(Αναδημοσίευση με μετάφραση από: Royal Queen Seeds, “HOW CANNABIS CAN HELP MANAGE LUPUS” https://www.royalqueenseeds.com/blog-how-cannabis-can-help-manage-lupus-n686 , 3 Nov 2017)
Πολλοί άνθρωποι που υποφέρουν από τα χρόνια συμπτώματα του Συστηματικού Ερυθηματώδη Λύκου (ΣΕΛ ή Λύκος / Systemic lupus erythematosus, SLE ή Lupus) θεραπεύουν την πάθηση με την κάνναβη. Η ουσία έχει ένα γνωστό αντιφλεγμονώδες αποτέλεσμα που είναι επωφελές για αυτή τη δύσκολα–αναγνωρίσιμη κατάσταση. Ακόμα καλύτερα, δεν υπάρχουν μακροπρόθεσμες παρενέργειες από αυτήν.
Ο Λύκος είναι μια χρόνια φλεγμονώδης νόσος στην οποία το ανοσοποιητικό σύστημα αρχίζει να προσβάλει τους ιστούς και τα όργανα του ίδιου του σώματος. Και αυτό όχι μόνο έχει ως συνέπεια μια ευρέως διαδεδομένη φλεγμονή σε ολόκληρο το σώμα, μπορεί επίσης να προκαλέσει μακροχρόνια βλάβη, ειδικά αν αφεθεί χωρίς αντιμετώπιση/ θεραπεία.
Ποια είναι όμως τα καλά νέα; Η κάνναβη φαίνεται να αποτελεί πολύτιμο εργαλείο για τη διαχείριση αυτής της κατάστασης. Ο έλεγχος συμπτωμάτων είναι ένα από τα πιο σημαντικά μέρη της ζωής με αυτή τη νόσο.
Τι είναι ο Λύκος (Lupus);
Ο Λύκος ή ΣΕΛ, είναι μια αυτοάνοση κατάσταση που πλήττει περίπου 5 εκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως. Ο αριθμός αυτός θα μπορούσε να είναι πολύ μεγαλύτερος, ωστόσο όμως είναι συχνά δύσκολο να αναγνωριστεί. Υπάρχουν περίπου 16.000 νέες περιπτώσεις Λύκου που αναφέρονται ετησίως. Οι περισσότεροι από αυτούς που αναπτύσσουν την πάθηση είναι ηλικίας 15-44 ετών.
Οι άμεσες αιτίες αυτής της χρόνιας κατάστασης δεν είναι ακόμα κατανοητές. Η ασθένεια δεν είναι μεταδοτική, αν και μπορεί να μεταδοθεί γενετικά (κληρονομικότητα). Οι έγχρωμες γυναίκες, στην πραγματικότητα, φαίνεται να διατρέχουν σημαντικά μεγαλύτερο κίνδυνο από τις καυκάσιες. Είναι γνωστό ότι αυτή η κατάσταση μπορεί επίσης να προκληθεί ή να ξεκινήσει από υπερβολική έκθεση στο ηλιακό φως. Ορισμένα φάρμακα και λοιμώξεις μπορούν επίσης να την προκαλέσουν.
Δυστυχώς, δεν υπάρχει ίαση.
Τα συμπτώματα κυμαίνονται από ήπιες έως σοβαρές αντιδράσεις. Οι περισσότεροι άνθρωποι με Λύκο, αφού έχουν διαγνωστεί και λάβουν σωστή θεραπεία, μπορούν να ζήσουν μια παραγωγική ζωή.
Ο Λύκος προκαλείται από ένα υπερδραστήριο ανοσοποιητικό σύστημα. Ο υγιής ιστός συγχέεται με επιβλαβείς παράγοντες όπως τα βακτηρίδια και οι ιοί και στη συνέχεια προσβάλλεται από τα αντισώματα.
Η διάγνωση είναι συχνά το πρώτο εμπόδιο στη θεραπεία. Δεν υπάρχουν δύο περιπτώσεις της κατάστασης που να είναι ακριβώς ίδιες. Επιπλέον, τα συμπτώματα μπορεί μερικές φορές να μοιάζουν με αυτά άλλων ιατρικών συνθηκών, καθιστώντας τη διάγνωση πιο περίπλοκη. Γενικά, ωστόσο, οι ασθενείς τείνουν να υποφέρουν από πολλαπλά συμπτώματα με την πάροδο του χρόνου, σε αυτά περιλαμβάνονται:
* Ένα εξάνθημα σχήματος πεταλούδας στο πρόσωπο πάνω από τη γέφυρα της μύτης
* Βλάβες του δέρματος που εμφανίζονται ή επιδεινώνονται μετά την έκθεση σε άμεσο ηλιακό φως
* Κόπωση και πυρετός
* Πονοκέφαλοι, σύγχυση ή απώλεια μνήμης
* Πόνος στις αρθρώσεις, δυσκαμψία ή οίδημα
* Τα δάχτυλα χεριών και ποδιών γίνονται λευκά ή μπλε κατά τη διάρκεια περιόδων ακραίου στρες ή κρύου
* Δυσκολία στην αναπνοή
* Πόνος στο στήθος
* Ξηρά μάτια
Θα πρέπει να αναζητήσεις ιατρική βοήθεια αμέσως, εάν αναπτύξεις ένα ανεξήγητο εξάνθημα, πυρετό ή αν έχεις μια συνεχή κόπωση. Το πιο σημαντικό είναι να βρεθεί και να διαγνωσθεί νωρίς. Με την μη διάγνωση, οι συνεχιζόμενες βλάβες από τη φλεγμονή θα έχουν σημαντικές επιπτώσεις στην υγεία. Ο ουλώδης ιστός προκαλεί σημαντική βλάβη στα όργανα, τους μυς και τους τένοντες. Ωστόσο, μπορεί επίσης να προκαλέσει και άλλες χρόνιες ασθένειες, όπως την Νόσο του Alzheimer. Στην πραγματικότητα, η ανάπτυξη του ίδιου του Λύκου είναι ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου για την εκδήλωση γνωστικών αναπηριών αργότερα.
Τραγικά, εκτός από την κάνναβη, τα άλλα φάρμακα μπορεί να έχουν ανεπιθύμητες παρενέργειες. Αυτά με τη σειρά τους πρέπει στη συνέχεια να αντιμετωπίζονται με άλλα φάρμακα. Πολλοί άνθρωποι με Λύκο που απευθύνονται στην κάνναβη το κάνουν επειδή δεν μπορούν να χειριστούν τις παρενέργειες των παραδοσιακών συνταγογραφούμενων φαρμάκων.
