικά σε μαϊμού (Boyd et al., 1971). Αντίθετα, η CBD σε μια ευρεία περιοχή δοσολογίας (0,1-80mg/kg) άσκησε μόνο κατασταλτικά αποτελέσματα. Συνοπτικά, τα ευρήματα επιδεικνύουν ποιοτικές διαφορές στις φαρμακολογικές ιδιότητες των δύο κανναβινοειδών.

Συγκρίναμε επίσης τα αποτελέσματα της THC, CBD, και PTZ με φως προκαλούμενες cortical μετα-εκφορτίσεις σε αρουραίους (Turkanis et al. 1977). Η THC (5-10mg/kg), αλλά όχι η CBD, παρήγαγε μια παρόμοια με PTZ αύξηση των φλοιωδών δυναμικών. Σε αντίθεση με τα αποτελέσματα με ηλεκτρικά προκαλούμενες αποκρίσεις, υψηλές δόσεις THC (50-100mg/kg) δεν επηρέασαν τα από το φως προκαλούμενα δυναμικά. Επιπλέον, ούτε η THC ούτε η CBD εμφάνισαν οποιεσδήποτε κατασταλτικές ιδιότητες σε αυτό το σύστημα δοκιμής.

Οι THC και CBD παρουσιάζουν διαφορετικές νευροφρακολογικές ιδιότητες (Smiley et al., 1979). Η THC σε μια περιοχή δοσολογίας από 0,3 έως 3,0mg/kg προκαλεί μόνο μία αύξηση του ορίου – μια καταθλιπτική απόκριση. Δόσεις των 5 έως 15mg/kg, ωστόσο, προκάλεσαν ακόμα μεγαλύτερη αύξηση του ορίου, αλλά επίσης και παρέτειναν την μετά-εκφόρτιση. Αυτή η παράταση της απόκρισης είναι μια ηλεκτροφυσιολογική εκδήλωση των διεγερτικών ιδιοτήτων του φαρμάκου. Σε αντίθεση με την THC, η CBD (0,3-200mg/kg) απλώς μείωσε την μετά-εκφόρτιση. Δηλαδή, αύξησε το όριο, συντόμευσε τη διάρκεια και μείωσε το εύρος. Εν περιλήψει, χαμηλή δόση THC και όλες οι δόσεις CBD απέδωσαν μείωση του ορίου, ενώ οι σχετικά υψηλές δόσεις THC παρήγαγαν ταυτόχρονη διέγερση και κατάθλιψη της limbic μετα-εκφόρτισης.

Οι επιδράσεις των κανναβινοειδών σε αρουραίους σε προκαλούμενες από σίδηρο επιληψίες είναι πολύπλοκες. Η THC (1-20mg/kg) εξήγαγε διέγερση με την παραγωγή συμπεριφορικών σημαδιών διέγερσης του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), γενικευμένες εκρήξεις των επιληπτικό-μορφων δυναμικών, και αληθείς σπασμούς. Επιπλέον, προκάλεσε κατάθλιψη με την τοξικότητα στην κίνηση και μείωση της εστιακής επιληπτικής δραστηριότητας.”

[4δ] Ujvary I, Grotenhermen F “11-nor- 9-carboxy-Δ9-tetrahydrocannabinol – a ubiquitous yet underresearched cannabinoid. A review of the literature” (11-νορ-Δ9-καρβοξυ-β-τετραϋδροκανναβινόλη – ένα πανταχού παρόν αλλά ανεπαρκώς ερευνημένο κανναβινοειδές. Μια ανασκόπηση της βιβλιογραφίας) Cannabinoids 2014;9:1-8.

https://www.researchgate.net/publication/299975133_11-Nor-9-carboxy-9-tetrahydrocannabinol_-_a_ubiquitous_yet_underresearched_cannabinoid_A_review_of_the_literature

Περίληψη

“Η συνθετική Δ9-τετραϋδροκανναβινόλη (THC), η φαρμακευτικού βαθμού φυτική κάνναβη, καθώς και τα βοτανικά σκευάσματα των καλά καθορισμένων εκχυλισμάτων κάνναβης είναι διαθέσιμα ως καταχωρημένα φάρμακα σε αρκετές χώρες. Είναι γενικά αποδεκτό ότι οι κύριες, κεντρικές και περιφερειακές, φαρμακολογικές επιδράσεις της THC μεσολαβούνται από τους υποδοχείς κανναβινοειδών CB1 και CB2. Η οξειδώσεις της THC με την μεσολάβηση του κυτοχρώματος Ρ450 αποδίδουν την μη-ψυχοδραστική 11-νορ-9-καρβοξυ-THC (THC-COOH) ως τον κύριο μεταβολίτη. Η φαρμακοκινητική της THC-COOH έχει μελετηθεί λεπτομερώς και αυτός ο άφθονος μεταβολίτης οξύ έχει γίνει ένας καθιερωμένος ουρικός δείκτης της κατανάλωσης κάνναβης στις ιατροδικαστικές, κλινικές και περιβαλλοντικές αναλύσεις. Ωστόσο, εκπληκτικά, τα δεδομένα σχετικά με τη βιολογική δραστικότητα αυτού του πανταχού παρόντος μεταβολίτη είναι σπάνια. Μερικές μελέτες έχουν εξετάσει την επίδραση της THC-COOH στη βιοσύνθεση των προσταγλανδινών και άλλων εικοσανοειδή, σε ευαίσθητα στην καψαϊκίνη αισθητήρια νεύρα, στο πολυπεπτίδιο μεταφορέα Ρ-γλυκοπρωτεΐνη, στους υποδοχείς κανναβινοειδών και οιστρογόνων in vitro, καθώς και στις αντικαταληπτικές, αναλγητικές, ως παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων και στις αντιφλεγμονώδεις δράσεις in vivo. Έχει επίσης αναφερθεί ότι η THC-COOH αποκλείει ορισμένες συμπεριφορικές επιδράσεις της THC σε τρωκτικά. Με αυτόν τον τρόπο παρέχουμε μια βιβλιογραφική ανασκόπηση σχετικά με τις αναφερθείσες φαρμακολογικές επιδράσεις της THC-COOH και υποστηρίζουμε περαιτέρω μελέτες για να αποκαλύψουμε οποιαδήποτε πιθανή συμμετοχή αυτού του άφθονου μεταβολίτη στην πολύπλοκη φαρμακολογία και στις αποδεδειγμένες θεραπευτικές επιδράσεις των παρασκευασμάτων που περιέχουν ΤΗC.”

[5δ] Burstein SH “The cannabinoid acids: nonpsychoactive derivatives with therapeutic potential” (Τα κανναβινοειδή οξέα: μη φυσικά δραστικά παράγωγα με θεραπευτικό δυναμικό) Pharmacol Ther. 1999 Apr;82(1):87-96.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10341359

Περίληψη

“Η ανακάλυψη των μεταβολιτών καρβοξυλικών οξέων των κανναβινοειδών (CBs) χρονολογείται εδώ και πάνω από τρεις δεκαετίες. Η έλλειψη ψυχοτρόπου δραστηριότητας σημειώθηκε νωρίς και αυτό είχε ως αποτέλεσμα την πλήρη απουσία περαιτέρω έρευνας σχετικά με τον πιθανό ρόλο τους στις ενέργειες των CBs. Πιο πρόσφατες μελέτες έχουν αποκαλύψει ότι τα οξέα έχουν τόσο αναλγητικές όσο και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες και μπορεί να συνεισφέρουν στις δράσεις του μητρικού φαρμάκου. Ένα συνθετικό ανάλογο έδειξε παρόμοιες δράσεις σε σημαντικά χαμηλότερες δόσεις. Σε αυτή την ανασκόπηση παρουσιάζεται μια σύντομη έρευνα της εκτενούς βιβλιογραφίας για το μεταβολισμό της Δέλτα9-τετραϋδροκανναβινόλης στα οξέα που είναι παρούσα, ενώ δίνεται μεγαλύτερη έμφαση στα πρόσφατα ευρήματα σχετικά με τις βιολογικές δράσεις αυτής της κατηγορίας CBs. Ένας πιθανός μηχανισμός που περιλαμβάνει επιπτώσεις στα εικοσανοειδή για ορισμένες από αυτές τις ενέργειες προτείνεται επίσης. Τέλος, αναλύεται μια αναλογία με έναν υποτιθέμενο μεταβολίτη του ανανδαμιδίου, ένα ενδογενές CB.”

