[Άρθρο 3 από 3]
(Αναδημοσίευση με μετάφραση από: “Molecular mimicry” https://en.wikipedia.org/wiki/Molecular_mimicry , From Wikipedia, the free encyclopedia)
Ο μοριακός μιμητισμός (Molecular mimicry) ορίζεται ως η θεωρητική πιθανότητα πως οι ομοιότητες αλληλουχιών μεταξύ ξένων / μη-οικείων (non-self) και ενδογενών / οικείων (self) πεπτιδίων είναι επαρκείς ώστε να έχουν ως αποτέλεσμα την διασταυρούμενη ενεργοποίηση αυτοαντιδραστικών Τ ή Β κυττάρων από πεπτίδια προερχόμενα από παθογόνα. Παρά την επικράτηση αρκετών πεπτιδικών αλληλουχιών οι οποίες μπορούν να είναι ξένες / μη-οικείες και ενδογενείς / οικείες στη φύση, ένα απλό αντίσωμα ή TCR (υποδοχέας Τ κυττάρου) μπορεί να ενεργοποιηθεί με λίγα μόνο κρίσιμα υπολείμματα που τονίζουν τη σημασία της δομικής ομολογίας στη θεωρία του μοριακού μιμητισμού. Κατά την ενεργοποίηση Β ή Τ κυττάρων, πιστεύεται ότι αυτά τα ειδικά Τ ή Β κύτταρα μπορούν να αντιδρούν διασταυρούμενα με self/οικεία–επιτόπια, οδηγώντας έτσι σε παθολογία ιστού (αυτοανοσία). Ο μοριακός μιμητισμός είναι ένα φαινόμενο που πρόσφατα ανακαλύφθηκε ως ένας από τους διάφορους τρόπους με τους οποίους μπορεί να προκληθεί αυτοανοσία. Ένα γεγονός μοριακού μιμητισμού είναι, ωστόσο, περισσότερο από ένα επιφαινόμενο, παρά τη χαμηλή στατιστική πιθανότητα εμφάνισης του, τα γεγονότα αυτά έχουν σοβαρές επιπτώσεις στην έναρξη πολλών ανθρώπινων αυτοάνοσων διαταραχών.
Την τελευταία δεκαετία η μελέτη του συστήματος αυτοανοσίας, η αδυναμία αναγνώρισης των αυτοαντιγόνων ως “self/οικεία”, έχει αυξηθεί πάρα πολύ. Η αυτοανοσία θεωρείται από πολλούς ερευνητές ως αποτέλεσμα της απώλειας ανοσολογικής ανοχής, δηλ. της ικανότητας ενός ατόμου να διακρίνει μεταξύ του self/οικείου και του non-self/μη-οικείου, αν και άλλοι αρχίζουν να πιστεύουν ότι πολλές αυτοάνοσες ασθένειες οφείλονται σε μεταλλάξεις που διέπουν προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο ή σε περιβαλλοντικά προϊόντα που βλάπτουν τους ιστούς-στόχους, προκαλώντας έτσι απελευθέρωση σημάτων συναγερμού ανοσοδιεγέρσεως. Η ανάπτυξη στον τομέα της αυτοανοσίας έχει οδηγήσει σε ολοένα και συχνότερη διάγνωση αυτοάνοσων ασθενειών. Κατά συνέπεια, πρόσφατα στοιχεία δείχνουν ότι οι αυτοάνοσες ασθένειες επηρεάζουν περίπου 1 στους 31 ανθρώπους στον γενικό πληθυσμό. Η ανάπτυξη σε αυτό το πεδίο έχει επίσης οδηγήσει σε μεγαλύτερο χαρακτηρισμό της αυτοανοσίας και του τρόπου με τον οποίο μπορεί να μελετηθεί και να αντιμετωπιστεί. Με την αυξημένη ποσότητα έρευνας, υπήρξε τεράστια αύξηση στη μελέτη των διαφόρων τρόπων με τους οποίους μπορεί να εμφανιστεί αυτοανοσία, εκ των οποίων ένας είναι και ο μοριακός μιμητισμός. Ο μηχανισμός με τον οποίο τα παθογόνα έχουν εξελιχθεί ή ληφθεί τυχαία, οι παρόμοιες ακολουθίες αμινοξέων ή η ομόλογη τρισδιάστατη κρυσταλλική δομή των ανοσοκυρίαρχων επιτόπιων, παραμένει μυστήριο.
Σχετικοί όροι
Ο ιικός αποπτωτικός μιμητισμός, ορίζεται από την έκθεση της φωσφατιδυλσερίνης (δείκτης απόπτωσης) στην επιφάνεια του παθογόνου, στην περίπτωση της απόπτωσης, η νεκρή κυτταρική επιφάνεια που χρησιμοποιείται για να αποκτηθεί ιική πρόσβαση στο εσωτερικό των ανοσοκυττάρων.
Ανοσολογική ανοχή
Η ανοχή είναι θεμελιώδης ιδιότητα του ανοσοποιητικού συστήματος. Η ανοχή περιλαμβάνει non-self/μη-οικεία διάκριση, η οποία είναι η ικανότητα του φυσιολογικού ανοσοποιητικού συστήματος να αναγνωρίζει και να ανταποκρίνεται σε ξένα αντιγόνα, αλλά όχι σε αυτοαντιγόνα (self antigens / οικεία αντιγόνα). Η αυτοανοσία προκαλείται όταν η ανοχή αυτή στο αυτοαντιγόνο δεν λειτουργεί σωστά. Η ανοχή στο άτομο συνήθως προκαλείται από την εμβρυακή περίοδο της ζωής του. Αυτό είναι γνωστό ως ανοχή μητέρας-εμβρύου όπου τα Β κύτταρα που εκφράζουν υποδοχείς ειδικά για ένα συγκεκριμένο αντιγόνο εισέρχονται στην κυκλοφορία του αναπτυσσόμενου εμβρύου μέσω του πλακούντα από την μητέρα.
Αφού τα προ-Β κύτταρα αφήσουν το μυελό των οστών όπου συντίθενται, μετακινούνται στο μυελό των οστών όπου λαμβάνει χώρα η ωρίμανση των B κυττάρων. Είναι εδώ όπου εμφανίζεται το πρώτο κύμα ανοχής των B κυττάρων. Μέσα στον μυελό των οστών, τα προ-Β κύτταρα θα συναντήσουν διάφορα οικεία (self) και μη-οικεία (non-self) αντιγόνα που υπάρχουν στον θύμο αδένα που εισέρχονται στον θύμο αδένα από περιφερειακές θέσεις μέσω του κυκλοφορικού συστήματος. Μέσα στον θύμο αδένα, τα προ-Τ κύτταρα υφίστανται μια διαδικασία επιλογής όπου πρέπει να είναι θετικά επιλεγμένα και πρέπει να αποφευχθεί η αρνητική επιλογή. Τα Β κύτταρα που δεσμεύονται με χαμηλή συχνότητα στους αυτο-MHC υποδοχείς επιλέγονται θετικά για ωρίμανση, αυτά που δεν πεθαίνουν από την απόπτωση. Κύτταρα που επιβιώνουν με θετική επιλογή, αλλά συνδέονται ισχυρά με αυτοαντιγόνα επιλέγονται αρνητικά επίσης με ενεργή επαγωγή απόπτωσης. Αυτή η αρνητική επιλογή είναι γνωστή ως κλωνική διαγραφή (clonal deletion), ένας από τους μηχανισμούς ανοχής των B κυττάρων. Περίπου το 99% των προ-Β κυττάρων εντός του θύμου αδένα επιλέγονται αρνητικά. Μόνο το 1% επιλέγεται θετικά για την ωριμότητα.
Ωστόσο, υπάρχει μόνο ένα περιορισμένο ρεπερτόριο αντιγόνου που τα Β κύτταρα μπορούν να συναντήσουν μέσα στον θύμο αδένα. Η ανοχή των Β κυττάρων πρέπει στη συνέχεια να λάβει χώρα στην περιφέρεια μετά την επαγωγή ανοχής των B κυττάρων εντός του θύμου, καθώς μπορεί να συναντηθεί μια πιο διαφορετική ομάδα αντιγόνων στους περιφερικούς ιστούς. Αυτός ο ίδιος μηχανισμός θετικής και αρνητικής επιλογής, αλλά στους περιφερικούς ιστούς, είναι γνωστός ως κλωνική ανεργία (clonal anergy). Ο μηχανισμός της κλωνικής ανεργίας είναι σημαντικός για τη διατήρηση ανοχής σε πολλά αυτόλογα αντιγόνα. Η ενεργός καταστολή (active suppression) είναι ο άλλος γνωστός μηχανισμός ανοχής των Τ κυττάρων. Η ενεργός καταστολή συνεπάγεται την ένεση μεγάλων ποσοτήτων ξένου αντιγόνου απουσία βοηθητικού που οδηγεί σε κατάσταση μη απόκρισης. Αυτή η μη ανταποκρινόμενη κατάσταση μετά μεταφέρεται σε έναν αρχικό δέκτη από τον εγχυμένο δότη για να προκαλέσει μια κατάσταση ανοχής εντός του λήπτη.
Η ανοχή παράγεται επίσης σε T κύτταρα. Υπάρχουν επίσης διάφορες διαδικασίες που οδηγούν στην ανοχή των B κυττάρων. Όπως και στα Τ κύτταρα, η κλωνική διαγραφή και η κλωνική ανεργία μπορούν να εξαλείψουν φυσικά τους αυτοαντιδραστικούς κλώνους των Β κυττάρων. Η επεξεργασία των υποδοχέων είναι ένας άλλος μηχανισμός για την ανοχή των B κυττάρων. Αυτό περιλαμβάνει την επανενεργοποίηση ή διατήρηση του ανασυνδυασμού V(D)J στο κύτταρο που οδηγεί στην έκφραση της νέας ειδικότητας του υποδοχέα μέσω αναδιατάξεων της γονιδιακής περιοχής V που θα δημιουργήσει παραλλαγές στις αλυσίδες βαριάς και ελαφράς ανοσοσφαιρίνης (Ig).