Πως η κάνναβη αντιμετωπίζει τον Λύκο
Η φλεγμονή είναι απλώς η απάντηση του οργανισμού στις λοιμώξεις. Είναι ένας τρόπος για να ενεργοποιήσει την παροχή πόρων για να θεραπεύσει έναν τραυματισμό. Ωστόσο, ακόμη και όταν προκαλείται από τον Λύκο, η κάνναβη μπορεί να είναι αποτελεσματική στην εξουδετέρωση της φλεγμονής και συνεπώς να βοηθήσει στη θεραπεία αυτής της κατάστασης.
Οι υποδοχείς CB2, στην πραγματικότητα, ρυθμίζουν ειδικά την φλεγμονώδη απόκριση. Με πρόσθετη βοήθεια από τα κανναβινοειδή, μπορεί να ανακουφιστεί η ευρέως διαδεδομένη φλεγμονή. Η ιατρική χρήση της κάνναβης μπορεί επίσης να αυξήσει μια αντιφλεγμονώδη πρωτεΐνη που ονομάζεται ιντερλευκίνη-10, ενώ μειώνει την ιντερλευκίνη-2, μια προφλεγμονώδη πρωτεΐνη.
Στην ουσία, ανεξάρτητα από την αιτία, η ιατρική χρήση της κάνναβης (σε συνδυασμό με το ενδοκανναβινοειδές σύστημα[1]) μειώνει συστηματικά τη φλεγμονή. Οι κλινικές δοκιμές βρίσκονται τώρα σε εξέλιξη σε πολλές χώρες για να μελετήσουν το πώς ακριβώς τα κανναβινοειδή επιδρούν στον Λύκο.
[1] “What is the Endocannabinoid System and how does it work?” (Τι είναι το ενδοκανναβινοειδές σύστημα και πώς λειτουργεί;) https://www.royalqueenseeds.com/content/140-understanding-the-endocannabinoid-system
Εκτός από αυτό φυσικά, η κάνναβη μπορεί να βοηθήσει στη θεραπεία των άλλων συμπτωμάτων που προκαλούνται από την πάθηση, συμπεριλαμβανομένου του χρόνιου πόνου[2].
[2] “Top 5 cannabis strains for pain relief” (5 κορυφαίες ποικιλίες κάνναβης για την ανακούφιση του πόνου) https://www.royalqueenseeds.com/blog-top-5-cannabis-strains-for-pain-relief-n261
Η διαχείριση του Λύκου με την κάνναβη
Όπως όλες οι ασθένειες του αυτοάνοσου συστήματος, ένας τακτικός, υγιής τρόπος ζωής είναι η καλύτερη μακροπρόθεσμη θεραπεία πέρα από τη φαρμακευτική αγωγή. Αυτό περιλαμβάνει μια ισορροπημένη διατροφή, άσκηση και ύπνο.
Πολλοί ασθενείς με Λύκο χρησιμοποιούν κάνναβη ως μέρος αυτού του σχήματος και το κάνουν με διάφορους τρόπους. Ενώ το κάπνισμα της κάνναβης μπορεί να προσφέρει άμεση ανακούφιση των συμπτωμάτων, πολλοί πάσχοντες από Λύκο χρησιμοποιούν επίσης και τα βρώσιμα. Αυτό είναι επειδή ο συνδυασμός κανναβινοειδών με άλλες χημικές ουσίες μέσω του στομάχου μπορεί να οδηγήσει σε μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα.
Οι ασιατικές κουζίνες, όπως η κινεζική, η ταϊλανδέζικη και ινδική, είναι πολύ καλές για να συνδυαστούν με τα κανναβινοειδή για την πρόληψη ή τη διαχείριση της φλεγμονής. Για παράδειγμα, ο κουρκουμάς, η πιπερόριζα, η κόκκινη πιπεριά και το λεμόνι, τα οποία είναι όλα τους κοινά βότανα/ συστατικά που χρησιμοποιούνται σε αυτά τα είδη μαγειρικής, έχουν επίσης πρόσθετες αντιφλεγμονώδεις ενώσεις. Η χρήση τους σε συνδυασμό με την ιατρική χρήση της κάνναβης είναι μια συνταγή για τη διαχείριση των συμπτωμάτων.
Οι επιδράσεις της CBD στον Λύκο
Η συνολική αντιφλεγμονώδης επίδραση της CBD[3] την καθιστά ένα κορυφαίο κανναβινοειδές για τη συνεχιζόμενη θεραπεία αυτής της πάθησης. Η CBD γίνεται ολοένα και πιο διαθέσιμη, όχι μόνο με τη μορφή λουλουδιών πλούσιων σε CBD, αλλά και σε εκχυλίσματα.
[3] “CBD: The lesser known cannabinoid” (CBD: Το λιγότερο γνωστό κανναβινοειδές) https://www.royalqueenseeds.com/blog-cbd-the-lesser-known-cannabinoid–n52
Ειδικά το έλαιο CBD φαίνεται να είναι η κορυφαία μέθοδος χορήγησης[4] από το στόμα. Αυτό επίσης καθιστά την κάνναβη εύκολη στην χρήση της όσο ποτέ πριν.
[4] “CBD dosage – How to do it properly” (Δοσολογία της CBD – Πώς να την κάνεις σωστά) https://www.royalqueenseeds.com/content/139-how-to-properly-dose-cbd-oil-
Η αντιμετώπιση του Λύκου με την κάνναβη
(Αναδημοσίευση με μετάφραση από: Leafly, “Treating Lupus With Cannabis” https://www.leafly.com/news/health/treating-lupus-with-cannabis, BAILEY RAHN, December 16, 2013, image source: eljoja)
Ο Λύκος είναι μια αυτοάνοση ασθένεια που προκαλεί φλεγμονή σε όλο το σώμα, ειδικά στις αρθρώσεις, το δέρμα, τα νεφρά και τον εγκέφαλο. Η πιο συνηθισμένη μορφή του ονομάζεται Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος (ΣΕΛ), ο οποίος και επηρεάζει πολλά όργανα. Λόγω της υπερδραστηριότητας του ανοσοποιητικού συστήματος, ο υγιής ιστός συγχέεται με επιβλαβείς παράγοντες όπως τα βακτηρίδια και οι ιοί και προσβάλλεται από τα αντισώματα. Ως αποτέλεσμα, οι ασθενείς με Λύκο τυπικά υποφέρουν από χρόνιο πόνο, βλάβη ιστών, οίδημα και διάφορα άλλα συμπτώματα που ποικίλλουν μεταξύ των ατόμων. Δεν υπάρχει θεραπεία για τον Λύκο, αλλά τα συμπτώματά του μπορούν να αντιμετωπιστούν με συνταγογραφούμενα φάρμακα, πολλά από τα οποία έχουν δυσάρεστες παρενέργειες (οι οποίες συνήθως θεραπεύονται χρησιμοποιώντας ακόμα περισσότερα συνταγογραφούμενα φάρμακα).