[6δ] Zelasko S, Arnold WR, Das A “Endocannabinoid metabolism by cytochrome P450 monooxygenases” (Ενδοκανναβινοειδής μεταβολισμός από μονοοξυγενάσες του κυτοχρώματος Ρ450) Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2015 Jan-Mar;116-117:112-23.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25461979

Περίληψη

“Το ενδογενές κανναβινοειδές σύστημα αποκαλύφθηκε για πρώτη φορά μετά από μελέτες της ψυχαγωγικής ουσίας Cannabis sativa. Αναγνωρίζεται πλέον ως ένα ζωτικής σημασίας δίκτυο σηματοδοτικών οδών που ρυθμίζουν διάφορες φυσιολογικές διεργασίες. Μετά την αρχική ανακάλυψη των κανναβινοειδών υποδοχέων 1 (CB1) και 2 (CB2), που ενεργοποιούνται από ανάλογα που προέρχονται από την κάνναβη, πολλά ενδογενή λιπαρά οξέα που ονομάζονται ‘ενδοκανναβινοειδή’ είναι τώρα γνωστά ως μερικοί αγωνιστές των υποδοχέων CB. Επί του παρόντος, τα πλέον διεξοδικά μελετημένα μόρια σηματοδότησης ενδοκανναβινοειδών είναι το ανανδαμίδιο (ΑΕΑ) και η 2-αραχιδονυλγλυκερόλη (2-AG), τα οποία προέρχονται αμφότερα από αραχιδονικό οξύ. Τόσο το ΑΕΑ όσο και η 2-AG είναι επίσης υποστρώματα για τις οδούς σύνθεσης εικοσανοειδών, δηλαδή συγκεκριμένα ένζυμα κυκλοοξυγενάσης (COX), λιποξυγενάσης (LOX) και κυτοχρώματος P450 (CYP). Στο παρελθόν, η έρευνα στο πεδίο των ενδοκανναβινοειδών επικεντρώθηκε στην αλληλεπίδραση του ΑΕΑ και της 2-AG με τα ένζυμα COX και LOX, αλλά τα συσσωρευμένα στοιχεία δείχνουν επίσης τη συμμετοχή των CYPs στη ρύθμιση της ενδοκανναβινοειδούς σηματοδότησης. Το επίκεντρο αυτής της ανασκόπησης είναι η διερεύνηση της τρέχουσας κατανόησης του μεταβολισμού των ενδοκανναβινοειδών με τη μεσολάβηση του CYP.”

[7δ] (ό.π.) “Human metabolites of cannabidiol: a rewiev on their formation, biological activity, and relevance in therapy” (Οι μεταβολίτες της κανναβιδιόλης στον άνθρωπο: μια επανάληψη του σχηματισμού τους, βιολογική δραστηριότητα και η σχετικότητα τους στη θεραπεία)

[8δ] Nadulski T, Pragst F, Weinberg G, Roser P, Schnelle M, Fronk EM, Stadelmann AM “Randomized, double-blind, placebo-controlled study about the effects of cannabidiol (CBD) on the pharmacokinetics of Delta9-tetrahydrocannabinol (THC) after oral application of THC verses standardized cannabis extract” (Τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σχετικά με τις επιδράσεις της κανναβιδιόλης (CBD) στη φαρμακοκινητική της Δέλτα9-τετραϋδροκανναβινόλης (THC) μετά από την από του στόματος εφαρμογή των εκδόσεων THC τυποποιημένου εκχυλίσματος κάνναβης) Ther Drug Monit. 2005 Dec;27(6):799-810.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16306858

Περίληψη

“Η κανναβιδιόλη (CBD) είναι γνωστό ότι τροποποιεί τις επιδράσεις της Δέλτα9-τετραϋδροκανναβινόλης (THC) μειώνοντας το άγχος και ανταγωνιζόμενη άλλες επιδράσεις της THC. Ως λόγος, προτάθηκαν φαρμακοδυναμικοί και φαρμακοκινητικοί μηχανισμοί. Στο πλαίσιο της χρήσης εκχυλισμάτων φαρμάκων με βάση την κάνναβη για θεραπευτικούς σκοπούς, διεξήχθη μελέτη σε διπλά-τυφλό και ελεγχόμενο με εικονικό φάρμακο διασταυρούμενο σχέδιο, στο οποίο κάθε 24 εθελοντές (12 άνδρες και 12 γυναίκες, ηλικίας 18-45 ετών ) έλαβαν κάψουλες μαλακής ζελατίνης με 10mg THC (THC-set), εκχύλισμα κάνναβης που περιέχει 10mg THC +5,4mg CBD (CAN-set) ή εικονικό φάρμακο σε εβδομαδιαία διαστήματα. Δείγματα αίματος ελήφθησαν 30 λεπτά πριν και 30 λεπτά, 1 ώρα, 2 ώρες, 3 ώρες, 4 ώρες, 6 ώρες, 9 ώρες και 24 ώρες μετά την πρόσληψη. Οι συγκεντρώσεις της THC, των μεταβολιτών της 11-OH-THC, THC-COOH και της CBD στα δείγματα πλάσματος προσδιορίστηκαν με αυτόματη εκχύλιση στερεάς φάσης, παραγωγοποίηση με N,O-bis(trimethylsilyl)triflouroacetamide και αέρια χρωματογραφία-φασματομετρία μάζας. Οι καμπύλες συγκέντρωσης συναρτήσει του χρόνου (μέγιστες συγκεντρώσεις Cmax, αντίστοιχο χρόνο tmax και περιοχές κάτω από τις καμπύλες AUC) αξιολογήθηκαν με στατιστικές μεθόδους όσον αφορά την ισοδυναμία ή τις διαφορές μεταξύ του CAN-set και του THC-set. Επιπλέον, οι ενδο-μεμονωμένες αναλογίες του Cmax και AUC για τις 11-OH-THC/THC, THC-COOH/THC και THC-COOH/11-OH-THC συγκρίθηκαν μεταξύ του THC-set και του CAN-set. Παρά τη μεγάλη ποικιλία των δεδομένων, προέκυψαν στοιχεία από το σύνολο των αποτελεσμάτων ότι η CBD μερικώς αναστέλλει το CYP 2C καταλυόμενη υδροξυλίωση της THC σε 11-OH-THC. Η πιθανότητα αυτής της αναστολής είναι ιδιαίτερα υψηλή για την λήψη από το στόμα, επειδή η THC και η CBD επιτυγχάνουν σχετικά υψηλές συγκεντρώσεις στο ήπαρ και λόγω του υψηλού μεταβολισμού πρώτης διέλευσης της THC. Ωστόσο, η επίδραση της CBD είναι μικρή σε σύγκριση με τη μεταβλητότητα που προκαλείται από άλλους παράγοντες. Ως εκ τούτου, ένας φαρμακοκινητικός λόγος για τις διαφορές που καθορίστηκαν μεταξύ της καθαρής THC και του εκχυλίσματος κάνναβης είναι απίθανος στις δόσεις που επιλέγονται σε αυτή τη μελέτη. Σημαντικά υψηλότερη AUC και Cmax και μικρότερη tmax βρέθηκαν για τις γυναίκες σε σχέση με τους άνδρες.”