Αυτοανοσία
Επομένως, η αυτοανοσία μπορεί να οριστεί απλώς ως εξαιρέσεις από τους “κανόνες” ανοχής. Με αυτόν τον τρόπο δημιουργείται μια ανοσοαπόκριση έναντι του self-ιστού και των κυττάρων. Αυτοί οι μηχανισμοί είναι γνωστοί από πολλούς ότι είναι εγγενείς. Ωστόσο, υπάρχουν παθογόνοι μηχανισμοί για τη δημιουργία αυτοάνοσων νόσων. Τα παθογόνα μπορούν να επάγουν αυτοανοσία με πολυκλωνική ενεργοποίηση Β ή Τ κυττάρων ή αυξημένη έκφραση κύριων συμπλεγμάτων ιστοσυμβατότητας (major histocompatibility complex, MHC) Κατηγορίας Ι ή II. Υπάρχουν διάφοροι τρόποι με τους οποίους ένα παθογόνο μπορεί να προκαλέσει αυτοάνοση απόκριση. Ένα παθογόνο μπορεί να περιέχει μια πρωτεΐνη που δρα ως μιτογόνο για να ενθαρρύνει την κυτταρική διαίρεση, προκαλώντας έτσι την παραγωγή περισσότερων κλώνων από B ή T κύτταρα. Ομοίως, μια παθογόνος πρωτεΐνη μπορεί να δράσει ως ένα υπεραντιγόνο το οποίο προκαλεί ταχεία πολυκλωνική ενεργοποίηση B ή T κυττάρων. Τα παθογόνα μπορούν επίσης να προκαλέσουν την απελευθέρωση κυτοκινών με αποτέλεσμα την ενεργοποίηση Β ή Τ κυττάρων ή μπορούν να μεταβάλλουν τη λειτουργία των μακροφάγων. Τέλος, τα παθογόνα μπορούν επίσης να εκθέσουν τα Β ή Τ κύτταρα σε κρυπτικούς προσδιοριστές, οι οποίοι είναι προσδιοριστικοί παράγοντες αυτοαντιγόνου που δεν έχουν υποβληθεί σε επεξεργασία και παρουσιάζονται επαρκώς για να αντέξουν τα αναπτυσσόμενα Τ κύτταρα στο θύμο αδένα και παρουσιάζονται στην περιφέρεια όπου εμφανίζεται η λοίμωξη.
Ο μοριακός μιμητισμός χαρακτηρίστηκε πρόσφατα στην δεκαετία του ‘70 ως ένας άλλος μηχανισμός με τον οποίο ένα παθογόνο μπορεί να δημιουργήσει αυτοανοσία. Ως μοριακός μιμητισμός ορίζεται οι παρόμοιες δομές που μοιράζονται από μόρια από ανόμοια γονίδια ή από τα πρωτεϊνικά προϊόντα τους. Είτε η γραμμική αλληλουχία αμινοξέων είτε η διαμορφωτική προσαρμογή του ανοσοκυρίαρχου επιτόπιου μπορεί να μοιράζεται μεταξύ του παθογόνου και του ξενιστή. Αυτό είναι επίσης γνωστό ως “διασταυρούμενη αντιδραστικότητα” μεταξύ του αυτοαντιγόνου του ξενιστή και των ανοσοκυρίαρχων επιτόπιων του παθογόνου. Ακολούθως παράγεται αυτοάνοση απόκριση έναντι του επιτόπιου. Λόγω παρόμοιας ομολογίας αλληλουχίας στον επιτόπιο μεταξύ του παθογόνου και του ξενιστή, τα κύτταρα και οι ιστοί του ξενιστή που σχετίζονται με την πρωτεΐνη καταστρέφονται ως αποτέλεσμα της αυτοάνοσης απόκρισης.
Πιθανότητα μιμητικών συμβάντων
Η προαπαιτούμενη προϋπόθεση για να λάβει χώρα ο μοριακός μιμητισμός είναι η κατανομή του ανοσοκυρίαρχου επιτόπιου μεταξύ του παθογόνου και της ανοσοκυρίαρχης self/οικείας αλληλουχίας που παράγεται από ένα κύτταρο ή ιστό. Ωστόσο, λόγω της μεταβολής των αμινοξέων μεταξύ διαφορετικών πρωτεϊνών, ο μοριακός μιμητισμός δεν πρέπει να συμβεί από την άποψη της πιθανότητας. Υποθέτοντας ότι πέντε έως έξι υπολείμματα αμινοξέων χρησιμοποιούνται για την επαγωγή απόκρισης μονοκλωνικού αντισώματος, η πιθανότητα εμφάνισης 20 αμινοξέων σε έξι πανομοιότυπα κατάλοιπα μεταξύ δύο πρωτεϊνών είναι 1 σε 206 ή 1 σε 64.000.000. Ωστόσο, έχουν υπάρξει αποδείξεις και τεκμηρίωση για πολλά μοριακά συμβάντα μιμητισμού.
Για τον προσδιορισμό των επιτόπιων που μοιράζονται μεταξύ του παθογόνου και του self/οικείου, χρησιμοποιούνται μεγάλες βάσεις δεδομένων πρωτεϊνών. Η μεγαλύτερη βάση δεδομένων πρωτεϊνών στον κόσμο, γνωστή ως βάση δεδομένων UniProt (πρώην SwissProt), έχει δείξει ότι οι αναφορές μοριακού μιμητισμού γίνονται όλο και συχνότερες με την επέκταση της βάσης δεδομένων. Η βάση δεδομένων περιέχει επί του παρόντος 1,5 X 107 υπολείμματα. Η πιθανότητα να βρεθεί μια τέλεια αντιστοιχία με ένα μοτίβο 5 αμινοξέων κατά μήκος είναι 1 σε 3,7 Χ 10-7 (0,055). Επομένως, στο πλαίσιο της βάσης δεδομένων SwissProt, θα περίμενε κανείς να βρει 1,5 Χ 107 Χ 3,7 X 10-7 = 5 αντιστοιχίες. Ωστόσο, υπάρχουν μοτίβα αλληλουχίας εντός της βάσης δεδομένων που παρουσιάζονται υπερβολικά και βρίσκονται πάνω από 5 φορές. Για παράδειγμα, η αλληλουχία QKRAA είναι ένα μοτίβο αμινοξέων στην τρίτη υπερμεταβλητή περιοχή του HLA-DRB1*0401. Αυτό το μοτίβο εκφράζεται επίσης σε πολλές άλλες πρωτεΐνες, όπως στην gp110 του ιού Epstein-Barr και στο Ε. Coli. Αυτό το μοτίβο εμφανίζεται 37 φορές στη βάση δεδομένων. Αυτό υποδηλώνει ότι η γραμμική ακολουθία αμινοξέων μπορεί να μην είναι μια υποκείμενη αιτία μοριακού μιμητισμού, αφού μπορεί να βρεθεί πολλές φορές μέσα στη βάση δεδομένων. Υπάρχει λοιπόν η πιθανότητα μεταβλητότητας εντός της αλληλουχίας αμινοξέων, αλλά η ομοιότητα στην τρισδιάστατη δομή μεταξύ δύο πεπτιδίων μπορεί να αναγνωριστεί από κλώνους Τ κυττάρων. Αυτό, συνεπώς, αποκαλύπτει ένα ελάττωμα τέτοιων μεγάλων βάσεων δεδομένων. Μπορεί να είναι σε θέση να δώσουν μια υπόδειξη στις σχέσεις μεταξύ των επιτόπιων, αλλά η σημαντική τρισδιάστατη δομή δεν μπορεί ακόμη να αναζητηθεί σε μια τέτοια βάση δεδομένων.
Δομικός μιμητισμός
Παρόλο που δεν υπάρχει προφανής ομοιότητα αλληλουχίας αμινοξέων από παθογόνο προς ξενιστές, δομικές μελέτες έχουν αποκαλύψει ότι μιμητισμός μπορεί ακόμη να λάβει χώρα στο επίπεδο του ξενιστή. Σε ορισμένες περιπτώσεις, τα παθογόνα μιμητικά μπορούν να έχουν μια δομική δομή που διαφέρει σημαντικά από αυτή των λειτουργικών ομολόγων. Συνεπώς, πρωτεΐνες ανόμοιων αλληλουχιών μπορεί να έχουν μια κοινή δομή η οποία προκαλεί μία αυτοάνοση απόκριση. Έχει υποτεθεί ότι αυτές οι μολυσματικές πρωτεΐνες εμφανίζουν τη μίμηση τους μέσω μοριακών επιφανειών που μιμούνται τις επιφάνειες πρωτεΐνης ξενιστή (πτυχή πρωτεΐνης ή τρισδιάστατη διαμόρφωση), οι οποίες έχουν ληφθεί από τη σύγκλιση εξέλιξης. Έχει επίσης θεωρηθεί ότι αυτές οι παρόμοιες πτυχές πρωτεΐνης έχουν ληφθεί με οριζόντια γονιδιακή μεταφορά, πιθανότατα από έναν ευκαρυωτικό ξενιστή. Αυτό υποστηρίζει περαιτέρω τη θεωρία ότι οι μικροβιακοί οργανισμοί έχουν αναπτύξει έναν μηχανισμό απόκρυψης παρόμοιο με αυτόν των ανώτερων οργανισμών, όπως ο African praying mantis ή ο chameleon που καμουφλάρονται για να μιμηθούν το φόντο τους για να μην γίνουν αναγνωρίσιμοι από τους άλλους.
Παρά την ανομοιογενή ομολογία αλληλουχίας μεταξύ self/οικείου και non-self/μη-οικείου πεπτιδίου, ασθενείς ηλεκτροστατικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ ξένου πεπτιδίου και MHC μπορούν επίσης να μιμούνται self/οικείο-πεπτίδιο για να προκαλούν αυτοάνοση απόκριση εντός του ξενιστή. Για παράδειγμα, τα φορτισμένα υπολείμματα μπορούν να εξηγήσουν τον αυξημένο επί-ρυθμό και τον μειωμένο ρυθμό αποκοπής ενός συγκεκριμένου αντιγόνου ή μπορούν να συνεισφέρουν σε υψηλότερη συγγένεια και δραστικότητα για ένα συγκεκριμένο αντιγόνο που μπορεί μιμούνται εκείνο του ξενιστή. Παρομοίως, προεξέχοντες κορυφογραμμές στο πάτωμα αυλακώσεων σύνδεσης πεπτιδίου μπορούν να κάνουν τέτοια πράγματα που δημιουργούν C-τελικές εξογκώσεις συγκεκριμένα πεπτιδίων που μπορούν να αυξήσουν σε μεγάλο βαθμό την αλληλεπίδραση μεταξύ non-self/μη-οικείου και self/οικείου πεπτιδίου στο MHC. Παρομοίως, υπήρξαν ενδείξεις ότι ακόμη και ακαθάριστα χαρακτηριστικά όπως όξινες/ βασικές και υδρόφοβες/ υδρόφιλες αλληλεπιδράσεις έχουν επιτρέψει σε ξένα πεπτίδια να αλληλεπιδράσουν με αντίσωμα ή MHC και TCR. Είναι τώρα προφανές ότι οι εκτιμήσεις ομοιότητας αλληλουχίας δεν επαρκούν όταν αξιολογούνται πιθανά μιμητικά επιτόπια και οι υποκείμενοι μηχανισμοί μοριακού μιμητισμού. Ο μοριακός μιμητισμός, από αυτά τα παραδείγματα, έχει επομένως αποδειχθεί ότι λαμβάνει χώρα απουσία οιασδήποτε πραγματικής ομολογίας αλληλουχίας.