Η Angie[1] έχει Λύκο. Γεννήθηκε και μεγάλωσε στην Οκλαχόμα και μετακόμισε στην Καλιφόρνια για να έχει την προστασία της νομοθεσίας για την ιατρική χρήση της κάνναβης, αφού ανακάλυψε ότι η κάνναβη αντιμετώπισε τα συμπτώματά της καλύτερα από τα νόμιμα ανοσοκατασταλτικά και τα στεροειδή. “Αποφάσισα να θεραπεύσω τον λύκο με την κάνναβη γιατί έπαιρνα μεθοτρεξάτη”, μας είπε η Angie. “Κατέληξα να πάθω πνευμονική ίνωση από τη μεθοτρεξάτη”. Ασφαλώς, η μεθοτρεξάτη είναι γνωστό ότι φέρνει μαζί της αυτόν τον κίνδυνο καθώς και πολλές άλλες ανεπιθύμητες παρενέργειες.
[1] “My Life with Lupus” (Η ζωή μου με τον Λύκο) https://www.youtube.com/user/LupusLife/
Ο Λύκος μπορεί επίσης να προκληθεί από πολλά νόμιμα συνταγογραφούμενα φάρμακα, πάνω από 400 διαφορετικούς τύπους, για να είμαστε ακριβείς. Ο Φαρμακευτικός Λύκος προκαλείται από φάρμακα και είναι ένας από τους πολλούς τύπους του. Άλλοι τύποι περιλαμβάνουν τη Νεφρίτιδα Λύκου, η οποία επηρεάζει τους νεφρούς και ο Δερματικός Λύκος, που στοχεύει το δέρμα και συνήθως σχηματίζει ένα εξάνθημα σχήματος πεταλούδας κατά μήκος της μύτης.
Η ανακούφιση του πόνου και της φλεγμονής είναι δύο κοινώς αναγνωρισμένες θεραπευτικές ιδιότητες της κάνναβης, οπότε η ικανότητά της να αντιμετωπίζει αποτελεσματικά τον Λύκο δεν προκαλεί έκπληξη. “Η κάνναβη φαίνεται να είναι η μόνη ασφαλής, φυσική και αποτελεσματική θεραπεία που υπάρχει για τον Λύκο”, λέει ο Angie. “Το κλειδί για τη θεραπεία του λύκου με κάνναβη είναι τα υψηλά επίπεδα CBD[2] που λαμβάνονται καθημερινά από το στόμα. Οι κάψουλες φαίνεται να είναι οι πιο βολικές”.
[2] “CBD vs. THC: What’s the Difference?” (CBD vs. THC: Ποια είναι η διαφορά;) https://www.leafly.com/news/cannabis-101/whats-the-deal-with-these-high-cbd-strains
Όπως και οι περισσότερες συνθήκες που μπορούν να θεραπευτούν με κάνναβη, υπάρχει μια απογοητευτική έλλειψη έρευνας που αναπληρώνεται κάπως από προσωπικές μαρτυρίες όπως αυτή της Angie – αλλά ποιος δεν αγαπάει μια καλή ιστορία επιτυχίας με την κάνναβη;
Ερωτήσεις & Απαντήσεις: Η ιατρική χρήση της Κάνναβης και ο Λύκος
(Αναδημοσίευση με μετάφραση από: Lupus Foundation of America, “Q&A: medical marijuana (cannabis) and lupus” https://www.lupus.org/resources/cannabis-and-lupus )
Η ιατρική χρήση της κάνναβης δεν έχει εγκριθεί από την Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (U.S. Food and Drug Administration, FDA) για τη θεραπεία του Λύκου ή οποιασδήποτε άλλης πάθησης (εκτός από την πρόσφατη έγκριση του Epidiolex, ένα σκεύασμα με βάση την CBD για σύνδρομα επιληψίας).
Υπάρχουν πολλά πράγματα που δεν γνωρίζουμε για το αν η ιατρική χρήση της κάνναβης μπορεί να βοηθήσει τους ανθρώπους με Λύκο. Η έρευνα μόλις που έχει αρχίσει να μελετά το πώς μπορεί να βοηθήσει στη διαχείριση ή τη θεραπεία του Λύκου.
Διαβάστε τη δήλωση του ιδρύματος[1].
[1] “Το Lupus Foundation of America (Ίδρυμα Λύκου Αμερικής) υποστηρίζει την διενέργεια περαιτέρω επιστημονικής έρευνας σχετικά με τη χρήση της κάνναβης για τη θεραπεία και την ανακούφιση των συμπτωμάτων του Λύκου. Περισσότερη έρευνα στον τομέα αυτό θα παράσχει αποδείξεις σχετικά με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητά της.
Συνιστούμε θερμά σε όσους έχουν Λύκο να κάνουν με τους γιατρούς τους μια ειλικρινή συζήτηση σχετικά με την ιατρική χρήση της κάνναβης πριν εξετάσουν τη χρήση της για τον Λύκο.”
https://www.lupus.org/resources/organizational-statement-on-medical-marijuana
Εδώ είναι τι πρέπει να ξέρετε για την ιατρική χρήση της κάνναβης.
Τι είναι η χρήση της κάνναβης για ιατρικούς σκοπούς;
Ο όρος “χρήση της κάνναβης για ιατρικούς σκοπούς” αναφέρεται στη χρήση του φυτού ή βοτάνου της κάνναβης, για τη θεραπεία συμπτωμάτων ασθενείας και άλλων παθήσεων. Οι άνθρωποι έχουν χρησιμοποιήσει το φυτό της κάνναβης ή τα εκχυλίσματα του για ιατρικούς σκοπούς εδώ και χιλιάδες χρόνια. Ωστόσο, δεν έχει γίνει αρκετή έρευνα για το πώς η κάνναβη επηρεάζει τους ανθρώπους για να αποδείξει ότι η ιατρική χρήση της κάνναβης είναι ασφαλής και αποτελεσματική.