[9δ] (ό.π.) “Harm reduction associated with inhalation and oral administration of Cannabis and THC” (Μείωση της βλάβης που σχετίζεται με την εισπνοή και τη στοματική χορήγηση της κάνναβης και της THC)

“Bioavailability of cannabinoids – transdermal (5/6)” (Βιοδιαθεσιμότητα των κανναβινοειδών – διαδερμική χορήγηση, Μέρος 5^ο από 6)

https://cannabigold.pl/en/knowledge/bioavailability-of-cannabinoids-transdermal-56/

Η διαδερμική χορήγηση κανναβινοειδών είναι ένα ελάχιστα ερευνημένο θέμα, αν και μια τέτοια μέθοδος πρόσληψης είναι μια δυνητικά ενδιαφέρουσα λύση, καθώς θα επιτρέπει στα κανναβινοειδή να διεισδύουν αργά στην κυκλοφορία του αίματος, όταν χορηγούνται, για παράδειγμα, με τη μορφή επιθεμάτων[1ε]. Προκαταρκτικές μελέτες έχουν δείξει ότι τα κατάλληλα παρασκευασμένα έμπλαστρα είναι σε θέση να παρέχουν σταθερή και μακράς διαρκείας (τουλάχιστον 48 ώρες) απελευθέρωση των ενώσεων στην κυκλοφορία του αίματος[2ε]. Από την άλλη πλευρά, όμως, είναι επίσης γνωστό ότι τα κανναβινοειδή είναι γενικά έντονα απολικά, έτσι ώστε να τείνουν να συσσωρεύονται στα εξωτερικά στρώματα του δέρματος και δύσκολα διαπερνούν τα βαθύτερα στρώματα του.

Όπως το λένε οι λαϊκές ιστορίες, μια από τις παραδοσιακές (και πολύ θεαματικές) μεθόδους απόκτησης του χασίς ήταν να περάσεις μέσα από ανθισμένα χωράφια κάνναβης, αφήνοντας τα σωματίδια ρητίνης και γύρης να κολλήσουν στο δέρμα και τα ρούχα. Η ρητίνη που συλλέχθηκε με αυτόν τον τρόπο στη συνέχεια αφαιρείται με απόξεση από την επιφάνεια του δέρματος. Το γεγονός είναι ότι παρά την τόσο έντονη επαφή με ρητίνη πλούσια σε κανναβινοειδή, δεν έχουν αναφερθεί ιστορίες για τοξίκωση (μέθη) τους συλλέκτες, κάτι που επιβεβαιώνει ότι η ικανότητα της THC στην φυσική της μορφή, δεν διεισδύει στο δέρμα ή η όποια διείσδυση στην καλύτερη περίπτωση είναι ελάχιστη[3ε]. Αυτό επίσης δείχνει και την πιθανή λύση, ότι θα χρειαζόταν μια κατάλληλη παρασκευή για την αύξηση της απορρόφησης δραστικών ουσιών[4ε,5ε]. Έχει αποδειχθεί, παραδείγματος χάριν, ότι η προσθήκη αυξάνει την απορρόφηση της Δέλτα8-THC. Με τη σειρά τους, επιτυγχάνονται ικανοποιητικά επίπεδα απορρόφησης και θεραπευτικών αποτελεσμάτων στη θεραπεία της πολλαπλής σκλήρυνσης σε ποντίκια με ανάμιξη κρυσταλλικής CBD σε προπυλενογλυκόλη με συμβατική βάση κρέμας Ε/Ν (ελαιόλαδο / νερό)[6ε]. Έχει επίσης βρεθεί ότι η προσθήκη αιθυλικής αλκοόλης αυξάνει σημαντικά την απορρόφηση τέτοιων κανναβινοειδών όπως η CBD και η Δέλτα8-THC[1ε].

Εκτός από την ανάγκη για συμπληρώματα για την ενίσχυση της διείσδυσης στο δέρμα παρατηρήθηκαν επίσης σημαντικές διαφορές στην απορρόφηση συγκεκριμένων κανναβινοειδών. Παραδείγματος χάριν, βρέθηκε ότι η απορρόφηση από το δέρμα της CBD και της CBN είναι 10 φορές υψηλότερη από τη διαπερατότητα της Δέλτα8-THC και της Δέλτα9-THC, πιθανώς λόγω διαφορών στη λιποφιλικότητα τους (ικανότητα να διαλύονται σε λίπη, σε έλαια και σε άλλους μη πολικούς διαλύτες)[1ε].

Ως ένα περίεργο γεγονός, η μελέτη της απορρόφησης της Δέλτα8-THC από το δέρμα των αρουραίων και των ανθρώπων έχει δείξει ότι το δέρμα των αρουραίων είναι 13 φορές περισσότερο διαπερατό από ότι η ανθρώπινη επιδερμίδα[7ε]. Αυτή η περίπτωση καταδεικνύει με σαφήνεια πόσο παραπλανητική μπορεί να είναι η σύγκριση των αποτελεσμάτων της έρευνας που θα διαφέρουν σε ένα μόνο παράγοντα, όπως το υποκείμενο του πειράματος.

Βιβλιογραφικές αναφορές:

[1ε] Stinchcomb AL, Valiveti S, Hammell DC, Ramsey DR “Human skin permeation of Delta8-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and cannabinol” (Διείσδυση της Δέλτα8-τετραϋδροκανναβινόλης, κανναβιδιόλης και κανναβινόλης από το ανθρώπινο δέρμα) J Pharm Pharmacol. 2004 Mar;56(3):291-7.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15025853

Περίληψη

“Ο σκοπός αυτής της μελέτης ήταν να ποσοτικοποιήσει την in-vitro διαδερμική διείσδυση της ανθρώπινης επιδερμίδας της Δέλτα8-τετραϋδροκανναβινόλης (Δέλτα8-THC), της κανναβιδιόλης (CBD) και της κανναβινόλης (CBN). Αυτά τα κανναβινοειδή παρουσιάζουν ενδιαφέρον επειδή είναι πιθανοί υποψήφιοι για συνδυαστική διαδερμική θεραπεία. Διεξήχθησαν διαφορικές θερμικές αναλύσεις και μελέτες διάχυσης in vitro με ανθρώπινο ιστό για τις ενώσεις. Θερμοκρασίες σύντηξης, σημεία τήξης και σχετικές θερμοδυναμικές δραστηριότητες προσδιορίστηκαν για τις κρυσταλλικές ενώσεις, CBD και CBN. Η ροή, η διαπερατότητα, η συγκέντρωση ιστού και οι χρόνοι υστέρησης μετρήθηκαν στα πειράματα διάχυσης. Η CBN είχε την χαμηλότερη θερμότητα σύντηξης και αντίστοιχα την υψηλότερη υπολογιζόμενη σχετική θερμοδυναμική δραστηριότητα από ότι η CBD. Οι συγκεντρώσεις αιθανόλης 30 έως 33% αύξησαν σημαντικά τη διαδερμική ροή των Δέλτα8-THC και CBD. Οι συγκεντρώσεις ιστού της Δέλτα8-THC ήταν σημαντικά υψηλότερες από ότι για την CBN. Οι χρόνοι παραμονής για την CBD ήταν σημαντικά μικρότεροι από ότι για την CBN. Οι διαπερατότητες των CBD και CBN ήταν 10 φορές υψηλότερες από αυτή της Δέλτα8-THC. Συνδυασμοί αυτών των κανναβινοειδών με αιθανόλη θα μελετηθούν περαιτέρω σε τυποποιήσεις διαδερμικού έμπλαστρου in vitro και in vivo, καθώς αποκτήθηκαν σημαντικά επίπεδα ροής όλων των φαρμάκων. Η CBD, το πιο πολικό από τα τρία φάρμακα και άλλα πιο πολικά κανναβινοειδή, θα αποτελέσουν επίσης το επίκεντρο των μελλοντικών μελετών σχεδιασμού φαρμάκων για βελτιωμένα ποσοστά διαδερμικής παράδοσης.”