Έχουν υπάρξει αυξανόμενες αποδείξεις για μιμητικά γεγονότα που προκαλούνται όχι μόνο από ομοιότητες αμινοξέων αλλά και από ομοιότητες σε μοτίβα δέσμευσης με το MHC. Επομένως, ο μοριακός μιμητισμός εμφανίζεται μεταξύ δύο αναγνωρισμένων πεπτιδίων που έχουν παρόμοιες αντιγονικές επιφάνειες απουσία ομολογίας πρωτογενούς αλληλουχίας. Για παράδειγμα, ειδικά υπολείμματα απλών αμινοξέων όπως η κυστεΐνη (δημιουργούν δεσμούς δισουλφιδίου), η αργινίνη ή η λυσίνη (σχηματίζουν πολλαπλούς δεσμούς υδρογόνου), θα μπορούσαν να είναι απαραίτητες για τη διασταυρούμενη αντιδραστικότητα Τ κυττάρου. Αυτά τα απλά υπολείμματα μπορεί να είναι τα μόνα υπολείμματα που διατηρούνται μεταξύ self/οικείου και non-self/μη-οικείου αντιγόνου τα οποία επιτρέπουν στα δομικά όμοια, αλλά μη-ειδικά πεπτίδια αλληλουχίας να δεσμεύονται με το MHC.
Εξάπλωση επιτόπιου
Η εξάπλωση επιτόπιων, γνωστή επίσης ως εξάπλωση προδιοριστών, είναι ένας άλλος κοινός τρόπος με τον οποίο μπορεί να εμφανιστεί αυτοανοσία που χρησιμοποιεί τον μηχανισμό του μοριακού μιμητισμού. Τα αυτοαντιδραστικά Τ-λεμφοκύτταρα ενεργοποιούνται de novo από self/οικεία επιτόπια που απελευθερώνονται δευτερογενώς σε ειδική από παθογόνο Τ-λεμφοκυτταρική βλάβη που προκαλείται από τους παριστάμενους. Οι αποκρίσεις Τ κυττάρων σε σταδιακά λιγότερο επικρατούντα επιτόπια ενεργοποιούνται ως συνέπεια της απελευθέρωσης άλλων αντιγόνων δευτερογενών προς την καταστροφή του παθογόνου με μία ομόλογη ανοσοεπαρκή ακολουθία. Έτσι, οι φλεγμονώδεις αποκρίσεις που προκαλούνται από συγκεκριμένα παθογόνα που προκαλούν προ-φλεγμονώδεις αποκρίσεις Th1 έχουν την ικανότητα να παραμένουν σε γενετικά ευαίσθητους ξενιστές. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε αυτοάνοση ασθένεια που σχετίζεται με όργανα. Αντιστρόφως, η εξάπλωση επιτόπιου θα μπορούσε να οφείλεται σε αντιγόνα-στόχους που συνδέονται φυσικά ενδοκυτταρικά ως μέλη ενός συμπλόκου προς αυτό-αντιγόνο. Το αποτέλεσμα αυτού είναι μια αυτοάνοση απόκριση που ενεργοποιείται από εξωγενές αντιγόνο που εξελίσσεται σε μια πραγματικά αυτοάνοση αντίδραση ενάντια στο μιμούμενο αυτοαντιγόνο και άλλα αντιγόνα. Από αυτά τα παραδείγματα είναι σαφές ότι η αναζήτηση υποψηφίων μιμητικών επιτόπιων πρέπει να εκτείνεται πέραν των ανοσοκυρίαρχων επιτόπιων μιας δεδομένης αυτοάνοσης απόκρισης.
Επιπτώσεις στην ανθρώπινη ασθένεια
Ασθένειες του κεντρικού νευρικού συστήματος
Ο ιός HIV-1 έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί ασθένειες του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) στους ανθρώπους μέσω διαδικασίας μοριακού μιμητισμού. Το HIV-1 gp41 χρησιμοποιείται για να δεσμεύει χημειοκίνες στην κυτταρική επιφάνεια του ξενιστή έτσι ώστε το ιοσωμάτιο να μπορεί να εισέλθει στον ξενιστή. Τα αστροκύτταρα είναι κύτταρα του ΚΝΣ που χρησιμοποιούνται για τη ρύθμιση των συγκεντρώσεων του Κ+ και του νευροδιαβιβαστή που εισέρχονται στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (cerebrospinal fluid, CSF) για να συνεισφέρουν στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Μία αλληλουχία δώδεκα αμινοξέων (Leu-Gly-Ile-Trp-Gly-Cys-Ser-Gly-Lys-Leu-Ile-Cys) στο gp41 του ιού HIV-1 (ανοσοκυριάρχη περιοχή) δείχνει ομολογία αλληλουχίας με δώδεκα αμινοξέα πρωτεΐνης στην επιφάνεια των ανθρώπινων αστροκυττάρων. Παράγονται αντισώματα για την πρωτεΐνη gp41 HIV-1. Αυτά τα αντισώματα μπορούν να αντιδράσουν διασταυρούμενα με αστροκύτταρα εντός ανθρώπινου ιστού ΚΝΣ και να δράσουν ως αυτοαντισώματα. Αυτό συμβάλλει σε πολλές επιπλοκές του ΚΝΣ που εμφανίζονται σε ασθενείς με AIDS.
Ο ιός της εγκεφαλομυελίτιδας του Theiler σε ποντίκια (Theiler’s murine encephalomyelitis virus, TMEV) οδηγεί στην ανάπτυξη σε ποντίκια μιας προοδευτικής απόκρισης με τη μεσολάβηση Τ κυττάρων CD4+, αφού αυτά τα κύτταρα έχουν διεισδύσει στο ΚΝΣ. Αυτός ο ιός έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί νόσο του ΚΝΣ σε ποντικούς που μοιάζει με την πολλαπλή σκλήρυνση (ΣΚΠ), μια αυτοάνοση ασθένεια στον άνθρωπο που έχει ως αποτέλεσμα τη σταδιακή καταστροφή της επικάλυψης μυελίνης των νευραξόνων του ΚΝΣ. Ο ιός ποντικού TMEV μοιράζεται μια αλληλουχία δεκατριών αμινοξέων (His-Cys-Leu-Gly-Lys-Trp-Leu-Gly-His-Pro-Asp-Lys-Phe) (PLP (πρωτεΐνη πρωτεολιπιδίου) 139-151 επιτόπιο) ενός ανθρώπινου επιτόπιου ειδικού για τη μυελίνη. Η βλάβη της μυελίνης προκαλείται από ειδικά για τον ιό κύτταρα Th1 που αντιδρούν σε διασταύρωση με αυτό το self/οικείο επιτόπιο. Για να δοκιμαστεί η αποτελεσματικότητα με οποία ο TMEV χρησιμοποιεί τον μοριακό μιμητισμό προς όφελός του, μία αλληλουχία του ειδικού ανθρώπινου επιτόπιου μυελίνης εισήχθη σε μια μη παθογόνο παραλλαγή TMEV. Ως αποτέλεσμα, υπήρξε απόκριση κυττάρων CD4+ και άρχισε αυτοάνοση απομυελίνωση με μόλυνση με πεπτιδικό συνδέτη TMEV. Στους ανθρώπους, έχει πρόσφατα αποδειχθεί ότι υπάρχουν άλλοι πιθανοί στόχοι για τον μοριακό μιμητισμό σε ασθενείς με πολλαπλή σκλήρυνση. Αυτά περιλαμβάνουν τον ιό της ηπατίτιδας Β που μιμείται την πρωτεΐνη ανθρώπινης πρωτεολιπίδης (πρωτεΐνη μυελίνης) και τον ιό Epstein-Barr που μιμείται τη γλυκοπρωτεΐνη ολιγοδενδροκυττάρων κατά της μυελίνης (συμβάλλει σε ένα δακτύλιο μυελίνης γύρω από τα αιμοφόρα αγγεία).
Διαταραχές στους μύες
Η Μυασθένεια Gravis είναι μια άλλη γνωστή αυτοάνοση ασθένεια. Αυτή η ασθένεια προκαλεί μεταβαλλόμενη μυϊκή αδυναμία και κόπωση. Η ασθένεια συμβαίνει λόγω ανιχνεύσιμων αντισωμάτων που παράγονται έναντι του ανθρώπινου υποδοχέα ακετυλοχολίνης. Ο υποδοχέας περιέχει αλληλουχία επτά αμινοξέων (Trp-Thr-Tyr-Asp-Gly-Thr-Lys) στην α-υπομονάδα που παρουσιάζει ανοσολογική διασταυρούμενη αντιδραστικότητα με κοινό ανοσοεξέχοντα τομέα της gpD του ιού του απλού έρπητα (herpes simplex virus, HSV). Παρόμοια με τον HIV-1, η gpD βοηθά επίσης στη σύνδεση με χημειοκίνες στην κυτταρική επιφάνεια του ξενιστή για να αποκτήσει πρόσβαση στον ξενιστή. Η διασταυρούμενη αντιδραστικότητα του αυτο-επιτόπιου (α-υπομονάδα του υποδοχέα) με αντισώματα που παράγονται κατά του HSV υποδηλώνει ότι ο ιός συνδέεται με την έναρξη της Μυασθένειας Gravis. Ο HSV όχι μόνο προκαλεί ανοσολογική διασταυρούμενη αντιδραστικότητα, αλλά το πεπτίδιο gpD επίσης αναστέλλει ανταγωνιστικά την δέσμευση αντισώματος που δημιουργείται έναντι της α-υπομονάδας στο αντίστοιχο πεπτίδιο της, στην α-υπομονάδα. Παρ’ όλα αυτά, εξακολουθεί να εμφανίζεται μια αυτοάνοση απάντηση. Αυτό περαιτέρω δείχνει μια ανοσολογικώς σημαντική ομολογία αλληλουχίας με τη βιολογικώς δραστική θέση του ανθρώπινου υποδοχέα ακετυλοχολίνης.
Έλεγχος
Υπάρχουν τρόποι με τους οποίους μπορεί να αποφευχθεί η αυτοανοσία που προκαλείται από τον μοριακό μιμητισμό. Ο έλεγχος του παράγοντα έναρξης (παθογόνο) μέσω εμβολιασμού φαίνεται να είναι η πιο κοινή μέθοδος για την αποφυγή αυτοανοσίας. Η επαγωγή ανοχής στο αυτοαντιγόνο του ξενιστή με αυτόν τον τρόπο μπορεί επίσης να είναι ο πιο σταθερός παράγοντας. Η ανάπτυξη μιας ανοδικής απόκρισης προς τα κάτω στον κοινό επίτοπιο μεταξύ του παθογόνου και του ξενιστή μπορεί να είναι ο καλύτερος τρόπος θεραπείας μιας αυτοάνοσης νόσου που προκαλείται από τον μοριακό μιμητισμό. Εναλλακτικά, η θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά φάρμακα όπως η κυκλοσπορίνη και η αζαθειοπρίνη έχει επίσης χρησιμοποιηθεί ως πιθανή λύση. Ωστόσο, σε πολλές περιπτώσεις αυτό αποδείχθηκε ότι είναι αναποτελεσματικό, επειδή τα κύτταρα και οι ιστοί έχουν ήδη καταστραφεί κατά την έναρξη της λοίμωξης.