Η κάνναβη περιέχει δραστικές χημικές ουσίες που ονομάζονται “κανναβινοειδή”. Το κύριο κανναβινοειδές είναι κοινώς γνωστό ως THC (τετραϋδροκανναβινόλη), το οποίο δίνει στους χρήστες μια “ευφορικότητα” ανάμεσα στα άλλα. Ένα άλλο συχνά χρησιμοποιούμενο κανναβινοειδές είναι γνωστό ως CBD (κανναβινόλη), η οποία δεν παράγει ευφορικές επιδράσεις και μπορεί να ανακουφίσει τον πόνο και τη φλεγμονή. Υπάρχουν επίσης εκατοντάδες συνθετικών χημικών ουσιών που περιέχουν κανναβινοειδή – χημικές ουσίες που δημιουργούνται στο εργαστήριο και μιμούνται τα φυσικά κανναβινοειδή.
Τα προϊόντα που περιέχουν φυσικές ή συνθετικές THC ή CBD έρχονται σε πολλές μορφές. Αυτές περιλαμβάνουν το αποξηραμένο φυτό (βότανο ή λουλούδι), τα βρώσιμα (brownies, μπισκότα, καραμέλες), τα πόσιμα (καφές, τσάι, λεμονάδα, σόδα), τα έλαια, τα βάμματα (που λαμβάνονται από το στόμα), τα σπρέι και οι τοπικές κρέμες και τζελς (γέλες).
Σε τι χρησιμοποιείται η κάνναβη για ιατρικούς σκοπούς;
Οι άνθρωποι έχουν χρησιμοποιήσει την κάνναβη για ποικίλες συνθήκες υγείας. Αλλά η FDA δεν έχει εγκρίνει την ιατρική χρήση της κάνναβης.
Η FDA έχει εγκρίνει ένα φάρμακο που περιέχει CBD για τη θεραπεία επιληπτικών κρίσεων που σχετίζονται με δύο σοβαρές μορφές παιδικής επιληψίας. Έχει επίσης εγκρίνει τρία φάρμακα που περιέχουν συνθετικά κανναβινοειδή που μπορεί να βοηθήσουν στη θεραπεία των συμπτωμάτων του καρκίνου ή των παρενεργειών των θεραπειών του καρκίνου.
Υπάρχει περιορισμένη έρευνα σχετικά με τις χρήσεις της κάνναβης για ιατρικούς σκοπούς. Αυτές οι έρευνες υποδεικνύουν ότι η ιατρική χρήση της κάνναβης μπορεί να είναι χρήσιμη στις παρακάτω καταστάσεις και συμπτώματα:
* πόνος και φλεγμονή
* ναυτία
* επιληπτικές κρίσεις
* ασθένειες που επηρεάζουν το ανοσοποιητικό σύστημα, όπως ο HIV/AIDS και η πολλαπλή σκλήρυνση (ΣΚΠ)
* διαταραχές χρήσης ουσιών
* ψυχικές ασθένειες
Έχει μελετηθεί ιατρική κάνναβη σε άτομα με λύκο;
Υπάρχει μόνο μία τρέχουσα μελέτη της ιατρικής χρήσης της κάνναβης για το Λύκο. Η μελέτη αυτή εξετάζει κατά πόσο ένα πιθανό νέο φάρμακο που παράγεται από ένα συνθετικό κανναβινοειδές μπορεί να θεραπεύσει πόνο και πρήξιμο των αρθρώσεων (φλεγμονή) σε άτομα με Λύκο. Το φάρμακο, το οποίο ονομάζεται JBT-101 (lenabasum), δεν παράγει ευφορικές επιδράσεις. Αρκετές μικρότερες μελέτες για άλλες παθήσεις που αφορούν το ανοσοποιητικό σύστημα έχουν αναφέρει θετικά αποτελέσματα με το lenabasum.
Μέχρι να γίνει περισσότερη έρευνα, δεν γνωρίζουμε αν η ιατρική χρήση της κάνναβης μπορεί να βοηθήσει τα άτομα με Λύκο. Δεν γνωρίζουμε αν μπορεί να προσφέρει ανακούφιση από τα συμπτώματα του Λύκου, εάν αλληλεπιδρά με φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία αυτών των συμπτωμάτων ή αν μπορεί να μειώσει τις παρενέργειες αυτών των φαρμάκων.
Τι πρέπει να κάνουν τα άτομα με Λύκο αν σκέφτονται να χρησιμοποιήσουν κάνναβη;
Εάν κάποιος με Λύκο σκέφτεται να δοκιμάσει εναλλακτικές θεραπείες ή προϊόντα – συμπεριλαμβανομένης της κάνναβης – θα πρέπει πάντα να μιλήσει με τον γιατρό του πρώτα. Ορισμένα από αυτά τα προϊόντα ενδέχεται να μην είναι ασφαλή, να αλληλεπιδρούν με φάρμακα ή να επιδεινώσουν τα συμπτώματα.
Σχετικοί πόροι
από το National Resource Center on Lupus
* “New Study Seeks to Determine Effectiveness of Synthetic Cannabinoid in Relieving Joint Pain in Lupus” (Νέα μελέτη επιδιώκει να προσδιορίσει την αποτελεσματικότητα συνθετικού κανναβινοειδούς στην ανακούφιση του αρθρικού πόνου από Λύκο) https://www.lupus.org/news/new-study-seeks-to-determine-effectiveness-of-synthetic-cannabinoid-in-relieving-joint-pain-in-lupus
* “The Expert Series: Complementary and alternative medicines” (Σειρά εμπειρογνωμόνων: Συμπληρωματικά και εναλλακτικά φάρμακα) https://www.lupus.org/resources/the-expert-series-complementary-and-alternative-medicines
* “Strategies for managing pain” (Στρατηγικές για τη διαχείριση του πόνου) https://www.lupus.org/resources/strategies-for-managing-pain
Μπορεί η κάνναβη να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία του Λύκου;
(Αναδημοσίευση με μετάφραση από: The Marijuana Times, “Can Cannabis Be Used for Lupus Treatment?” https://www.marijuanatimes.org/can-cannabis-be-used-for-lupus-treatment/ , By Prakash Janakiraman, May 20, 2018)
Ο Λύκος είναι μια χρόνια, καταστροφική αυτοάνοση διαταραχή που χαρακτηρίζεται από προοδευτική φλεγμονή και εξασθενητικό πόνο. Οι αυτοάνοσες διαταραχές είναι το αποτέλεσμα δυσλειτουργικού ανοσοποιητικού συστήματος και της δημιουργίας αντισωμάτων που προσβάλλουν τα υγιή κύτταρα/ ιστό του ίδιου του οργανισμού. Η επίμονη και παρατεταμένη αυτοάνοση επίθεση συμβάλλει στη φλεγμονώδη αντίδραση και τη μόνιμη βλάβη των επηρεαζόμενων κυττάρων. Η ακριβής αιτία της παθογένειας του Λύκου είναι άγνωστη. Ωστόσο, έχουν εμπλακεί γενετικοί (κληρονομούμενοι) και περιβαλλοντικοί παράγοντες.