[2ε] Valiveti S, Hammell DC, Earles DC, Stinchcomb AL “In vitro/in vivo correlation studies for transdermal delta 8-THC development” (Μελέτες συσχέτισης in vitro / in vivo για την διαδερμική δυνατότητα της Δέλτα8-THC) J Pharm Sci. 2004 May;93(5):1154-64.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15067692

Περίληψη

“Η παρούσα μελέτη διεξήχθη προκειμένου να αναπτυχθεί ένα διαδερμικό θεραπευτικό σύστημα (transdermal therapeutic system, TTS) για την Δέλτα8-THC. Οι μελέτες in vitro διαπερατότητας της Δέλτα8-THC σε ανθρώπινο δέρμα και σε χωρίς τρίχες δέρμα ινδικού χοιριδίου με και χωρίς μεμβράνη ελέγχου του ρυθμού διοχέτευσης διεξήχθησαν σε κύτταρα διάχυσης ροής. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της Δέλτα8-THC προσδιορίστηκαν μετά από τοπική εφαρμογή διαδερμικών επιθεμάτων και ενδοφλέβια χορήγηση σε ινδικά χοιρίδια. Τα in vitro αποτελέσματα έδειξαν ότι δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στη μέση ροή ή στον συντελεστή διαπερατότητας της Δέλτα8-THC σε ανθρώπινο δέρμα έναντι του χωρίς τρίχες δέρματος ινδικού χοιριδίου. Η ροή της Δέλτα8-THC διαμέσου της σύνθετου υλικού μεμβράνης / ανθρώπινου δέρματος δεν ήταν σημαντικά χαμηλότερη από εκείνη του σύνθετου υλικού μεμβράνης / δέρμα ινδικού χοιριδίου και του ρυθμού στο ελεγχόμενο δέρμα της παράδοσης της Δέλτα8-THC. Οι ενδοφλέβιες δόσεις της Δέλτα8-THC ακολούθησαν ένα μοντέλο δύο διαμερισμάτων με σημαντική φάση κατανομής. Κατά την εφαρμογή του εμπλάστρου TTS, η συγκέντρωση στο πλάσμα της Δέλτα8-THC έφθασε σε μέσο επίπεδο σταθερής κατάστασης 4,4ng/mL εντός 1,4 ωρών και διατηρήθηκε για τουλάχιστον 48 ώρες. Σημαντικές ποσότητες μεταβολιτών παρατηρήθηκαν στο πλάσμα μετά από τοπική εφαρμογή. Η προβλεπόμενη in vitro μελέτη της συγκέντρωσης πλάσματος μετά την εφαρμογή του διαδερμικού εμπλάστρου ήταν σύμφωνη με τις παρατηρούμενες συγκεντρώσεις πλάσματος ινδικού χοιριδίου της Δέλτα(8)-THC.”

[3ε] (ό.π.) “Prospects for new Cannabis-based prescription medicines” (Προοπτικές νέων συνταγογραφούμενων φαρμάκων με βάση τη κάνναβη)

[4ε] Lodzki M, Godin B, Rakou L, Mechoulam R, Gallily R, Touitou E “Cannabidiol-transdermal delivery and anti-inflammatory effect in a murine model” (Κανναβιδιόλη-διαδερμική χορήγηση και αντιφλεγμονώδη επίδραση σε μοντέλο ποντικού) J Control Release. 2003 Dec 12;93(3):377-87.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14644587

Περίληψη

“Η κανναβιδιόλη (CBD) είναι ένα νέο υποψήφιο φάρμακο για τη θεραπεία των ρευματικών νόσων. Ωστόσο, η από του στόματος χορήγηση συνδέεται με μια σειρά μειονεκτημάτων. Ο στόχος αυτής της μελέτης ήταν να σχεδιαστεί ένα σύστημα διαδερμικής χορήγησης για την CBD χρησιμοποιώντας αιθοσωματικούς(*) φορείς. Τα αιθοσώματα για CBD χαρακτηρίστηκαν με ηλεκτρονική μικροσκοπία μετάδοσης, μικροσκοπία ομοιοπολικής σάρωσης με λέιζερ και θερμιδομετρία διαφορικής σάρωσης. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η CBD και η φωσφατιδυλοχολίνη σχηματίζουν ένα ευτηκτικό μείγμα. Η in vivo εφαρμογή του αιθοσωμικού CBD σε γυμνούς ποντικούς CDI παρήγαγε σημαντική συσσώρευση του φαρμάκου στο δέρμα και στους υποκείμενους μύες. Κατά τη διαδερμική εφαρμογή του αιθοσωμικού συστήματος στην κοιλία των ποντικών ICR για 72 ώρες, τα επίπεδα σταθερής κατάστασης επετεύχθησαν σε περίπου 24 ώρες και διήρκεσαν τουλάχιστον μέχρι το τέλος του πειράματος, στις 72 ώρες. Περαιτέρω, η διαδερμική εφαρμογή της αιθοσωμικής CBD παρεμπόδισε την φλεγμονή και το οίδημα που προκαλείται από την υποστρωματική ένεση καρραγενάνης στο ίδιο ζωικό μοντέλο. Συμπερασματικά, τα αιθοσώματα επιτρέπουν τη διαπέραση του δέρματος από την CBD και τη συσσώρευση της την αποθήκευση της σε επίπεδα που αποδεικνύουν τη δυνατότητα της διαδερμικής CBD να χρησιμοποιηθεί ως αντιφλεγμονώδης αγωγή.”

(*) Τα αιθοσώματα είναι φωσφολιπιδικοί νανοεστέρες που χρησιμοποιούνται για δερματική και διαδερμική απελευθέρωση μορίων.

[5ε] Paudel KS, Hammell DC, Agu RU, Valiveti S, Stinchcomb AL “Cannabidiol bioavailability after nasal and transdermal application: effect of permeation enhancers” (Βιοδιαθεσιμότητα της κανναβιδιόλης μετά από ρινική και διαδερμική εφαρμογή: επίδραση ενισχυτών διαπερατότητας) Drug Dev Ind Pharm. 2010 Sep;36(9):1088-97.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20545522

Περίληψη

“ΣΧΕΤΙΚΑ: Το μη ψυχοδραστικό κανναβινοειδές, η κανναβιδιόλη (CBD), έχει μεγάλες δυνατότητες για τη θεραπεία του χρόνιου και του ‘breakthrough’ πόνου που μπορεί να εμφανιστεί σε ορισμένες καταστάσεις όπως ο καρκίνος. Για να επιτευχθεί αυτός ο στόχος, πρέπει να αναπτυχθούν κατάλληλα συστήματα μη εισβολής παράδοσης φαρμάκων για την CBD. Η ανακούφιση του χρόνιου πόνου μπορεί να επιτευχθεί καλύτερα μέσω της διαδερμικής οδού, ενώ ο ‘ breakthrough’ πόνος μπορεί να ανακουφιστεί καλύτερα με ενδορινική (IN) παράδοση. Ο συνδυασμός της IN και της διαδερμικής χορήγησης για τη CBD μπορεί να χρησιμεύσει για την παροχή θεραπείας με γνώμονα τις ανάγκες των ασθενών υπό τη μορφή μη επικουρικής θεραπείας με μη οπιοειδή.

ΣΚΟΠΟΣ: Εδώ έχουμε αξιολογήσει την IN και τη διαδερμική χορήγηση CBD με και χωρίς ενισχυτές διαπερατότητας.

ΥΛΙΚΑ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ: Έγιναν in vivo μελέτες σε αρουραίους και ινδικά χοιρίδια για να εκτιμηθεί η ρινική και διαδερμική διείσδυση, αντίστοιχα.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Η CBD απορροφήθηκε ενδορινικά εντός 10 λεπτών με βιοδιαθεσιμότητα 34-46%, εκτός από τη διαμόρφωση με 100% πολυαιθυλενογλυκόλη σε αρουραίους. Η βιοδιαθεσιμότητα δεν βελτιώθηκε με τους ενισχυτές. Η σταθεροποιημένη συγκέντρωση πλάσματος CBD σε ινδικά χοιρίδια μετά από εφαρμογή διαδερμικής γέλης ήταν 6,3 +/- 2,1 ng/mL, η οποία επιτεύχθηκε σε 15,5 +/- 11,7 ώρες. Η επίτευξη μιας σημαντικής σταθερής συγκέντρωσης στο πλάσμα δείχνει ότι η CBD είναι χρήσιμη για την θεραπεία του χρόνιου πόνου μέσω αυτής της οδού χορήγησης. Η συγκέντρωση σε σταθερή κατάσταση αυξήθηκε κατά 3,7 φορές παρουσία ενισχυτή. Έχει υπάρξει καλή in vitro και in vivo συσχέτιση για διαδερμικές μελέτες.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ: Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης έδειξαν ότι η CBD θα μπορούσε να χορηγηθεί επιτυχώς μέσω των IN και των διαδερμικών οδών.”