Συμπέρασμα
Η έννοια του μοριακού μιμητισμού είναι ένα χρήσιμο εργαλείο για την κατανόηση της αιτιολογίας, της παθογένειας, της θεραπείας και της πρόληψης των αυτοάνοσων διαταραχών. Ωστόσο, ο μοριακός μιμητισμός είναι ένας μόνο μηχανισμός με τον οποίο μπορεί να εμφανιστεί μια αυτοάνοση ασθένεια σε συνδυασμό με παθογόνο παράγοντα. Η κατανόηση των μηχανισμών του μοριακού μιμητισμού μπορεί να επιτρέψει τη μελλοντική έρευνα προς την κατεύθυνση της αποκάλυψης του μολυσματικού παράγοντα εκκίνησης καθώς και της αναγνώρισης του αυτοπροσδιοριστή. Με αυτόν τον τρόπο, η μελλοντική έρευνα μπορεί να είναι σε θέση να σχεδιάσει στρατηγικές για τη θεραπεία και την πρόληψη των αυτοάνοσων διαταραχών. Η χρήση διαγονιδιακών μοντέλων όπως εκείνων που χρησιμοποιούνται για την ανακάλυψη των συμβάντων μιμητισμού που οδηγούν σε ασθένειες του ΚΝΣ και μυϊκές διαταραχές συνέβαλε στην αξιολόγηση της αλληλουχίας των γεγονότων που οδηγούν σε μοριακό μιμητισμό.
Βιβλιογραφικές αναφορές
* Kohm AP, Fuller KG, Miller SD “Mimicking the way to autoimmunity: an evolving theory of sequence and structural homology” (Μιμητισμός του δρόμου προς την αυτοανοσία: μια εξελισσόμενη θεωρία της αλληλουχίας και της δομικής ομολογίας) Trends Microbiol. 2003 Mar;11(3):101-5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12648936
Περίληψη
“Αν και η αιτιολογία των αυτοάνοσων ασθενειών παραμένει σε μεγάλο βαθμό άγνωστη, μια επικρατούσα θεωρία αφορά την επαγόμενη από μόλυνση ενεργοποίηση των αυτοαντιδρώντων λεμφοκυττάρων μέσω της διαδικασίας της δράσης του μοριακού μιμητισμού. Εδώ, συζητάμε τη θεωρία του μοριακού μιμητισμού και τη συνεχιζόμενη εξέλιξή της από τις αρχικές βασικές εκτιμήσεις της ομοιότητας αλληλουχίας με τις τρέχουσες θεωρίες της δομικής ομολογίας. Τέτοια ευρήματα χρησιμεύουν στην περαιτέρω κατανόηση του εκφυλισμού των υποδοχέων Τ-κυττάρων και μπορεί μία μέρα να παρέχουν μια άμεση σύνδεση μεταξύ μόλυνσης και αυτοάνοσης ασθένειας”.
* Matzinger P “An innate sense of danger” (Έμφυτη αίσθηση κινδύνου) Semin Immunol. 1998 Oct;10(5):399-415. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9840976
Περίληψη
“Όταν ο Τσάρλυ μου ζήτησε να γράψω ένα δοκίμιο που περιγράφει τις διαφορές μεταξύ της έμφυτης ανοσίας και του μοντέλου κινδύνου, μου άρεσε. Πώς θα μπορούσαμε να συγκρίνουμε το σύστημα των κυττάρων και των μορίων που αποτελούν την πρώτη γραμμή άμυνας του οργανισμού έναντι των παθογόνων με ένα μοντέλο που επιχειρεί να καθορίσει τις κατευθυντήριες γραμμές του προσαρμοστικού ανοσοποιητικού συστήματος για ανοσία και ανοχή; Φαινόταν σαν ένα αίτημα σύγκρισης των μήλων και των κανόνων της γραμματικής. Ως αντανάκλαση, ωστόσο, είναι πάντα χρήσιμο να αμφισβητηθεί η σκέψη, συνειδητοποίησα ότι υπάρχει μια διασταύρωση στην οποία μπορεί να γίνει σύγκριση. Έχουν συσσωρευτεί αποδείξεις ότι το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να είναι ο τελικός ελεγκτής προσαρμοστικών ανοσολογικών αποκρίσεων μέσω της ρύθμισής του των συν-διεγερτικών μορίων που είναι απαραίτητα για τις αποκρίσεις Τ και Β κυττάρων και αυτό έχει οδηγήσει σε επέκταση του μακροχρόνιου self/non-self SNS μοντέλου ανοσίας έτσι ώστε ο ορισμός του μη-self περιλαμβάνει τώρα όχι μόνο τα ξένα μόρια που αναγνωρίζονται από τα Β και Τ κύτταρα, αλλά και αυτά που αναγνωρίζονται από το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα τόσο από τα κύτταρα, όπως τα μακροφάγα και τα δενδριτικά κύτταρα, όσο και από τα χυμικά μόρια όπως αυτά του καταρράκτη συμπληρώματος. Αυτή η νέα, διευρυμένη άποψη του self και του non-self οδηγεί σε κάπως διαφορετικές προβλέψεις από τις παλαιότερες εκδόσεις και αυτό νομίζω ότι είναι αυτό που ο Τσάρλυ ήθελε να συγκρίνω με το μοντέλο κινδύνου. Αυτό το δοκίμιο είναι μια προσπάθεια να περιγράψουμε την ουσία του μοντέλου κινδύνου, να οριοθετήσουμε εκείνα τα χαρακτηριστικά που είναι διαφορετικά ή να μοιραστούν με το μοντέλο του διευρυμένου SNS και να παρουσιάσουμε εν συντομία μερικές από τις μοναδικές περιοχές στις οποίες μπορεί να μας πάει το μοντέλο κινδύνου”.
* Matzinger P “The danger model: a renewed sense of self” (Το μοντέλο κινδύνου: μια ανανεωμένη αίσθηση του self) Science. 2002 Apr 12;296(5566):301-5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11951032
Περίληψη
“Για πάνω από 50 χρόνια, οι ανοσολόγοι έχουν βασίσει τις σκέψεις τους, τα πειράματα και τις κλινικές θεραπείες στην ιδέα ότι το ανοσοποιητικό σύστημα λειτουργεί διαχωρίζοντας το self και το non-self. Αν και αυτό το παράδειγμα μας εξυπηρετούσε συχνά, χρόνια λεπτομερούς εξέτασης αποκάλυψαν ορισμένα εγγενή προβλήματα. Αυτή η άποψη περιγράφει ένα μοντέλο ανοσίας βασισμένο στην ιδέα ότι το ανοσοποιητικό σύστημα ασχολείται περισσότερο με τις οντότητες που προκαλούν ζημιά παρά με εκείνες που είναι ξένες”.
* Shoenfeld Y, Gershwin ME “Autoimmunity at a glance” (Αυτοανοσία με μια ματιά) Autoimmunity Reviewssiews. 2002;1(1–2):1. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1568997201000118?via%3Dihub
[χωρίς περίληψη]
* Abbas A K, Lichtman A H “Cellular and Molecular Immunology: Updated edition” (Κυτταρική και Μοριακή ανοσολογία: Ενημερωμένη έκδοση) Elsevier. Philadelphia, PA. (1995) pp. 216–217.
[χωρίς περίληψη]
* Trowsdale J, Betz AG “Mother’s little helpers: mechanisms of maternal-fetal tolerance” (Οι μικρές βοηθοί της μητέρας: μηχανισμοί ανοχής μητέρας-εμβρύου) Nat Immunol. 2006 Mar;7(3):241-6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16482172
Περίληψη
“Η εξελικτική προσαρμογή στα θηλαστικά που επιτρέπει την εμφύτευση των εμβρύων τους στη μήτρα της μητέρας δημιουργεί ένα ανοσολογικό πρόβλημα. Παρόλο που εξασφαλίζει τη βέλτιστη θρέψη και την προστασία του εμβρύου καθ’ όλη την πρώιμη ανάπτυξή του, η στενή επαφή με τον μητρικό ιστό της μητέρας καθιστά το έμβρυο πιθανό στόχο για το ανοσοποιητικό του σύστημα. Καθώς τα μισά εμβρυϊκά γονίδια προέρχονται από τον πατέρα, το αναπτυσσόμενο έμβρυο και ο πλακούντας πρέπει να θεωρούνται ως ‘ημι-αλλομοσχεύματα’. Μια τέτοια μη-συμβατή μεταμόσχευση οργάνου θα είχε απορριφθεί εύκολα χωρίς μια ισχυρή καταστολή του ανοσοποιητικού συστήματος. Ωστόσο, κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, το ημι-αλλογενές έμβρυο προστατεύεται από επίθεση από το μητρικό ανοσοποιητικό σύστημα για μεγάλο χρονικό διάστημα. Το ανοσοποιητικό σύστημα της μητέρας φαίνεται να αναγνωρίζει το έμβρυο ως έναν ‘temporary self’. Ο τρόπος με τον οποίο γίνεται ο χειρισμός αυτού του κατορθώματος είναι το κλειδί για την κατανόηση της ανοσολογικής ανοχής και της παρέμβασης στη θεραπεία των ασθενειών”.
* S. Leech “Molecular mimicry in autoimmune disease” (Μοριακός μιμητισμός στην αυτοάνοση ασθένεια) Arch Dis Child. 1998 Nov;79(5):448–451. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1717758/
Περίληψη
“Η προέλευση της αυτοάνοσης ασθένειας είναι πολυπαραγοντική. Οι περιβαλλοντικοί παράγοντες και η γενετική προδιάθεση οδηγούν σε βλάβη ιστών που προκαλείται από αυτοαντιδραστικά Τ κύτταρα ή αντισώματα. Συνήθως ένα μοναδικό όργανο ή ένας ξεχωριστός τύπος κυττάρου έχει επηρεαστεί από την απουσία μεγάλων ανωμαλιών του ανοσοποιητικού συστήματος. Οι αυτοάνοσες ασθένειες τείνουν να έχουν μακρές, ασυμπτωματικές προδρομικές περιόδους και τα γεγονότα εκκίνησης που οδηγούν σε απώλεια αυτοανοσίας εμφανίζονται πολύ πριν εμφανιστεί κλινικά η ασθένεια. Αυτό καθιστά τους παράγοντες έναρξης δυσκολότερο να ταυτιστούν και παραμένουν σε μεγάλο βαθμό άγνωστοι στους ανθρώπους.