Μερικοί από τους κοινούς τύπους Λύκου είναι:
* Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος – προσβάλλει διάφορα όργανα του σώματος συμπεριλαμβανομένου του δέρματος, των αρθρώσεων, των αιμοφόρων αγγείων, κλπ.
* Νεφρίτιδα του Λύκου – προκαλεί στα νεφρά βλάβη και αποτυχία
* Ιατρογενής Λύκος – Λύκος που προκαλείται από φαρμακευτική αγωγή
* Δερματικός Λύκος – επηρεάζει το δέρμα, οδηγώντας στον σχηματισμό εξανθήματος στην περιοχή της μύτης
* Νεογνικός Λύκος – εμφανίζεται σε μωρά που γεννιούνται από μητέρες με Λύκο
Τα συμπτώματα του λύκου ποικίλλουν ανάλογα με τις επεισοδιακές εκδηλώσεις και την ύφεση. Μερικά από τα συνηθισμένα συμπτώματα περιλαμβάνουν:
* Εξάνθημα στο πρόσωπο σε σχήμα πεταλούδας
* Το φαινόμενο του Raynaud (είναι ιατρική κατάσταση στην οποία ο σπασμός των αρτηριών προκαλεί επεισόδια μειωμένης ροής αίματος με συνέπεια τα άκρα να ασπρίζουν)
* Πυρετός με κόπωση
* Αλλοιώσεις του δέρματος με επιδείνωση από την έκθεση στον ήλιο
* Λεμφαδένες που πρήζονται στις πατούσες, στα πόδια, στα χέρια, κλπ. με πόνο
* Πόνοι και εξανθήματα στο στόμα
* Διαταραχές της διάθεσης με κατάθλιψη και ζάλη
* Ξηρά μάτια και κεφαλαλγία
Ο Λύκος που δεν αντιμετωπίζεται, συνήθως οδηγεί σε σοβαρές επιπλοκές που περιλαμβάνουν επιληπτικές κρίσεις, νεφρική βλάβη και αποτυχία, εγκεφαλικό επεισόδιο, αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο, οστικές νεκρώσεις, κίνδυνο αποβολής, προεκλαμψία και πρόωρο τοκετό σε εγκύους, αγγειίτιδα, περικαρδίτιδα, αναιμία, κίνδυνο πήξης αίματος ή αιμορραγίας, αναιμία, πλευρίτιδα και αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου. Συνήθως, η εμφάνιση του Λύκου διαγιγνώσκεται μεταξύ των ηλικιών 15 και 45 και στα δύο φύλα. Παρόλο που ο Λύκος είναι κοινός σε όλες τις φυλές, ο κίνδυνος είναι υψηλότερος στις γυναίκες αφρικανικής καταγωγής.
Επί του παρόντος, δεν υπάρχει διαθέσιμη αποτελεσματική θεραπεία για τον Λύκο, μόνο για τη διαχείριση συμπτωμάτων. Τα συμπτώματα του Λύκου ποικίλλουν σε μεγάλο βαθμό από τον έναν ασθενή στον άλλο, από την θεραπεία που χρησιμοποιείται και εξαρτώνται από τις εξάρσεις και την ύφεση. Μερικές από τις πιο συχνές θεραπείες για τον λύκο είναι τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (NSAIDs) για την ανακούφιση του πόνου, της φλεγμονής και του πυρετού, τα κορτικοστεροειδή για τη μείωση του πόνου και της φλεγμονής, τα ανοσοκατασταλτικά για τον κατευνασμό ενός δυσλειτουργικού ανοσοποιητικού συστήματος και τα αντι-ελονοσιακά φάρμακα για την αντιμετώπιση θρόμβωσης, φλεγμονής και εξανθημάτων. Κατά την παρατεταμένη θεραπεία, όλα αυτά τα φάρμακα μπορεί να προκαλέσουν μέτριες έως σοβαρές ανεπιθύμητες παρενέργειες, όπως νεφρική βλάβη και καρδιακές παρενέργειες.
Είναι για το συμφέρον του ασθενούς με Λύκο να χρησιμοποιεί μη τοξικές επιλογές θεραπείας ή φάρμακα με λιγότερες παρενέργειες. Η ιατρική χρήση της κάνναβης θα μπορούσε να βοηθήσει τους ασθενείς με Λύκο για την ανακούφιση της ναυτίας, του εξουθενωτικού πόνου και της φλεγμονής και μπορεί επίσης να κατευνάσει το δυσλειτουργικό ανοσοποιητικό σύστημα. Σε σύγκριση με τα συμβατικά φάρμακα, οι παρενέργειες είναι γενικά ανεκτές και προσωρινές.
Το ανοσο-κανναβινοειδές σύστημα: Οι υποδοχείς κανναβινοειδών, οι συνδέτες τους και το ανοσοποιητικό σύστημα
Η λειτουργική ύπαρξη του ενδογενούς συστήματος κανναβινοειδών (ενδοκανναβινοειδές σύστημα, ΕΚΣ) μπορεί να γίνει καλά κατανοητή από τις νευρο-συμπεριφορικές[1] επιδράσεις και τα ανοσοκατασταλτικά αποτελέσματα των κανναβινοειδών. Οι CB1 υποδοχείς εκφράζονται εκτενώς στο κεντρικό νευρικό σύστημα και μεσολαβούν[2] σε νευρο-συμπεριφορικές επιδράσεις, ενώ οι υποδοχείς CB2 εκφράζονται[3] κυρίως στα ανοσοκύτταρα και μεσολαβούν σε ανοσοκατασταλτικά αποτελέσματα. Τα συστατικά του ΕΚΣ που περιλαμβάνουν ενδογενή και εξωγενή κανναβινοειδή που ρυθμίζουν το ανοσοποιητικό σύστημα ορίζονται[4] ως το ανοσο-κανναβινοειδές σύστημα. Αυτό το σύστημα εμπλέκεται στην ανοσοδιαμόρφωση μέσω της καταστολής της ενεργοποίησης των ανοσοκυττάρων, της διαμόρφωσης[5] βοηθητικών κυττάρων Τ, συμπεριλαμβανομένων των Th1 και Th2, καθώς και της αναστολής της αποδέσμευσης[6] των προφλεγμονωδών κυτοκινών και της απόπτωσης[7] που εξαρτάται από το ΝΡ-Β.