[6ε] Sabrina Giacoppo, Maria Galuppo, Federica Pollastro, Gianpaolo Grassi, Placido Bramanti, Emanuela Mazzon “A new formulation of cannabidiol in cream shows therapeutic effects in a mouse model of experimental autoimmune encephalomyelitis” (Ένα νέο σκεύασμα κανναβιδιόλης σε κρέμα δείχνει θεραπευτικά αποτελέσματα σε ένα μοντέλο ποντικού πειραματικής αυτοάνοσης εγκεφαλομυελίτιδας) Daru. 2015;23:48.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4618347/

Περίληψη

“Ιστορικό: Η παρούσα μελέτη σχεδιάστηκε για να διερευνήσει την αποτελεσματικότητα μιας νέας φαρμακοτεχνικής μορφής μόνης, απομονωμένης κανναβιδιόλης (CBD) (>98%), του κύριου μη ψυχοτρόπου κανναβινοειδούς του φυτού Cannabis sativa, ως τοπική θεραπεία σε ένα πειραματικό μοντέλο αυτοάνοσης εγκεφαλομυελίτιδας (autoimmune encephalomyelitis, ΕΑΕ), το πιο συχνά χρησιμοποιούμενο μοντέλο για την πολλαπλή σκλήρυνση (multiple sclerosis, MS). Συγκεκριμένα, εκτιμήσαμε εάν η χορήγηση τοπικής κρέμας CBD 1%, που δόθηκε κατά τη στιγμή της εμφάνισης της συμπτωματικής νόσου, θα μπορούσε να επηρεάσει την εξέλιξη της ΕΑΕ και εάν αυτή η θεραπεία θα μπορούσε επίσης να ανακτήσει την παράλυση των οπίσθιων άκρων, κάτι που θα αξιολογούσε θετικά την τοπική χρήση της CBD για τη συμπτωματική θεραπεία της MS.

Μέθοδοι: Προκειμένου να έχουμε ένα παρασκεύασμα 1% κρέμας CBD, η απομονωμένη CBD διαλυτοποιήθηκε σε προπυλενογλυκόλη και βασική πυκνή κρέμα O/A. Η ΕΑΕ προκλήθηκε με ανοσοποίηση με πεπτίδιο ολιγοδενδρογλυκολικής γλυκοπρωτεΐνης μυελίνης (MOG35-55) σε C57BL/6 ποντικούς. Μετά την έναρξη της ΕΑΕ, οι ποντικοί χωρίστηκαν σε διάφορες πειραματικές ομάδες (Naïve, ΕΑΕ, ΕΑΕ-1% CBD-κρέμα, κρέμα όχημα ΕΑΕ, CTRL-1% CBD-κρέμα, CTRL-όχημα κρέμα). Οι ποντικοί παρατηρήθηκαν καθημερινά για σημεία ΕΑΕ και απώλεια βάρους. Κατά τη θυσία των ζώων, που εμφανίστηκαν την 28η ημέρα από επαγωγή ΕΑΕ, συλλέχθηκαν ιστοί σπονδυλικής στήλης και σπλήνας προκειμένου να πραγματοποιηθεί ιστολογική αξιολόγηση, ανοσοϊστοχημεία και ανάλυση στυπώματος Western.

Αποτελέσματα: Τα επιτευχθέντα αποτελέσματα δείχνουν απροσδόκητα ότι η καθημερινή θεραπεία με τοπική κρέμα CBD 1% μπορεί να ασκεί νευροπροστατευτικά αποτελέσματα κατά της ΕΑΕ, μειώνοντας την κλινική βαθμολογία της νόσου (μέσος όρος 5,0 σε ποντίκια ΕΑΕ έναντι 1,5 στην κρέμα EAE + CBD), με ανάκτηση της παράλυσης των οπίσθιων άκρων και με τη βελτίωση της ιστολογικής βαθμολογίας που είναι τυπική για την ασθένεια (λεμφοκυτταρική διήθηση και απομυελίνωση) στους ιστούς του νωτιαίου μυελού. Επίσης, η κρέμα 1% CBD είναι ικανή να αντισταθμίσει την προκαλούμενη από ΕΑΕ απελευθέρωση CD4 και CD8α Τ κυττάρων (ο εντοπισμός του σπληνικού ιστού ποσοτικοποιήθηκε περίπου 10,69% και 35,96% της θετικής χρώσης αντιστοίχως σε ΕΑΕ ποντίκια) και της έκφρασης των κυριότερων προ-φλεγμονωδών κυτοκινών καθώς και αρκετούς άλλους άμεσους ή έμμεσους δείκτες φλεγμονής (p-σελεκτίνη, IL-10, GFAP, Foxp3, TGF-β, IFN-γ), της οξειδωτικής βλάβης (Νιτροτυροσίνη, iNOS, PARP) και της απόπτωση (αποκομμένη κασπάση 3).

Συμπέρασμα: Όλα αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ένα ενδιαφέρον νέο προφίλ της CBD που θα μπορούσε να οδηγήσει στην εισαγωγή της στην κλινική διαχείριση της MS και των σχετικών συμπτωμάτων τουλάχιστον σε συνδυασμό με την τρέχουσα συμβατική θεραπεία.”

[7ε] Touitou E, Fabin B, Dany S, Almog S “Transdermal delivery of thetrahydrocannabinol” (Διαδερμική χορήγηση της τετραϋδροκανναβινόλης) International Journal of Pharmaceutics 1988;43(1-2):9-15.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/037851738890052X

Περίληψη

“Η συμπεριφορά διαπέρασης του δέρματος της τετραϋδροκανναβινόλης (THC) περιγράφεται για πρώτη φορά. Στο σχεδιασμό των διαδερμικών συστημάτων χορήγησης, η Δ8-THC επιλέχθηκε έναντι της Δ9-THC λόγω της καλύτερης σταθερότητας της και της χαμηλότερης ψυχοτρόπου ισχύος της. Οι κινητικές παράμετροι διαπερατότητας καθιερώθηκαν μέσω δοκιμών σε δέρμα αρουραίου και ανθρώπου in vitro. Το δέρμα αρουραίου βρέθηκε να είναι περίπου 13 φορές περισσότερο διαπερατό από την Δ8-THC από ότι το ανθρώπινο δέρμα. Αυτοραδιογραφήματα έδειξαν ότι 24 ώρες μετά την εφαρμογή το φάρμακο συμπυκνώθηκε στην κεράτινη στιβάδα, στην ανώτερη επιδερμίδα και γύρω από τους θύλακες των τριχών, υποδηλώνοντας ότι η THC διεισδύει στο δέρμα μέσω των λιπόφιλων οδών. Ένα διαδερμικό σκεύασμα που περιείχε ελαϊκό οξύ ως ενισχυτή διαπερατότητας δοκιμάστηκε σε αρουραίους. Ένα επίπεδο ορού περίπου 50ng/ml διασταυρούμενης αντίδρασης κανναβινοειδών (THC + μεταβολίτες) διατηρήθηκε για περίπου 24 ώρες, υποδεικνύοντας παρατεταμένη παροχή THC στην κυκλοφορία του αίματος. Το διαδερμικό παρασκεύασμα που παρουσιάζεται σε αυτή τη μελέτη έχει σχεδιαστεί για μελλοντικές κλινικές μελέτες.”

“Bioavailability of cannabinoids – suppositories (6/6)” (Βιοδιαθεσιμότητα των κανναβινοειδών – τα υπόθετα, Μέρος 6^ο από 6)

https://cannabigold.pl/en/knowledge/bioavailability-of-canabinoids-suppositories-66/

Η χορήγηση από το ορθό είναι σπάνια. Ένας από τους πιθανούς λόγους για αυτό είναι ότι η έρευνα καταλήγει στο συμπέρασμα ότι η THC που χορηγείται από το ορθό δεν απορροφάται στην κυκλοφορία του αίματος[1στ,2στ]. Ορισμένες επιτυχίες (επίπεδα απορρόφησης 10-70% ανάλογα με το σκεύασμα και τα πειραματόζωα) έχουν επιτευχθεί με τη χρήση συνθετικών παραγώγων της THC[3στ-6στ]. Τέτοια αποτελέσματα μπορούν να εξηγήσουν γιατί οι περισσότεροι χρήστες δεν αισθανόταν “ευφορικότητα” μετά τη χορήγηση THC από το ορθό (τουλάχιστον σε σύγκριση με άλλες μεθόδους χορήγησης).