Αρκετές διαφορετικές παθολογικές διεργασίες έχουν τη δυνατότητα να σπάσουν την ανοχή και να προκαλέσουν αυτοάνοσα νοσήματα. Η αντιγονική ομοιότητα μεταξύ των παθογόνων οργανισμών ή των ξένων πρωτεϊνών και των αυτο-πρωτεϊνών (μοριακός μιμητισμός) είναι μία από αυτές.
Το κύριο σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας (MHC) είναι μια συλλογή γονιδίων στο χρωμόσωμα 6 που κωδικοποιεί τα ανθρώπινα αντιγόνα λευκοκυττάρων (HLA). Αυτές είναι γλυκοπρωτεΐνες που εκφράζονται στην επιφάνεια των κυττάρων που δεσμεύουν κοντά πεπτίδια, αποικοδομούνται ή παράγονται από το κύτταρο και τα παρουσιάζουν στα Τ λεμφοκύτταρα. Ο όρος ‘μοριακός μιμητισμός’ χρησιμοποιήθηκε στη δεκαετία του 1970 για να εξηγήσει τις επίμονες ιογενείς λοιμώξεις. Προτάθηκε ότι τα MHC και οι ιοί κωδικοποίησαν παρόμοιες πεπτιδικές αλληλουχίες, οι οποίες επέτρεψαν στον ξενιστή να θεωρήσει έναν μολυσματικό ιό ως ‘αυτο’ (self) και να παραιτηθεί από μια ανοσοαπόκριση. Πιο πρόσφατα, χρησιμοποιήθηκε ως υπόθεση για την εξήγηση της αυτοάνοσης νόσου. Πολλά παθογόνα μοιράζονται αντιγονικούς προσδιοριστές με πρωτεΐνες ξενιστών. Συχνά, αυτά χρησιμοποιούνται για να εισέλθουν στο κύτταρο. Ο ρινοϊός συνδέεται με ένα μόριο προσκόλλησης, το ICAM-1, στα επιθηλιακά κύτταρα και ο ιός της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV) συνδέεται με CD4 και εισέρχεται στο κύτταρο χρησιμοποιώντας έναν υποδοχέα χημειοκίνης. Οι περισσότερες λοιμώξεις οδηγούν σε μια συγκεκριμένη ανοσοαπόκριση έναντι του μολυσματικού οργανισμού. Μπορεί να εμφανιστεί διασταυρούμενη αντιδραστικότητα μεταξύ των κλώνων των T και B λεμφοκυττάρων που δημιουργούνται έναντι ενός παράγοντα μολύνσεως και μιας αλληλουχίας πρωτεΐνης ξενιστή (ανοσολογική αντιδραστικότητα). Αυτός ο μηχανισμός ‘χτυπώ και φεύγω’ (hit and run) θα μπορούσε να προκληθεί να επιμείνει πολύ μετά την εξαφάνιση του παθογόνου παράγοντα, με την παρουσία αυτοαντιγόνων που οδηγούν στην ανοσοαπόκριση”.
* Pelanda R, Schwers S, Sonoda E, Torres RM, Nemazee D, Rajewsky K “Receptor editing in a transgenic mouse model: site, efficiency, and role in B cell tolerance and antibody diversification” (Επεξεργασία υποδοχέα σε ένα μοντέλο διαγονιδιακού ποντικού: θέση, αποτελεσματικότητα και ρόλος στην ανοχή των Β κυττάρων και στη διαφοροποίηση των αντισωμάτων) Immunity. 1997 Dec;7(6):765-75. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9430222
Περίληψη
“Οι ποντικοί που φέρουν διαγονιδιακά αναδιαταχθέντα γονίδια V περιοχής στους τόπους IgH και Igkappa για να κωδικοποιήσουν μια αυτοαντιδραστική εξειδίκευση κατευθύνουν τους αναδυόμενους αυτοαντιδραστικούς προγόνους σε ένα διαμέρισμα προ-Β κυττάρου, στον οποίο οι υποδοχείς τους επεξεργάζονται με δευτεροταγείς αναδιατάξεις Vkappa-Jkappa και RS ανασυνδυασμό. Η επεξεργασία είναι μια αποτελεσματική διαδικασία, επειδή οι μεταλλαγμένοι ποντικοί παράγουν κανονικούς αριθμούς Β-λεμφοκυττάρων. Σε ένα παρόμοιο μη-αυτόαντιδραστικό διαγονιδιακό στέλεχος, δεν παρατηρήθηκε ούτε διαμέρισμα προ-Β κυττάρου ούτε επεξεργασία του υποδοχέα. Έτσι, το διαμέρισμα των προ-Β κυττάρων μπορεί να έχει εξελιχθεί για να επεξεργάζεται τους υποδοχείς των αυτοαντιδραστικών κυττάρων και στη συνέχεια γενικώς εκμεταλλεύεται για αποτελεσματική διαφοροποίηση αντισώματος μέσω της εφεύρεσης του υποδοχέα των προ-Β κυττάρων, μιμούμενο ένα αυτοαντιδραστικό αντίσωμα για να κατευθύνει το μεγαλύτερο μέρος των προγόνων μέσα σε εκείνο το διαμέρισμα”.
* Karlsen AE, Dyrberg T “Molecular mimicry between non-self, modified self and self in autoimmunity” (Μοριακός μιμητισμός μεταξύ non–self, τροποποιημένο self και self στην αυτοανοσία) Semin Immunol. 1998 Feb;10(1):25-34. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9529653
Περίληψη
“Ο μοριακός μιμητισμός, η παρουσία κοινών επιτόπιων μεταξύ ξένων και αυτοαντιγόνων είναι κοινή τόσο στο επίπεδο των B κυττάρων όσο και των T κυττάρων. Το γεγονός ότι μόνο σπάνια οδηγεί σε διασταυρούμενη αντιδραστική αυτοάνοση απάντηση αποτελεί μαρτυρία για την αποτελεσματικότητα του ανοσοποιητικού συστήματος για τη ρύθμιση της ανοσολογικής αντίδρασης και την αποφυγή επιβλαβούς αυτοαντιδραστικότητας. Ωστόσο, παρά τον παρόντα κανονισμό, διάφορες ασθένειες που προκαλούνται από αυτό-ανοσοποιητικό σύστημα έχουν συσχετιστεί με δράση μοριακού μιμητισμού. Εξετάζεται η έννοια του μοριακού μιμητισμού μεταξύ του ξένου και του self αντιγόνου καθώς και μεταξύ των self και των τροποποιημένων αυτοεπιτόπιων και συζητείται η σημασία αυτών των φαινομένων για την έναρξη των αυτοάνοσων νόσων”.
* Oldstone MB “Molecular mimicry and immune-mediated diseases” (Μοριακός μιμητισμός και ανοσοδιαμεσολαβούμενες ασθένειες) FASEB J. 1998 Oct;12(13):1255-65. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9761770
Περίληψη
“Ο μοριακός μιμητισμός έχει προταθεί ως ένας παθογενετικός μηχανισμός για αυτοάνοση ασθένεια, καθώς και ένας ανιχνευτής χρήσιμος στην αποκάλυψη των αιτιολογικών παραγόντων. Η υπόθεση βασίζεται εν μέρει στις άφθονες επιδημιολογικές, κλινικές και πειραματικές ενδείξεις σύνδεσης μολυσματικών παραγόντων με αυτοάνοσα νοσήματα και παρατηρούμενης διασταυρούμενης αντιδραστικότητας ανοσολογικών αντιδραστηρίων με αντιγόνα ξενιστή και μικροβιακούς προσδιοριστές. Για το σκοπό μας, ο μοριακός μιμητισμός ορίζεται ως οι παρόμοιες δομές που μοιράζονται από μόρια από ανόμοια γονίδια ή από τα πρωτεϊνικά προϊόντα τους. Είτε οι γραμμικές αλληλουχίες αμινοξέων μορίων είτε οι διαμορφωτικές τους προσαρμογές μπορούν να μοιραστούν, ακόμη και αν η προέλευσή τους είναι τόσο ξεχωριστή όπως, για παράδειγμα, ένας ιός και ένας φυσιολογικός self προσδιοριστής ξενιστή. Μία ανοσοαπόκριση έναντι του προσδιοριστή που μοιράζεται ο ξενιστής και ο ιός μπορεί να προκαλέσει μία ανοσολογική απόκριση εξειδικευμένη για τον ιστό η οποία είναι προφανώς ικανή να προκαλέσει καταστροφή κυττάρων και ιστών. Ο πιθανός μηχανισμός είναι η δημιουργία κυτταροτοξικών διασταυρούμενων αντιδραστικών λεμφοκυττάρων τελεστή ή αντισωμάτων που αναγνωρίζουν συγκεκριμένους προσδιοριστές στα κύτταρα-στόχους. Η επαγωγή της διασταυρούμενης αντιδραστικότητας δεν απαιτεί παράγοντα αντιγραφής και μπορεί να λάβει χώρα ανοσομεσολαβούμενη βλάβη μετά την απομάκρυνση του ανοσογόνου παράγοντα από ένα συμβάν με επιτυχία. Ως εκ τούτου, η ιογενής ή μικροβιακή μόλυνση που ξεκινά το αυτοάνοσο φαινόμενο μπορεί να μην είναι παρούσα από τη στιγμή που εμφανίζεται η εμφανής ασθένεια. Με ένα συμπληρωματικό μηχανισμό, το μικρόβιο μπορεί να προκαλέσει κυτταρική βλάβη και να απελευθερώσει αυτοαντιγόνα, τα οποία παράγουν ανοσοαποκρίσεις που αντιδρούν εγκάρσια με επιπλέον αλλά γενετικά διακριτά αυτοαντιγόνα. Και στα δύο σενάρια, η ανάλυση των Τ-λεμφοκυττάρων ή των αντισωμάτων που εμπλέκονται ειδικά στην αυτοάνοση απόκριση και ασθένεια παρέχει ένα αποτύπωμα για την αποκάλυψη του μολυσματικού παράγοντα εκκίνησης”.