[1] M R Elphick, M Egertová, “The neurobiology and evolution of cannabinoid signalling” (Η νευροβιολογία και η εξέλιξη της σηματοδότησης των κανναβινοειδών) Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2001 Mar 29;356(1407):381–408.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1088434/
Περίληψη
“Το φυτό Cannabis sativa έχει χρησιμοποιηθεί από τους ανθρώπους για χιλιάδες χρόνια λόγω της ψυχοτρόπου επίδρασης της. Το κύριο ψυχοδραστικό συστατικό της κάνναβης είναι η Δέλτα(9)-τετραϋδροκανναβινόλη, η οποία ασκεί επιδράσεις στον εγκέφαλο δεσμεύοντας έναν υποδοχέα συζευγμένο με πρωτεΐνη G γνωστού ως υποδοχέα κανναβινοειδών CB1. Η ανακάλυψη αυτού του υποδοχέα έδειξε ότι ενδογενή κανναβινοειδή μπορεί να εμφανιστούν στον εγκέφαλο, τα οποία δρουν ως φυσιολογικά προσδέματα για τον CB1. Δύο θεωρούμενοι ενδοκανναβινοειδείς συνδέτες, το αραχιδονυλοαιθανολαμίδιο (ανανδαμίδιο) και η 2-αραχιδονυλογλυκερόλη έχουν ταυτοποιηθεί, δημιουργώντας την έννοια ενός συστήματος σηματοδότησης κανναβινοειδών. Λίγα είναι γνωστά για το πώς ή πού συντίθενται αυτές οι ενώσεις στον εγκέφαλο και πώς αυτό σχετίζεται με την έκφραση CB1. Ωστόσο, η λεπτομερής νευροανατομική και ηλεκτροφυσιολογική ανάλυση των νευρικών συστημάτων των θηλαστικών αποκάλυψε ότι ο υποδοχέας CB1 στοχεύει στα προσυναπτικά τερματικά των νευρώνων όπου δρα για να αναστέλλει την απελευθέρωση των ‘κλασικών’ νευροδιαβιβαστών. Επιπλέον, ένα ένζυμο το οποίο απενεργοποιεί τα ενδοκανναβινοειδή, η υδρολάση αμιδίου λιπαρού οξέος, φαίνεται ότι στοχεύει κατά προτίμηση στο σωματοδεντριτικό διαμέρισμα των νευρώνων που είναι μετασυναπτικά σε τερματικά άξονα που εκφράζουν CB1. Βάσει αυτών των ευρημάτων, παρουσιάζουμε εδώ ένα μοντέλο κανναβινοειδούς σηματοδότησης στο οποίο το ανανδαμίδιο συντίθεται από μετασυναπτικά κύτταρα και δρα ως ένα ανάδρομο μόριο αγγελιαφόρου για τη ρύθμιση απελευθέρωσης νευροδιαβιβαστών από προσυναπτικά τερματικά. Χρησιμοποιώντας αυτό το μοντέλο ως πλαίσιο, συζητάμε το ρόλο της σηματοδότησης κανναβινοειδών σε διάφορες περιοχές του νευρικού συστήματος σε σχέση με τις χαρακτηριστικές φυσιολογικές δράσεις των κανναβινοειδών στα θηλαστικά, οι οποίες περιλαμβάνουν επιδράσεις στην κίνηση, τη μνήμη, τον πόνο και τη συστολή του λείου μυός. Η ανακάλυψη του συστήματος κανναβινοειδούς σηματοδότησης στα θηλαστικά οδήγησε σε διερεύνηση της εμφάνισης αυτής της οδού σε μη θηλαστικά ζώα. Εδώ εξετάζουμε τα στοιχεία για την ύπαρξη κανναβινοειδών υποδοχέων σε σπονδυλωτά και ασπόνδυλα μη θηλαστικά και συζητούμε την εξέλιξη του συστήματος σηματοδότησης κανναβινοειδών. Τα γονίδια που κωδικοποιούν ορθολόγους του υποδοχέα CB1 θηλαστικού έχουν ταυτοποιηθεί σε ένα ψάρι, ένα αμφίβιο και ένα πουλί, υποδεικνύοντας ότι οι υποδοχείς CB1 μπορεί να εμφανιστούν σε όλα τα σπονδυλωτά. Οι φαρμακολογικές δράσεις των κανναβινοειδών και των ειδικών θέσεων δέσμευσης για τα κανναβινοειδή έχουν αναφερθεί σε πολλά είδη ασπόνδυλων, αλλά η μοριακή βάση αυτών των επιδράσεων δεν είναι γνωστή. Είναι σημαντικό, ωστόσο, τα γονιδιώματα των πρωτοτομιικών ασπονδύλων Drosophila melanogaster και Caenorhabditis elegans να μην περιέχουν CB1 ορθολογικούς δείκτες, υποδεικνύοντας ότι οι υποδοχείς κανναβινοειδών που μοιάζουν με CB1 μπορεί να έχουν εξελιχθεί μετά από την απόκλιση των δευτερεοσωμάτων (πχ. σπονδυλωτά και εχινόδερμα) και πρωτόσωμα. Φυλογενετική ανάλυση της σχέσης των υποδοχέων CB1 των σπονδυλωτών με άλλους συζευγμένους με G-υποδοχείς αποκαλύπτει ότι οι παραλογικά που φαίνεται να μοιράζονται την πιο πρόσφατη κοινή εξελικτική προέλευση με CB1 είναι υποδοχείς λυσοφωσφολιπιδίων, υποδοχείς μελανοκορτίνης και υποδοχείς αδενοσίνης. Είναι ενδιαφέρον ότι, όπως και με τον CB1, καθένας από αυτούς τους τύπους υποδοχέων δεν φαίνεται να έχει ορθολογικούς δείκτες Drosophila, υποδεικνύοντας ότι αυτή η ομάδα υποδοχέων μπορεί να μην εμφανίζεται σε ασπόνδυλα πρωτόσωμα. Καταλήγουμε στο συμπέρασμα ότι το κανναβινοειδές σύστημα σηματοδότησης μπορεί να είναι αρκετά περιορισμένο στην φυλογενετική κατανομή του, πιθανώς να εμφανίζεται μόνο στο δευτερονομετρικό άκρο του ζωικού βασιλείου και πιθανόν μόνο στα σπονδυλωτά.”