Δεν υπάρχουν διαθέσιμες μελέτες σχετικά με την απορρόφηση είτε των εκχυλισμάτων κάνναβης είτε των κανναβινοειδών άλλων από την THC σε χορήγηση από το ορθό. Ωστόσο, λόγω του γεγονότος ότι ολόκληρη η οικογένεια των κανναβινοειδών εμφανίζει αρκετά παρόμοιες φυσικοχημικές ιδιότητες προς την THC, μπορεί να θεωρηθεί ότι η χορήγηση από το ορθό δεν είναι, γενικά, αποτελεσματική μέθοδος χορήγησης. Πράγματι, η επίτευξη του ίδιου φαρμακολογικού αποτελέσματος απαιτεί πολύ μεγαλύτερη δόση από άλλες μεθόδους χορήγησης (οι οποίες, δεδομένης της τιμής των παρασκευασμάτων, δεν είναι κάτι πολύ οικονομικό).

Η ορθική χορήγηση δεν πρέπει να συγχέεται με την ενδοκολπική χορήγηση (και αυτό δεν είναι μόνο μια καλή συμβουλή για τη βελτίωση της σεξουαλικής σας ζωής). Για το τελευταίο, υπάρχουν διαθέσιμα συμπληρώματα που βασίζονται σε THC και CBD, τα οποία συνιστώνται για τον εμμηνορροϊκό πόνο. Στην περίπτωση αυτή, κάποια τοπική δραστηριότητα της THC δεν είναι αδύνατη, αν και δεν υπάρχουν στοιχεία για την αποτελεσματικότητα τέτοιων μέτρων. Υπάρχει, ωστόσο, μία δημοσίευση για τα αποτελέσματα των υπόθετων που περιέχουν CBD στη θεραπεία των συμπτωμάτων της κολίτιδας σε ποντίκια[7στ].

Αντιλαμβάνομαι ότι η χρήση υποθέτων έχει γίνει, παράξενα όπως φαίνεται, ένα είδος μόδας στην Πολωνία, δυστυχώς, η ιδιαίτερη αποτελεσματικότητα αυτής της μεθόδου χορήγησης δεν έχει επιβεβαιωθεί στην επιστημονική βιβλιογραφία. Επιπλέον, εξαιτίας του χάσματος στην έρευνα για τα κανναβινοειδή και της έλλειψης κατανόησης των πραγματικών αποτελεσμάτων τους, αναδύονται πολλοί μύθοι, οι οποίοι στη συνέχεια αναπαράγονται σε ψευδοεπιστημονικές μελέτες ή σε ιστότοπους πωλήσεων που καλύπτουν το επιστημονικό έλλειμμα με ορολογία που έχει μια ψευδοεπιστημονικότητα. Ένα καλό παράδειγμα αυτού είναι ο πίνακας της βιοδιαθεσιμότητας που αναπαράγεται εκτενώς σε διάφορες εμπορικές πηγές, όπως στους ισχυρισμούς που γίνονται από την Endoca[8στ].

Ο σκοπός αυτού του πίνακα είναι φυσικά να ενισχύσει τις πωλήσεις υπόθετων με βάση το εκχύλισμα κάνναβης που περιέχουν CBD. Όλα θα ήταν ωραία αν δεν υπήρχε το γεγονός ότι η εικόνα είχε υποστεί κάποιες “καλλωπιστικές” αλλαγές. Βρήκα μια άλλη έκδοση του ίδιου πίνακα σε μια διαφορετική ιστοσελίδα[9στ].

Αποδεικνύεται ότι ο πίνακας δεν δείχνει τη βιοδιαθεσιμότητα του εκχυλίσματος κάνναβης, αλλά μόνο αυτή της συνθετικής ένωσης, μια ένωση που δεν έχει απολύτως καμία σχέση με τα φυσικά κανναβινοειδή και που το εκχύλισμα για το οποίο γίνεται λόγος δεν το περιέχει καν! Στην πραγματικότητα, τα αποτελέσματα αυτής της δοκιμής δεν μπορούν με κανένα τρόπο να εφαρμοστούν στα φυσικά κανναβινοειδή, πόσο μάλλον για τα εκχυλίσματα! Επιπλέον, σύμφωνα με τη δημοσίευση που αναφέρθηκε ως πηγή[4στ], τα αποτελέσματα της βιοδιαθεσιμότητας 60-70% (στο πλάσμα) επιτεύχθηκαν με σκύλους, ενώ με τους πιθήκους μόλις που κατάφεραν να φθάσουν σε ένα εύρος στο 10-15% (που πράγματι είναι υψηλότερη από αυτή που ελήφθη με τη χορήγηση του ηλεκτρικού οξέος(*) (succinic acid) από το στόμα, αλλά το μείγμα THC-HS επιλέχθηκε για τη συγκεκριμένη μελέτη ειδικά για να επιδείξει την καλύτερη απόδοση των υπόθετων). Στην πραγματικότητα, η ηλεκτρική ΤΗC συντέθηκε αρχικά ακριβώς ως μια αντίδραση στα αποτελέσματα άλλων μελετών που έδειξαν δεν υπάρχει βιοδιαθεσιμότητα της φυσικής THC που χορηγείται σε υπόθετα [10].

(*) https://el.wikipedia.org/wiki/Ηλεκτρικό_οξύ

Βιβλιογραφικές αναφορές:

[1στ] (ό.π.) “Information for health care professionals: Cannabis (marihuana, marijuana) and the cannabinoids, Health Canada” (Πληροφορίες για επαγγελματίες του τομέα της υγείας: κάνναβη και κανναβινοειδή, Υπουργείο Υγείας Καναδά)

[2στ] Perlin E, Smith CG, Nichols AI, Almirez R, Flora KP, Cradock JC, Peck CC “Disposition and bioavailability of various formulations of tetrahydrocannabinol in the rhesus monkey” (Διάθεση και βιοδιαθεσιμότητα διαφόρων συνθέσεων τετραϋδροκανναβινόλης στον πίθηκο ρέζους) J Pharm Sci. 1985 Feb;74(2):171-4.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2985774

Περίληψη

“Η από του στόματος Δέλτα9-τετραϋδροκανναβινόλη (THC) σε κάψουλες ζελατίνης είναι υπό αξιολόγηση ως αντιεμετικός παράγοντας σε ασθενείς με καρκίνο, αλλά οι γνώσεις σχετικά με τη βιοδιαθεσιμότητα της είναι ελλιπείς και, επιπλέον, εναλλακτικές οδοί χορήγησης μπορεί να είναι επιθυμητές. Σε αυτή τη μελέτη, η διάθεση της THC προσδιορίστηκε σε τέσσερις πιθήκους rhesus που έλαβαν δόσεις 2,5mg/kg χρησιμοποιώντας τις ακόλουθες οδούς χορήγησης και σκευάσματα: ενδοφλέβια (iv), από το στόμα (po), σε ένα μπισκότο και σε κάψουλες ζελατίνης, ενδομυϊκώς (im) σε Tween-80 και σε Emulphor-EL620, από το ορθό σε διάφορες βάσεις για υπόθετα. Οι συγκεντρώσεις της THC στον ορό μετρήθηκαν με RIA και αναλύθηκαν με σταθμισμένη μη γραμμική παλινδρόμηση. Οι συγκεντρώσεις στον ορό περιγράφηκαν καλύτερα με ένα άθροισμα δύο εκθετικών με χρόνο ημιζωής άλφα και βήτα (μέση +/- SD) 0,74 +/- 0,59 και 14,9 +/- 12,5 ώρες. Η φαινόμενη βιοδιαθεσιμότητα (%F +/- SD) διαφόρων συνθέσεων της THC ήταν: κάψουλες ζελατίνης, 26 +/- 14, μπισκότο 89 +/- 16; ενδομυϊκά σε Tween-80 και σε Emulphor, 39 +/- 13 και 102 +/- 15, αντίστοιχα. Χρησιμοποιώντας τη μέθοδο των στατιστικών στιγμών, οι μέσοι χρόνοι παραμονής στο σώμα (h +/- SD) ήταν: ενδοφλέβιο, 6,08 +/- 1,60, μπισκότο 21,92 +/- 3,11, κάψουλα ζελατίνης 26,80 +/- 23,61, ενδομυϊκά σε Emulphor, 10,92 +/- 3,46 (σε Tween-80, δεν υπολογίστηκε). Η THC δεν ήταν βιοδιαθέσιμη από τη διαδρομή του ορθού. Συμπεραίνουμε από αυτή τη μελέτη ότι το THC που έχει συνταγογραφηθεί ως κάψουλα ζελατίνης παρουσιάζει χαμηλή και μεταβλητή έκταση βιοδιαθεσιμότητας και ότι η ενδομυϊκή THC μπορεί να είναι μια χρήσιμη εναλλακτική οδός χορήγησης δεδομένου ότι είναι πιο πλήρως βιοδιαθέσιμη.”