* Roudier C, Auger I, Roudier J “Molecular mimicry reflected through database screening: serendipity or survival strategy” (Απεικόνιση του μοριακού μιμητισμού μέσω της διαλογής στοιχείων σε βάση δεδομένων: στρατηγική επιβίωσης;) Immunol Today. 1996 Aug;17(8):357-8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8783494
Εισαγωγή
“Η βάση δεδομένων των πρωτεϊνών μπορεί να θεωρηθεί ως μια γιγαντιαία πρωτεΐνη της οποίας το μήκος υποδεικνύεται από το μέγεθος (στα αμινοξέα) της βάσης δεδομένων. Το μέγεθος κάθε βάσης δεδομένων αυξάνεται τακτικά. Για παράδειγμα, η βάση δεδομένων των πρωτεϊνών NBRF περιείχε 1X10^6 τμήματα το 1987, 3Χ10^6 τμήματα το 1989, 9Χ10^6 τμήματα το 1991 και 1,1Χ10^7 το 1995. Η μεγαλύτερη βάση δεδομένων πρωτεϊνών SWISS- PROT, περιέχει επί του παρόντος 1,5Χ10^7 τμήματα. Οι εκθέσεις μοριακού μιμητισμού που υποστηρίζονται από μελέτες βάσεων δεδομένων έχουν γίνει κοινές. Η προβολή μιας βάσης δεδομένων για μια τέλεια αντιστοιχία με ένα δεδομένο μοτίβο αμινοξέων είναι σαν να μετακινείτε το μοτίβο κατά μήκος της εικονικής πρωτεΐνης που αντιπροσωπεύει η βάση δεδομένων, κάνοντας βήματα ενός αμινοξέος. Για να προβάλετε μια βάση δεδομένων που περιέχει 11 υπολείμματα, πρέπει να κάνετε 11 βήματα”.
* Wildner G, Thurau SR “Database screening for molecular mimicry” (Έλεγχος βάσης δεδομένων για μοριακό μιμητισμό) Immunol Today. 1997 May;18(5):252. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9153958
[χωρίς περίληψη]
* Stebbins CE, Galán JE “Structural mimicry in bacterial virulence” (Δομικός μιμητισμός σε βακτηριακή λοιμογόνο δράση) Nature. 2001 Aug 16;412(6848):701-5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11507631
Περίληψη
“Ένας σημαντικός μηχανισμός που υποκρύπτει τις στρατηγικές που χρησιμοποιούνται από μικροβιακούς παθογόνους παράγοντες για τον χειρισμό των κυτταρικών λειτουργιών είναι ο λειτουργικός μιμητισμός των δραστηριοτήτων του ξενιστή. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η μίμηση επιτυγχάνεται μέσω παραγόντων μολυσματικότητας που είναι άμεσα ομόλογα πρωτεϊνών ξενιστή. Σε άλλες περιπτώσεις, η συγκλίνουσα εξέλιξη έχει δημιουργήσει νέους τελεστές που, παρόλο που δεν έχουν εμφανή ομοιότητα αλληλουχίας αμινοξέων με τους ξενιστές, αποκαλύπτονται από δομικές μελέτες για την εμφάνιση μιμητισμού στο μοριακό επίπεδο”.
* Speir JA, Garcia KC, Brunmark A, Degano M, Peterson PA, Teyton L, Wilson IA “Structural basis of 2C TCR allorecognition of H-2Ld peptide complexes” (Δομική βάση 2C TCR αλλοαναγνώρισης των H-2Ld πεπτιδικών συμπλοκών) Immunity. 1998 May;8(5):553-62. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9620676
Περίληψη
“Η MHC τάξης Ι Η-2Ld που έχει συμπλοκοποιηθεί με πεπτίδιο QL9 (ή p2Ca) είναι αλλοαντιγόνο υψηλής συγγένειας για το 2C TCR. Χρησιμοποιήσαμε την κρυσταλλική δομή του Η-2Ld με ένα μίγμα δεσμευμένων πεπτιδίων στα 3.1 Α για να κατασκευάσουμε ένα μοντέλο του αλλογενικού συμπλόκου 2C-Ld/QL9 για σύγκριση με τη συγγενική δομή 2C-Kb/dEV8. Μια προεξέχουσα κορυφογραμμή στο πάτωμα της αύλακας σύνδεσης του πεπτιδίου Ld, που δεν υπάρχει στο Kb, δημιουργεί μια C-τελική διόγκωση στα Ld πεπτίδια που αυξάνει σημαντικά τις αλληλεπιδράσεις με την 2C βήτα αλυσίδα. Περαιτέρω, η ασθενής ηλεκτροστατική συμπληρωματικότητα μεταξύ Asp77 επί της αλφα1 έλικας των Kb και 2C ενισχύεται στο αλλογενές σύμπλοκο με στενότερη γειτνίαση με το υπόλειμμα πεπτιδίου QL9 AspP8 στον βρόχο 2C HV4”.
* S Quaratino, C J Thorpe, P J Travers, and M Londei “Similar antigenic surfaces, rather than sequence homology, dictate T-cell epitope molecular mimicry” (Παρόμοιες αντιγονικές επιφάνειες, αντί της ομολογίας αλληλουχίας, υπαγορεύουν τον μοριακό μιμητισμό του επιτόπιου των Τ-κυττάρων) Proc Natl Acad Sci USA. 1995 Oct 24;92(22):10398–10402. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC40804/
Περίληψη
“Ο μοριακός μιμητισμός, που κανονικά ορίζεται από το επίπεδο των ομοιόμορφων πρωτοταγών αλληλουχιών μεταξύ self και ξένων αντιγόνων, θεωρείται βασικό στοιχείο στην παθογένεση της αυτοανοσίας. Εδώ περιγράφεται ένα παράδειγμα μοριακού μιμητισμού μεταξύ δύο επικαλυπτόμενων πεπτιδίων μέσα σε ένα μόνο αυτοαντιγόνο, και τα δύο αναγνωρίζονται από τον ίδιο κλώνο ανθρώπινου αυτοαντιδραστικού Τ-κυττάρου. Δύο παρεμβαλλόμενα πεπτίδια δεν διεγείρουν τον κλώνο Τ-κυττάρων, παρόλο που μοιράζονται έχουν εννέα αμινοξέα με τα διεγερτικά πεπτίδια. Η μοριακή μοντελοποίηση συμπλεγμάτων κύριου συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας κατηγορίας II-πεπτιδίου υποδηλώνει ότι αμφότερα τα αναγνωρισμένα πεπτίδια παράγουν παρόμοιες αντιγονικές επιφάνειες, αν και αυτές αποτελούνται από διαφορετικά σύνολα αμινοξέων. Η μοριακή μοντελοποίηση ενός πεπτιδίου μετατόπισε ένα κατάλοιπο από το διεγερτικό πεπτίδιο, το οποίο αναγνωρίστηκε στο πλαίσιο του ίδιου μορίου HLA από έναν άλλο κλώνο T κυττάρων, δημιουργώντας μια τελείως διαφορετική αντιγονική επιφάνεια. Λειτουργικές μελέτες που χρησιμοποίησαν περικομμένα πεπτίδια επιβεβαίωσαν ότι τα υπολείμματα άγκυρας των δύο επιτόπιων ποτ ‘μιμούνται’ στην αύλακα HLA, διαφέρουν. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν, για δύο φυσικούς επιτόπιους, πώς μπορούν να εμφανίσουν μοριακό μιμητισμό και υποδεικνύουν ότι είναι απαραίτητες μελέτες πιθανών αντιγονικών επιφανειών, παρά ομοιότητας αλληλουχιών, για την ανάλυση υποψίας μιμήσεων πεπτιδίων”.
* Lehmann PV, Forsthuber T, Miller A, Sercarz EE “Spreading of T-cell autoimmunity to cryptic determinants of an autoantigen” (Διάδοση της αυτοανοσίας των Τ-κυττάρων σε κρυπτικούς προσδιοριστές ενός αυτοαντιγόνου) Nature. 1992 Jul 9;358(6382):155-7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1377368
Περίληψη
“Η ανοσοποίηση με βασική πρωτεΐνη μυελίνης (myelin basic protein, ΜΒΡ) επάγει πειραματική αλλεργική εγκεφαλομυελίτιδα (experimental allergic encephalomyelitis, ΕΑΕ), πρωτότυπο αυτοάνοσης νόσου που προκαλείται από CD4+ Τ κύτταρα. Σε τρωκτικά, οι κλώνοι Τ-κυττάρων που αντιδρούν με ΜΒΡ είναι ειδικοί για έναν απλό, κυρίαρχο προσδιοριστή για την ΜΒΡ και χρησιμοποιούν έναν πολύ περιορισμένο αριθμό γονιδίων υποδοχέων Τ-κυττάρων. Κατά συνέπεια, η ΕΑΕ παρεμποδίστηκε με διάφορες θεραπείες που σχετίζονται με υποδοχείς, υποδεικνύοντας ότι παρόμοιες στρατηγικές μπορεί να είναι χρήσιμες για τη θεραπεία της ανθρώπινης αυτοάνοσης ασθένειας. Εδώ αναφέρουμε ότι σε ποντίκια (SJL x B10.PL)F1, η ανοσοκατασταλτικότητα ενός απλού καθοριστή, ΜΒΡ:Ac1-11, περιορίζεται στην επαγωγική φάση της ΕΑΕ. Σε ποντικούς με χρόνια ΕΑΕ, αρκετοί πρόσθετοι παράγοντες προσδιορισμού της ΜΒΡ στα πεπτίδια 35-47, 81-100 και 121-140 ανακαλούν πολλαπλασιαστικές αποκρίσεις. Το πιο σημαντικό, η αντιδραστικότητα με τους τελευταίους προσδιοριστές ανιχνεύθηκε επίσης μετά την επαγωγή της ΕΑΕ μόνο με το ΜΒΡ πεπτίδιο Ac1-11. Aυτό δείχνει την εκκίνηση από τους ενδογενείς προσδιοριστές ΜΒΡ. Έτσι, οι καθοριστικοί παράγοντες της ΜΒΡ που είναι κρυπτικοί μετά την πρωτογενή ανοσοποίηση μπορούν να γίνουν ανοσογονικοί στην πορεία της ΕΑΕ. Η διαφοροποίηση του αυτοδραστικού ρεπερτορίου Τ-κυττάρων λόγω της ‘εξάπλωσης προσδιοριστών’ έχει σημαντικές επιπτώσεις στην παθογένεση και τη θεραπευτική προσέγγιση της αυτοάνοσης ασθένειας που προκαλείται από T κύτταρα”.