[2] Iversen L “Cannabis and the brain” (Η κάνναβη και ο εγκέφαλος) Brain. 2003 Jun;126(Pt 6):1252-70.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12764049
Περίληψη
“Η δραστική ουσία στη φυτική κάνναβη, η Δέλτα(9)-τετραϋδροκανναβινόλη, ασκεί όλα τα γνωστά κεντρικά της αποτελέσματα μέσω του CB(1) υποδοχέα κανναβινοειδών. Η έρευνα σχετικά με τους μηχανισμούς κανναβινοειδών διευκολύνθηκε από τη διαθεσιμότητα εκλεκτικών ανταγωνιστών που δρουν στους υποδοχείς CB(1) και τη δημιουργία ποντικών με knockout υποδοχέα CB(1). Ιδιαίτερα σημαντικές κατηγορίες νευρώνων που εκφράζουν υψηλά επίπεδα υποδοχέων CB(1) είναι τα GABAergic interneurons στον ιππόκαμπο, την αμυγδαλή και τον εγκεφαλικό φλοιό, τα οποία επίσης περιέχουν τα νευροπεπτίδια χοληκυστοκινίνη. Η ενεργοποίηση των υποδοχέων CB(1) οδηγεί στην αναστολή της απελευθέρωσης νευροδιαβιβαστών αμινοξέων και μονοαμινών. Τα λιπιδικά παράγωγα ανανδαμίδιο και 2-αραχιδονυλγλυκερόλη δρουν ως ενδογενείς υποκαταστάτες για CB(1) υποδοχείς (ενδοκανναβινοειδή). Μπορούν να δρουν ως αναδρομικοί συναπτικοί μεσολαβητές των φαινομένων της επαγόμενης από αποπόλωση καταστολής της αναστολής ή διέγερσης στον ιππόκαμπο και την παρεγκεφαλίδα. Τα κεντρικά αποτελέσματα των κανναβινοειδών περιλαμβάνουν τη διάρρηξη της ψυχοκινητικής συμπεριφοράς, την εξασθένιση της βραχυπρόθεσμης μνήμης, την τοξίκωση, την διέγερση της όρεξης, τις δράσεις κατά του πόνου (ιδιαίτερα κατά του πόνου με νευροπαθητική προέλευση) και αντιεμετικά αποτελέσματα. Αν και υπάρχουν ενδείξεις ήπιας γνωστικής εξασθένησης σε χρόνιους χρήστες κάνναβης, υπάρχουν λίγες ενδείξεις ότι αυτές οι βλάβες είναι μη αναστρέψιμες ή ότι συνοδεύονται από νευροπαθολογία που προκαλείται από ουσίες. Ένα ποσοστό των τακτικών χρηστών κάνναβης αναπτύσσουν ανοχή και εξάρτηση από την ουσία. Ορισμένες μελέτες έχουν συνδέσει τη χρόνια χρήση κάνναβης με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ψυχιατρικών ασθενειών, αλλά υπάρχουν ελάχιστα στοιχεία για τυχόν αιτιώδη συνάφεια. Οι πιθανές ιατρικές εφαρμογές της κάνναβης στη θεραπεία των επώδυνων μυϊκών σπασμών και άλλων συμπτωμάτων της πολλαπλής σκλήρυνσης εξετάζονται επί του παρόντος σε κλινικές δοκιμές. Τα φάρμακα που βασίζονται σε φάρμακα που ενισχύουν τη λειτουργία των ενδοκανναβινοειδών μπορούν να προσφέρουν νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις στο μέλλον.”
[3] Salzet M, Breton C, Bisogno T, Di Marzo V “Comparative biology of the endocannabinoid system possible role in the immune response” (Συγκριτική βιολογία του πιθανού ρόλου του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος στην ανοσοαπόκριση) Eur J Biochem. 2000 Aug;267(16):4917-27.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10931174
Περίληψη
“Σε αυτήν την ανασκόπηση συζητούμε δεδομένα που δείχνουν ότι το ενδογενές κανναβινοειδές σύστημα, που αντιπροσωπεύεται από υποδοχείς κανναβινοειδών, ενδογενείς υποκαταστάτες κανναβινοειδούς υποδοχέα και ένζυμα για τη βιοσύνθεση και την αποικοδόμηση αυτών των προσδεμάτων, διατηρείται καθ’ όλη την εξέλιξη από συνλεντεράτες στον άνθρωπο. Αυτό το σύστημα σηματοδότησης έχει προταθεί ότι παίζει πολλούς ρόλους σε ζώα, συμπεριλαμβανομένης της ρύθμισης της κυτταρικής ανάπτυξης και ανάπτυξης, των νευρικών λειτουργιών, της αναπαραγωγής και της διατροφικής συμπεριφοράς. Σε αυτό το άρθρο, ωστόσο, θα περιγράψουμε λεπτομερέστερα την πιθανή λειτουργία του ενδογενούς συστήματος κανναβινοειδών στη διαμόρφωση της ανοσολογικής απόκρισης σε οργανισμούς από τα κατώτερα έως τα υψηλότερα επίπεδα της εξέλιξης των ζώων.”
[4] Klein TW, Newton C, Larsen K, Lu L, Perkins I, Nong L, Friedman H “The cannabinoid system and immune modulation” (Το κανναβινοειδές σύστημα και η ανοσοποιητική διαμόρφωση) J Leukoc Biol. 2003 Oct;74(4):486-96. Epub 2003 Jul 1.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12960289
Περίληψη
“Μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις του καπνίσματος της κάνναβης έχουν εξελιχθεί στην ανακάλυψη και περιγραφή του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος. Μέχρι σήμερα, αυτό το σύστημα αποτελείται από δύο υποδοχείς, CB1 και CB2, και ενδογενείς υποκαταστάτες συνδέτες, περιλαμβανομένων του ανανδαμιδίου, της 2-αραχιδονυλογλυκερόλης και άλλων. Οι υποδοχείς CB1 και οι προσδέτες βρίσκονται στον εγκέφαλο καθώς επίσης και σε ανοσοποιητικό και σε άλλους περιφερειακούς ιστούς. Αντίθετα, οι υποδοχείς CB2 και τα προσδέματα βρίσκονται κυρίως στην περιφέρεια, ειδικά σε ανοσοκύτταρα. Οι υποδοχείς κανναβινοειδών είναι υποδοχείς συζευγμένοι με πρωτεΐνη G και έχουν συνδεθεί με μονοπάτια σηματοδότησης και γονιδιακές δραστηριότητες κοινές με αυτήν την οικογένεια υποδοχέων. Επιπλέον, τα κανναβινοειδή έχουν αποδειχθεί ότι ρυθμίζουν μια ποικιλία λειτουργιών των ανοσοκυττάρων σε ανθρώπους και ζώα και πιο πρόσφατα έχουν αποδειχθεί ότι ρυθμίζουν την ανάπτυξη βοηθητικών κυττάρων Τ, τη χημειοταξία και την ανάπτυξη όγκων. Πολλές από αυτές τις επιδράσεις φαρμάκου εμφανίζονται μέσω μηχανισμών σηματοδότησης υποδοχέα κανναβινοειδών και της διαμόρφωσης κυτοκινών και άλλων γονιδιακών προϊόντων. Φαίνεται ότι το ανοσο-κανναβινοειδές σύστημα εμπλέκεται στη ρύθμιση του άξονα ανοσοποιητικού-εγκεφάλου και μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε μελλοντικές θεραπείες για χρόνιες ασθένειες και ανοσοποιητική ανεπάρκεια.”