[3στ] Huestis M, Smith ML “Cannabinoid pharmacokinetics and disposition in alternative matrices” (Φαρμακοκινητική των κανναβινοειδών και διάθεση σε εναλλακτικές μήτρες) Handbook of Cannabis, Ed. R.G. Pertwee, Oxford Uniwersity Press (2014) Oxford, United Kingdom, 296-313.

http://www.oxfordscholarship.com/view/10.1093/acprof:oso/9780199662685.001.0001/acprof-9780199662685-chapter-16

Περίληψη

“Η γνώση της φαρμακοκινητικής των κανναβινοειδών και της διανομής κανναβινοειδών σε βιολογικά υγρά και ιστούς είναι απαραίτητη για την κατανόηση της εμφάνισης, του μεγέθους και της διάρκειας των φαρμακοδυναμικών επιδράσεων των κανναβινοειδών. Οι ελεγχόμενες μελέτες χορήγησης κανναβινοειδών ταυτόχρονα με τη συλλογή φαρμακοδυναμικών και φαρμακοκινητικών δεδομένων παρέχουν την επιστημονική βάση για την ερμηνεία των αποτελεσμάτων των κανναβινοειδών και την ανάπτυξη πολιτικής και νομοθεσίας για τις ουσίες με βάση τα στοιχεία. Επίσης, κατά την αξιολόγηση της ουσίας, είναι απαραίτητο να προσδιοριστεί εάν η αλληλεπίδραση οφείλεται σε φαρμακοδυναμικές ή φαρμακοκινητικές επιδράσεις. Υπάρχει μεγάλη αξία στην ποσοτικοποίηση διαφόρων αναλυτών κανναβινοειδών στο αίμα, τα ούρα, το στοματικό υγρό, τον ιδρώτα και τα μαλλιά για να βελτιωθεί η ερμηνεία των αποτελεσμάτων των κανναβινοειδών. Κάθε βιολογική μήτρα παρέχει μοναδικά δεδομένα σχετικά με την πρόσληψη φαρμάκου του ατόμου. Η επιλογή της καλύτερης μήτρας, οι αναλύτες για παρακολούθηση και οι συγκεντρώσεις αποκοπής μπορούν να βελτιστοποιήσουν την αξία των δοκιμών φαρμάκων. Πρότυπα πρόβλεψης που προέρχονται από ελεγχόμενες μελέτες χορήγησης κανναβινοειδών που εκτιμούν τον χρόνο της τελευταίας χρήσης ουσιών είναι επίσης διαθέσιμα για τη βελτίωση της ερμηνείας των αποτελεσμάτων των κανναβινοειδών του αίματος και των ούρων.”

[4στ] Walker LA, Harland EC, Best AM, ElSohly MA “Δ9-THC hemisuccinate in suppository form as an alternative to oral and smoked THC” (Δ9-ΤΗC ημιηλεκτρικού σε μορφή υπόθετου ως εναλλακτική της από του στόματος και καπνιζόμενης THC) Marihuana and Medicine pp 123-135

https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-1-59259-710-9_13

Περίληψη

“Αν και η Δ9-τετραϋδροκανναβινόλη (THC) έχει αποδείξει χρησιμότητα για αρκετές φαρμακευτικές εφαρμογές, αρκετές μελέτες έχουν αναφέρει την ασυνεπή βιοδιαθεσιμότητα της διαμόρφωσης της κάψουλας μαλακής ζελατίνης από του στόματος, εξαιτίας της ακανόνιστης απορρόφησης και του μεταβλητού μεταβολισμού πρώτης διέλευσης της THC. Αυτό το πρόβλημα περιορίζει τη χρησιμότητα της THC για τις εγκεκριμένες ενδείξεις και εμποδίζει επίσης την αποτελεσματική εκτίμηση άλλων πιθανών θεραπευτικών εφαρμογών. Σε μία προσπάθεια να ξεπεραστούν αυτοί οι φαρμακοκινητικοί περιορισμοί, ερευνήσαμε τη χρησιμότητα διαφόρων εστέρων προφαρμάκων της THC σε σκευάσματα υπόθετων ως εναλλακτικές για την πραγματοποίηση της συστημικής παροχής της THC. Μελέτες που έχουν σχεδιαστεί για τον χαρακτηρισμό της βιοδιαθεσιμότητας και της αποτελεσματικότητας αυτών των παρασκευασμάτων εξετάζονται εδώ. Επιπλέον, διεξήχθησαν μελέτες που σχεδιάστηκαν για να επιβεβαιώσουν τη συμπεριφορά του THC-ημιηλεκτρικού (THC-HS) ως προφάρμακο. Σε τρωκτικά και σκύλους, η ενδοφλέβια χορήγηση THC και THC-HS παρήγαγε πανομοιότυπες φαρμακολογικές αποκρίσεις (υποθερμία και ενίσχυση των χρόνων ύπνου θειαμυλίου σε ποντικούς, βραδυκαρδία σε σκύλους) εκτός από πολύ υψηλές δόσεις. Οι φαρμακοκινητικές αξιολογήσεις μετά από ενδοφλέβια και από του ορθού χορήγηση της THC-HS έδειξαν επίσης ότι ο γονικός εστέρας δεν μπορούσε να ανιχνευθεί στο πλάσμα, αλλά ότι η THC και ο μεταβολίτης της ανιχνεύθηκαν κατά τρόπο σύμφωνο με την άμεση υδρόλυση της THC-HS σε THC στη διαδικασία απορρόφησης ή στο πλάσμα. Η χορήγηση της THC-HS μέσω υπόθετων οδήγησε σε άριστη βιοδιαθεσιμότητα, διατηρούμενα επίπεδα πλάσματος της THC και βελτιωμένη αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με τις στοματικές συνθέσεις, υποδεικνύοντας την εφικτότητα αυτής της οδού για την παροχή THC σε διάφορες θεραπευτικές εφαρμογές. ”

[5στ] Mattes RD, Engelman K, Shaw LM, Elsohly MA “Cannabinoids and appetite stimulation” (Κανναβινοειδή και διέγερση της όρεξης) Pharmacol Biochem Behav. 1994 Sep;49(1):187-95.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7816872