* Miller SD, Vanderlugt CL, Begolka WS, Pao W, Yauch RL, Neville KL, Katz-Levy Y, Carrizosa A, Kim BS “Persistent infection with Theiler’s virus leads to CNS autoimmunity via epitope spreading” (Η επίμονη μόλυνση με τον ιό του Theiler οδηγεί σε αυτοανοσία του ΚΝΣ μέσω της εξάπλωσης του επιτόπιου) Nat Med. 1997 Oct;3(10):1133-6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9334726
Περίληψη
“Η πολλαπλή σκλήρυνση (Multiple sclerosis, MS) είναι μια αυτοάνοση απομυελινωτική ασθένεια που προκαλείται από T κύτταρα, η οποία μπορεί να ξεκινήσει από μόλυνση από ιό. Ο ιός εγκεφαλομυελίτιδας του Theiler σε ποντίκια (Theiler’s murine encephalomyelitis virus, TMEV), ένα φυσικό παθογόνο σε ποντίκια, είναι ένας ιός picornavirus που προκαλεί μια χρόνια απομυελινωτική ασθένεια με χρόνια μεσοκυττάρια Τ-λεμφοκύτταρα με κλινική πορεία και ιστοπαθολογία παρόμοια με εκείνη της χρόνιας προοδευτικής MS. Η απομυελίνωση σε μολυνθέντα με TMEV ποντίκια ξεκινάει από μία μονοπύρηνη φλεγμονώδη απόκριση που προκαλείται από ειδικά για τον ιό Τ κυττάρων CD4+ που στοχεύουν τον ιό, ο οποίος παραμένει σταθερά στο ΚΝΣ. Δείχνουμε ότι ξεκινώντας 3-4 εβδομάδες μετά την εμφάνιση της νόσου, οι αποκρίσεις των Τ-κυττάρων σε πολλαπλά αυτοεπιτόπια μυελίνης εμφανίζονται σε μια διαταγμένη εξέλιξη και μπορεί να παίζουν παθολογικό ρόλο σε χρόνιες ασθένειες. Κινητικές και λειτουργικές μελέτες δείχνουν ότι οι αποκρίσεις Τ-κυττάρων επί του ανοσοεξέχοντος επιτόπιου πρωτεΐνης πρωτεολιπιδικής μυελίνης (PLP139-151) δεν προέκυψαν εξαιτίας της διασταυρούμενης αντιδραστικότητας μεταξύ TMEV και αυτοεπιτόπιων (δηλαδή, μοριακός μιμητισμός), αλλά λόγω της de novo priming αυτοαντιδρώντων Τ-λεμφοκυττάρων σε απομονωμένα αυτοαντιγόνα που απελευθερώνονται δευτερογενώς σε απομυελίνωση με τη μεσολάβηση Τ-λεμφοκυττάρων (δηλαδή, εξάπλωση επιτόπιου). Η διάδοση των επιτόπιων είναι ένας σημαντικός εναλλακτικός μηχανισμός για να εξηγηθεί η αιτιολογία των αυτοάνοσων ασθενειών που προκαλούνται από ιούς”.
* Davies JM “Introduction: Epitope mimicry as a component cause of autoimmune disease” (Εισαγωγή: μιμητισμός επιτόπιων ως συστατικό αίτιο αυτοάνοσης ασθένειας) Cell Mol Life Sci. 2000 Apr;57(4):523-6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11130451
Εισαγωγή
“Οι αιτίες των αυτοάνοσων ασθενειών δεν έχουν ακόμη διευκρινιστεί πλήρως. Τα αυτοαντισώματα, οι αυτοαντιδραστικές αποκρίσεις των Τ κυττάρων, η παρουσία ενός απλότυπου συμπλόκου μείζονος ιστοσυμβατότητας (MHC) και η ανταπόκριση στα κορτικοστεροειδή είναι χαρακτηριστικά και μερικά πιθανά συμπτώματα προκαλούν αυτοάνοση ασθένεια. Το πιο δύσκολο ερώτημα είναι πώς ενεργοποιούνται οι αυτοάνοσες ασθένειες. Ο μοριακός μιμητισμός των προσδιοριστών κυττάρων-ξενιστών από επιτόπιους μολυσματικών παραγόντων με επακόλουθη διασταυρούμενη αντιδραστικότητα είναι μία από τις πιο δημοφιλείς αλλά ακόμη αμφιλεγόμενες θεωρίες για την έναρξη αυτοάνοσων νοσημάτων. Κατά τη διάρκεια της δεκαετίας του ‘90, εκατοντάδες ερευνητικά άρθρα που εστιάζουν σε ποικίλους βαθμούς στον μιμητισμό επιτόπιων, όπως περιγράφεται με μεγαλύτερη ακρίβεια σε ένα ανοσολογικό πλαίσιο, δημοσιεύθηκαν κάθε χρόνο. Πολλά από αυτά τα άρθρα παρουσίαζαν δεδομένα τα οποία συνάδουν με την υπόθεση του μιμητισμού, αλλά δεν απέδειξαν πραγματικά τη θεωρία. Άλλες εξίσου πειστικές αναφορές έδειξαν ότι ο μιμητισμός επιτόπιων δεν ήταν η αιτία της αυτοάνοσης ασθένειας παρά την ομοιότητα αλληλουχίας μεταξύ μορίων μολυσματικών παραγόντων και του ξενιστή. Πριν από 20 χρόνια, ο Rothman πρότεινε ένα πρότυπο για την αιτιώδη συνάφεια ασθένειας και το έχω χρησιμοποιήσει αυτό ως ένα πλαίσιο για να εξετάσω το ρόλο του μιμητισμού επιτόπιων στην ανάπτυξη αυτοάνοσων νοσημάτων. Η διατριβή του μοντέλου Rothman είναι ότι ένα αποτέλεσμα, στην προκειμένη περίπτωση η αυτοάνοση ασθένεια, προκύπτει ως αποτέλεσμα μιας αιτίας. Στις περισσότερες περιπτώσεις, οι αιτίες πολλαπλών συνιστωσών συνεισφέρουν συνεργιτικά για να αποδώσουν το αποτέλεσμα και κάθε ένα από αυτά τα συστατικά από μόνο του είναι ανεπαρκές ως αιτία. Λογικά, ορισμένα αίτια συστατικών, όπως η παρουσία μιας συγκεκριμένης αυτοάνοσης απόκρισης, είναι επίσης απαραίτητα αίτια”.
* M Yamada, A Zurbriggen, M B Oldstone, R S Fujinami “Common immunologic determinant between human immunodeficiency virus type 1 gp41 and astrocytes” (Κοινός ανοσοποιητικός προσδιοριστής μεταξύ ιού ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας τύπου 1 gp41 και αστροκυττάρων) J Virol. 1991 Mar;65(3):1370–1376. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC239914/
Περίληψη
“Μονοκλωνικά αντισώματα κατά ενός συνθετικού πεπτιδίου 12-αμινοξέων που περιλαμβάνει την ανοσοκυρίαρχη περιοχή του ιού ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας τύπου 1 gp41 (αμινοξέα 598 έως 609) αντέδρασαν με αστροκύτταρα που βρίσκονται στον ιστό του κεντρικού νευρικού συστήματος σε άνθρωπο και τρωκτικό. Τα μονοκλωνικά αντισώματα δεσμεύονται σε πρωτεΐνη 43–kDa που βρίσκεται στα παρασκευάσματα ιστού του κεντρικού νευρικού συστήματος. Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι ο gp41 του ιού ανοσοανεπάρκειας του ανθρώπου τύπου 1 περιέχει έναν κοινό επιτόπιο με αστροκύτταρα και ότι μια ανοσοαπόκριση στον ιό ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας τύπου 1 gp41 θα μπορούσε να δημιουργήσει αντισώματα που αντιδρούν σταυροειδώς με αστροκύτταρα. Περαιτέρω, τα αντισώματα έναντι αστροκυττάρων, τα οποία κατευθύνονταν σε ένα κοινό επιτόπιο με την αλληλουχία gp41, βρέθηκαν να υπάρχουν στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό από μερικούς ασθενείς με AIDS με επιπλοκές του κεντρικού νευρικού συστήματος. Τα αστροκύτταρα ρυθμίζουν το περιβάλλον για την κατάλληλη νευρωνική λειτουργία και η υπερδραστηριότητα των αστροκυττάρων (αστροκυττάρωση) είναι γνωστό ότι είναι το κοινό και πρώιμο παθολογικό συμβάν σε εγκέφαλο ασθενών με AIDS στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Προτείνουμε ότι τα επαγόμενα από αντίσωμα αποτελέσματα στα αστροκύτταρα θα μπορούσαν να οδηγήσουν στις φυσιολογικές νευρωνικές δυσλειτουργίες που παρατηρούνται σε ασθενείς με AIDS”.
* Julie K. Olson, J. Ludovic Croxford, Miriam. A. Calenoff, Mauro C. Dal Canto, Stephen D. Miller “A virus-induced molecular mimicry model of multiple sclerosis” (Ένα μοντέλο πολλαπλής σκλήρυνσης μοριακού μιμητισμού που προκαλείται από ιό) J Clin Invest. 2001 Jul 15;108(2):311–318. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC203030/
Περίληψη
“Ο μοριακός μιμητισμός είναι η διαδικασία με την οποία η λοίμωξη από ιό ενεργοποιεί τα Τ κύτταρα τα οποία αντιδρούν διασταυρούμεμα με τα ίδια τα αντιγόνα. Η μόλυνση των ποντικών SJL/J με τον νευροτροπικό picornavirus ιο της εγκεφαλομυελίτιδας Theiler σε ποντικό (TMEV) οδηγεί σε μια προοδευτική απομυελινωτική ασθένεια που προκαλείται από CD4+ Τ κύτταρα, παρόμοια με την πολλαπλή σκλήρυνση. Για να μελετηθεί το δυναμικό του προκαλούμενου από ιό μοριακού μιμητισμού για την έναρξη της αυτοάνοσης απομυελίνωσης, μια μη παθογόνος παραλλαγή TMEV κατασκευάσθηκε για να κωδικοποιήσει ένα 30-μερές πεπτίδιο που συμπεριλαμβάνει το επιτόπιο πρωτεΐνης πρωτεολιπιδικής πρωτεΐνης μυελίνης (PLP139-151) ανοσοκυρίαρχου εγκεφαλίτιδας. Η μόλυνση με την κωδικοποιούμενη με PLP139-151 TMEV οδήγησε μέσα σε 10-14 ημέρες σε μια ταχεία εκδήλωση παραλυτικής απομυελινωτικής νόσου χαρακτηριζόμενη από PLP139-151-ειδικές CD4+ Th1 αποκρίσεις. Η εισαγωγή μιας αλληλουχίας μη-αυτο-ωολευκωματίνη οδήγησε στην αποκατάσταση της φυσιολογικής νόσου με καθυστερημένη έναρξη. Η νόσος πρώιμης εκδήλωσης παρατηρήθηκε επίσης σε ποντίκια που μολύνθηκαν με TMEV που κωδικοποιεί PLP139-151 με υποκατάσταση αμινοξέων στο υπόλειμμα επαφής υποδοχέα δευτερογενούς υποδοχέα (TCR) (Η147Α), αλλά όχι σε ποντικούς μολυσμένους με TMEV που κωδικοποιεί υποκατάσταση PLP139-151 στην κύρια επαφή TCR (W144A). Πιο σημαντικά, ποντικοί μολυσμένοι με TMEV που κωδικοποιούν μιμητικό πεπτίδιο Haemophilus influenzae, που μοιράζονται μόνο 6 από 13 αμινοξέα με PLP139-151, παρουσίασαν ασθένεια ταχείας εκδήλωσης και ανέπτυξαν διασταυρούμενες αντιδραστικές PLP139-151-ειδικές CD4+ Th1 αποκρίσεις. Από τη δική μας γνώση, αυτή είναι η πρώτη μελέτη που δείχνει ότι ένας φυσικώς μολυσματικός ιός που κωδικοποιεί ένα μιμητικό επιτόπιο μυελίνης μπορεί να ξεκινήσει άμεσα την αυτοανοσία με τη μεσολάβηση των Τ κυττάρων”.