Περίληψη

“Η διέγερση της όρεξης από τα κανναβινοειδή είναι πολύ μεταβλητή. Τέσσερις μελέτες σχεδιασμού εντός των υποκειμένων εξέτασαν τις επιδράσεις της ηλικίας, του φύλου, της κατάστασης κορεσμού, της οδού χορήγησης φαρμάκου και της δόσης κατά την πρόσληψη. Μία μελέτη περιελάμβανε μία μόνο από του στόματος χορήγηση ενεργού φαρμάκου (15mg σε άνδρες, 10mg σε γυναίκες) ή εικονικού φαρμάκου σε δείγμα ηλικίας και φύλου με στρωματοποιημένο φύλο 57 χρηστών, ενηλίκων, ελαφρών χρηστών κάνναβης. Έντεκα άτομα έλαβαν εφάπαξ δόσεις με από του στόματος, υπογλώσσια και εισπνεόμενες οδούς σε μια δεύτερη μελέτη. Στην τρίτη μελέτη, 10 υποκείμενα έλαβαν μία εφάπαξ από του στόματος δόση σε καταστάσεις νηστείας και φαγητού. Μία δόση των 2,5mg χορηγήθηκε b.i.d. για 3 ημέρες με από το του στόματος και ορθικές οδούς υπόθετου στην τέταρτη μελέτη. Η μέση ημερήσια πρόσληψη ενέργειας αυξήθηκε σημαντικά μετά από χρόνια χορήγηση με ορθικό υπόθετο, αλλά όχι με από του στόματος κάψουλα, σε σχέση με όλες τις οξείες δοσολογίες, εκτός από την εισπνοή. Η συνολική ημερήσια πρόσληψη ενέργειας ήταν συγκρίσιμη στις μέρες που έλαβαν τροφή και νηστεία, υποδεικνύοντας ότι οι μηχανισμοί κορεσμού δεν είχαν επηρεαστεί από το φάρμακο. Η ηλικία του ατόμου, το φύλο, η αναφερόμενη ευφορικότητα και το επίπεδο της ουσίας στο πλάσμα δεν συσχετίστηκαν σημαντικά με τις επιδράσεις της ουσίας στην πρόσληψη τροφής.”

[6στ] Elsohly MA, Little TL Jr, Hikal A, Harland E, Stanford DF, Walker L “Rectal bioavailability of delta-9-tetrahydrocannabinol from various esters” (Από το ορθό βιοδιαθεσιμότητα της Δέλτα9-τετραϋδροκανναβινόλης από διάφορους εστέρες) Pharmacol Biochem Behav. 1991 Nov;40(3):497-502.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1666913

Περίληψη

“Η βιοδιαθεσιμότητα της Δέλτα9-τετραϋδροκανναβινόλης (Δέλτα9-THC) από σκευάσματα υπόθετων που περιείχαν πολλούς πολικούς εστέρες μελετήθηκε. Οι εστέρες που δοκιμάστηκαν ήταν ημιηλεκτρικό, Ν-φορμυλαλανινικό, Ν-μεθυλκαρβαμικό και μεθοξυοξικό. Αυτοί οι εστέρες χορηγήθηκαν σε πιθήκους τόσο σε λιπόφιλες όσο και σε υδρόφιλες βάσεις υπόθετων, συγκεκριμένα Witepsol Η15 και πολυαιθυλενογλυκόλη, αντίστοιχα. Κάθε υπόθετο περιείχε δόση ισοδύναμη με 10mg Δέλτα9-THC. Τα δείγματα αίματος αναλύθηκαν και για την Δέλτα9-THC και για τον μεταβολίτη της καρβοξυλικό οξύ (ll-nor-delta9-THC-9-COOH) χρησιμοποιώντας αέρια χρωματογραφία / φασματομετρία μάζας. Τα δεδομένα έδειξαν ότι, εκτός από το ημιηλεκτρικό, δεν ανιχνεύθηκε Δέλτα9-THC ή ο μεταβολίτης της στα δείγματα αίματος χρησιμοποιώντας το Witepsol Η15. Χρησιμοποιώντας πολυαιθυλενογλυκόλη, τα χαμηλά επίπεδα Δέλτα9-THC και του μεταβολίτη της ανιχνεύθηκαν στο αίμα για όλους τους εστέρες που ελέγχθηκαν. Τα επίπεδα, ωστόσο, ήταν χαμηλότερα από αυτά που παρατηρήθηκαν με ημιηλεκτρικό Δέλτα9-THC χρησιμοποιώντας Witepsol Η15. Οι επακόλουθες μελέτες στον συνειδητό σκύλο με τη χρήση του ημιηλεκτρικού σε Witepsol H15 έδειξαν 67% βιοδιαθεσιμότητα της Δέλτα9-THC με γραμμική απόκριση στην περιοχή δόσης ισοδύναμη με 5-20mg Δέλτα9-THC. Δεν διαπιστώθηκαν σημαντικές διαφορές βιοδιαθεσιμότητας όταν χορηγήθηκε ημι-ηλεκτρικός εστέρας Δέλτα9-THC σε διάφορες λιπόφιλες βάσεις (Hydrokote 25, Kaomel, Suppocire AIML και Witepsol Η15).”

[7στ] Rudolf Schichoa, Martin Storrb “Topical and Systemic Cannabidiol Improves Trinitrobenzene Sulfonic Acid Colitis in Mice” (Επιδερμική και συστηματική κανναβιδιόλη βελτιώνει την κολίτιδα σουλφονικού οξέος τρινιτροβενζολίου σε ποντικούς) Pharmacology. 2012 Apr;89(3-4):149–155.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3668621/

Περίληψη

“Ιστορικό/Στόχοι: Οι ενώσεις του Cannabis sativa είναι γνωστό ότι ασκούν αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες, μερικές από τις οποίες δεν προκαλούν ψυχοτρόπες παρενέργειες. Η κανναβιδιόλη (CBD) είναι ένα φυτοκανναβινοειδές που δεν προκαλεί παρενέργειες και βελτιώνει τη χημικώς επαγόμενη κολίτιδα στα τρωκτικά όταν χορηγείται ενδοπεριτοναϊκά. Εδώ εξετάσαμε το ενδεχόμενο κατά πόσο η ορθική και η από του στόματος εφαρμογή της CBD θα βελτίωνε επίσης τη φλεγμονή του παχέος εντέρου, καθώς αυτές οι οδοί εφαρμογής μπορεί να αντιπροσωπεύουν έναν πιο κατάλληλο τρόπο για την παροχή φαρμάκων σε ανθρώπινη κολίτιδα.

Μέθοδοι: Η κολίτιδα προκλήθηκε σε CD1 ποντικούς με τρινιτροβενζολοσουλφονικό οξύ. Οι μεμονωμένες ομάδες είτε υποβλήθηκαν σε θεραπεία με CBD ενδοπεριτοναϊκά (10mg/kg), από το στόμα (20mg/kg) ή ενδο-ορθικά (20mg/kg). Η κολίτιδα αξιολογήθηκε με μακροσκοπική βαθμολόγηση, ιστοπαθολογία και δοκιμασία μυελοϋπεροξειδάσης (myeloperoxidase, ΜΡΟ).

Αποτελέσματα: Η ενδοπεριτοναϊκή θεραπεία των ποντικών με CBD οδήγησε στη βελτίωση της φλεγμονής στο κόλον. Η ενδο-ορθική αγωγή με CBD οδήγησε επίσης σε σημαντική βελτίωση των παραμέτρων της νόσου και σε μείωση της δραστικότητας ΜΡΟ, ενώ η στοματική αγωγή, χρησιμοποιώντας την ίδια δόση όπως στο ορθό, δεν είχε βελτιωτική επίδραση στην κολίτιδα.

Συμπέρασμα: Τα δεδομένα αυτής της μελέτης υποδεικνύουν ότι επιπροσθέτως της ενδοπεριτοναϊκής εφαρμογής, η ενδο-ορθική χορήγηση κανναβινοειδών μπορεί να αντιπροσωπεύει μία χρήσιμη θεραπευτική οδό χορήγησης για τη θεραπεία της φλεγμονής στο κόλον.”

[8στ] “Why suppositories are the most effective way to take CBD” (Γιατί τα υπόθετα είναι ο πιο αποτελεσματικός τρόπος για να πάρεις την CBD) https://www.endoca.com/blog/suppositories-effective-take-cbd

[9στ] “Backdoor Medicine: How Cannabis Suppositories Can Save Lives” (Φάρμακο από το ορθό: Πώς τα υπόθετα κάνναβης μπορούν να σώσουν ζωές) http://cannabisdigest.ca/cannatory/

[10στ] (ό.π.) “Disposition and bioavailability of various formulations of tetrahydrocannabinol in the rhesus monkey” (Διάθεση και βιοδιαθεσιμότητα διαφόρων συνθέσεων τετραϋδροκανναβινόλης στον πίθηκο ρέζους)