* Emilia L. Oleszak, J. Robert Chang, Herman Friedman, Christos D. Katsetos, Chris D. Platsoucas “Theiler’s Virus Infection: a Model for Multiple Sclerosis” (Η λοίμωξη του ιού Theiler: ένα πρότυπο για την πολλαπλή σκλήρυνση) Clin Microbiol Rev. 2004 Jan;17(1):174–207. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC321460/
Περίληψη
“Τόσο το γενετικό υπόβαθρο όσο και οι περιβαλλοντικοί παράγοντες, πολύ πιθανώς οι ιοί, φαίνεται ότι παίζουν ρόλο στην αιτιολογία της πολλαπλής σκλήρυνσης (MS). Τα μαθήματα από ιικά πειραματικά μοντέλα υποδεικνύουν ότι πολλοί διαφορετικοί ιοί μπορεί να προκαλέσουν φλεγμονώδεις απομυελινωτικές ασθένειες που μοιάζουν με MS. Ο ιός Theiler, ένας ιός picornavirus, επάγει σε ευαίσθητα στελέχη ποντικών πρώιμη οξεία ασθένεια που μοιάζει με εγκεφαλομυελίτιδα ακολουθούμενη από αργή χρόνια απομυελινωτική ασθένεια, η οποία είναι ένα από τα καλύτερα, αν όχι το καλύτερο, ζωικό μοντέλο για MS. Κατά την πρώιμη οξεία ασθένεια ο ιός αναπαράγεται σε γκρίζα ύλη του κεντρικού νευρικού συστήματος αλλά εξαλείφεται σε πολύ μικρούς τίτλους 2 εβδομάδες μετά τη μόλυνση. Η καθυστερημένη χρόνια απομυελινωτική ασθένεια καθίσταται κλινικά εμφανής περίπου 2 εβδομάδες αργότερα και χαρακτηρίζεται από εκτεταμένες απομυελινωτικές αλλοιώσεις και διηθήσεις μονοπύρηνων κυττάρων, προοδευτική ατροφία του νωτιαίου μυελού και απώλεια νευραξόνων. Η βλάβη της μυελίνης ανοσολογείται μεσολαβώντας, αλλά δεν είναι σαφές εάν οφείλεται σε μοριακό μιμητισμό ή σε εξάπλωση επιτόπιου. Κυτοκίνες, οξείδιο του αζώτου / δραστικά είδη αζώτου και συνδιεγερτικά μόρια εμπλέκονται στην παθογένεση αμφοτέρων των ασθενειών. Οι στενές ομοιότητες μεταξύ της προκαλούμενης από τον ιο Theiler νόσου της απομυελινωτικής νόσου σε ποντίκια και MS σε ανθρώπους, περιλαμβάνουν τα ακόλουθα: εξαρτώμενη από τη συσσώρευση ιστοσυμβατότητας ευαίσθητη ευαισθησία, σημαντικές ομοιότητες στη νευροπαθολογία, συμπεριλαμβανομένης της νόσου του νευρικού συστήματος και της επαναμυελίνωσης και η έλλειψη απόπτωσης των Τ-κυττάρων στην απομυελινωτική ασθένεια. Και οι δύο ασθένειες μεσολαβούν ανοσολογικά. Αυτά τα κοινά χαρακτηριστικά τονίζουν τις στενές ομοιότητες της προκαλούμενης από τον ιο Theiler νόσου απομυελινωτικής νόσου σε ποντικούς και MS σε ανθρώπους”.
* P L Schwimmbeck, T Dyrberg, D B Drachman, M B Oldstone “Molecular mimicry and myasthenia gravis. An autoantigenic site of the acetylcholine receptor alpha-subunit that has biologic activity and reacts immunochemically with herpes simplex virus” (Μοριακός μιμητισμός και βαρεία μυασθένεια μια αυτοαντιγόνος θέση της α-υπομονάδας υποδοχέα ακετυλοχολίνης που έχει βιολογική δραστικότητα και αντιδρά ανοσοχημικά με ιό απλού έρπητα) J Clin Invest. 1989 Oct;84(4):1174–1180. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC329775/
Περίληψη
“Η μεγάλη πλειοψηφία των ασθενών με αυτοάνοση νόσο μθασθένεια Gravis έχουν χαρακτηριστικά ανιχνεύσιμα αντισώματα έναντι του υποδοχέα ακετυλοχολίνης (AChR). Χρησιμοποιήσαμε συνθετικά πεπτίδια για την ταυτοποίηση αντισωμάτων σε ορούς ασθενών με βαρεία μυασθένεια που αντιδρούν με την αλφα-υπομονάδα ανθρώπινου υποδοχέα ακετυλοχολίνης (HuAChR), υπολείμματα 160-167. Ο καθαρισμός συγγένειας αυτών των αντισωμάτων, χρησιμοποιώντας το πεπτίδιο 157-170 άλφα υπομονάδας HuAChR ακινητοποιημένο σε thiopropyl-Sepharose, έδωσε αντισώματα IgG που δεσμεύθηκαν με το φυσικό AChR και ανέστειλαν τη δέσμευση της alpha-bungarotoxin στον υποδοχέα. Το πεπτίδιο αλυσίδας HuAChR άλφα-υπομονάδας 160-167 επέδειξε ειδική ανοσολογική διασταυρούμενη αντιδραστικότητα με ένα κοινό ομόλογο πεδίο σε γλυκοπρωτεΐνη D ιού απλού έρπητα, υπολείμματα 286-293, με αμφότερες μελέτες σύνδεσης και αναστολής. Έτσι, η αλφα-υπομονάδα HuAChR, υπολείμματα 160-167, προκαλεί αντισώματα σε μυασθενικούς ασθενείς που συνδέονται με την φυσική πρωτεΐνη AChR και είναι ικανό να προκαλέσει βιολογικό αποτέλεσμα. Η ανοσολογική διασταυρούμενη αντιδραστικότητα αυτού του “self” επιτόπιου με ιό απλού έρπητα υποδηλώνει ότι αυτός ο ιός μπορεί να σχετίζεται με την έναρξη μερικών περιπτώσεων μυασθένειας”.
* Matthew F Cusick, Jane E Libbey, Robert S. Fujinami “Molecular Mimicry as a Mechanism of Autoimmune Disease” (Μοριακός μιμητισμός ως ένας μηχανισμός αυτοάνοσης ασθένειας) Clin Rev Allergy Immunol. 2012 Feb;42(1):102–111. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3266166/
Περίληψη
“Μια ποικιλία μηχανισμών έχει προταθεί ως το μέσο με το οποίο οι λοιμώξεις μπορούν να προκαλέσουν ή/και να επιδεινώσουν αυτοάνοσες ασθένειες. Ένας μηχανισμός είναι ο μοριακός μιμητισμός, όπου ένα ξένο αντιγόνο μοιράζεται αλληλουχία ή δομικές ομοιότητες με αυτο-αντιγόνα. Ο μοριακός μιμητισμός τυπικά χαρακτηρίζεται από ένα επίπεδο αντισώματος ή Τ κυττάρων. Ωστόσο, η δομική συγγένεια μεταξύ του παθογόνου και του self δεν λαμβάνει υπόψη την ενεργοποίηση των Τ κυττάρων σε έναν αριθμό αυτοάνοσων νοσημάτων. Ένας προτεινόμενος μηχανισμός που θα μπορούσε να παρερμηνευθεί ως μοριακός μιμητισμός είναι η έκφραση των διπλών υποδοχέων Τ κυττάρων (TCR) σε ένα μόνο Τ κύτταρο. Αυτά τα Τ κύτταρα έχουν διπλή αντιδραστικότητα τόσο στα ξένα όσο και στα αυτοαντιγόνα, αφήνοντας τον ξενιστή ευάλωτο σε ξένες προσβολές ικανές να προκαλέσουν αυτοάνοση αντίδραση. Σε αυτή την ανασκόπηση, συζητάμε συνοπτικά τι είναι γνωστό για τον μοριακό μιμητισμό και ακολουθεί μια συζήτηση για την τρέχουσα κατανόηση των διπλών TCRs. Τέλος, συζητάμε τρεις μηχανισμούς, συμπεριλαμβανομένων του μοριακού μιμητισμού, των διπλών TCR και χιμαιρικών TCRs, με τις οποίες η διπλή αντιδραστικότητα του Τ κυττάρου μπορεί να παίξει ρόλο σε αυτοάνοσες ασθένειες”.
* Robert S. Fujinami, Matthias G. von Herrath, Urs Christen, J. Lindsay Whitton “Molecular Mimicry, Bystander Activation, or Viral Persistence: Infections and Autoimmune Disease” (Μοριακός μιμητισμός, ενεργοποίηση παρευρισκομένων ή ιική επιμονή: λοιμώξεις και αυτοάνοση ασθένεια) Clin Microbiol Rev. 2006 Jan;19(1):80–94. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1360274/
Περίληψη
“Οι μολύνσεις από ιούς και οι αυτοάνοσες νόσοι έχουν συνδεθεί εδώ και καιρό. Αυτές οι λοιμώξεις συχνά προηγούνται της εμφάνισης φλεγμονής στο όργανο-στόχο. Αρκετοί μηχανισμοί που χρησιμοποιούνται συχνά για να εξηγήσουν τη συσχέτιση της αυτοανοσίας και της λοίμωξης από τον ιό είναι ο μοριακός μιμητισμός, η ενεργοποίηση των παρασίτων (με ή χωρίς εξάπλωση επιτόπιου) και η ιική αντοχή. Αυτοί οι μηχανισμοί έχουν χρησιμοποιηθεί ξεχωριστά ή σε διάφορους συνδυασμούς για να λαμβάνουν υπόψη την ανοσοπαθολογία που παρατηρείται στο σημείο της λοίμωξης ή/και των θέσεων αυτοάνοσης νόσου, όπως ο εγκέφαλος, η καρδιά και το πάγκρεας. Αυτοί οι μηχανισμοί συζητούνται στο πλαίσιο της πολλαπλής σκλήρυνσης, της μυοκαρδίτιδας και του διαβήτη, τρεις ασθένειες με ανοσοθεραπεία που συχνά συνδέονται με λοιμώξεις από ιούς”.