[5] Yuan M, Kiertscher SM, Cheng Q, Zoumalan R, Tashkin DP, Roth MD “Delta 9-Tetrahydrocannabinol regulates Th1/Th2 cytokine balance in activated human T cells” (Η Δέλτα9-τετραϋδροκανναβινόλη ρυθμίζει την ισορροπία κυτοκίνης Th1/Th2 σε ενεργοποιημένα ανθρώπινα Τ κύτταρα) J Neuroimmunol. 2002 Dec;133(1-2):124-31.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12446015
Περίληψη
“Τα ανθρώπινα λευκοκύτταρα εκφράζουν υποδοχείς κανναβινοειδών (CB), υποδεικνύοντας ένα ρόλο τόσο για τους ενδογενείς συνδέτες όσο και για την Δέλτα9-τετραϋδροκανναβινόλη (THC) ως ανοσοποιητές. Για να αξιολογηθεί αυτό, τα ανθρώπινα Τ κύτταρα διεγέρθηκαν με αλλογενή δενδριτικά κύτταρα (DC) παρουσία ή απουσία THC (0,625-5microg/ml). Η THC καταστέλλει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων Τ, αναστέλλει την παραγωγή ιντερφερόνης-γάμμα και μετατοπίζει την ισορροπία των κυτοκινών Τ βοηθητικού 1 (Th1)/Τ βοηθητικού 2(Th2). Η χρώση ενδοκυτταρικής κυτοκίνης έδειξε ότι η THC μείωσε τόσο την εκατοστιαία όσο και τη μέση ένταση φθορισμού ενεργοποιημένων Τ κυττάρων ικανών να παράγουν ιντερφερόνη-γάμμα, με μεταβλητές επιδράσεις στον αριθμό των Τ κυττάρων ικανών να παράγουν ιντερλευκίνη-4. Η έκθεση σε THC επίσης μείωσε τα επίπεδα σταθερής κατάστασης του mRNA που κωδικοποιεί τις κυτταροκίνες Th1, ενώ αυξάνει τα επίπεδα mRNA για τις κυτοκίνες Th2. Ο ανταγωνιστής υποδοχέα CB2, SR144528, κατάργησε την πλειοψηφία αυτών των επιδράσεων. Καταλήγουμε στο συμπέρασμα ότι τα κανναβινοειδή έχουν τη δυνατότητα να ρυθμίζουν την ενεργοποίηση και την ισορροπία των ανθρώπινων κυττάρων Th1/Th2 μέσω μιας διαδρομής που εξαρτάται από τον υποδοχέα CB2.”
[6] Klein TW, Lane B, Newton CA, Friedman H “The cannabinoid system and cytokine network” (Το κανναβινοειδές σύστημα και το δίκτυο κυτοκινών) Proc Soc Exp Biol Med. 2000 Oct;225(1):1-8.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10998193
Περίληψη
“Πολλές πρόοδοι έχουν γίνει τα τελευταία χρόνια όσον αφορά την κατανόησή μας για τους υποδοχείς και τους συνδέτες που συνθέτουν το κανναβινοειδές σύστημα. Παρομοίως, η επιστήμη που περιβάλλει τη βιολογία των κυτοκινών έχει προχωρήσει και μας επιτρέπει να μετρήσουμε αυτές τις πρωτεΐνες με μεγαλύτερη ακρίβεια καθώς και να κατανοήσουμε και να ερμηνεύσουμε το νόημα των αλλαγών στα επίπεδά τους. Οι επιστήμονες που επιθυμούν να μελετήσουν τις συνέπειες του καπνίσματος κάνναβης καθώς και να κατανοήσουν τον πιθανό ρόλο των ενδογενών καναβιμιμητικών προσδεμάτων στην ανοσολογική ρύθμιση, συνέχισαν να μελετούν την επίδραση αυτών των ουσιών στη ρύθμιση και ανάπτυξη του δικτύου κυτοκινών. Έρευνες έδειξαν ότι υπάρχουν δύο κύριοι υποτύποι υποδοχέων κανναβινοειδών και ότι ο υποτύπος 1 (CB1) εκφράζεται κυρίως στον εγκέφαλο, ενώ ο υποτύπος 2 (CB2) εκφράζεται κυρίως στην περιφέρεια. Μία ποικιλία συνδετών για αυτούς τους υποδοχείς με βάση την δομή κανναβινοειδών έχουν συντεθεί και μελετηθεί καθώς επίσης και ενώσεις χαμηλής συγγένειας, μη καναβινοειδή προσδέματα και ενδογενείς υποκαταστάτες που προέρχονται από εικοσανοειδή λιπαρά οξέα. Έχουν επίσης εισαχθεί και μελετηθεί πολύ επιλεκτικοί ανταγωνιστές υποδοχέων. Τα συνθετικά προσδέματα χαμηλής συγγένειας όπως (+)-ΗU-211 και DMH-11C έχει αποδειχθεί ότι προκαλούν αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα πιθανώς μέσω αναστολής της παραγωγής και δράσης των TNF-άλφα και άλλων κυτοκινών οξείας φάσης. Επιπροσθέτως, παρατηρήθηκε επίσης καταστολή TNF και άλλων κυτοκινών όπως GM-CSF, IL-6, IFNgamma και IL-12 μετά από έκθεση σε υψηλής συγγένειας και σε ψυχοδραστικούς συνδέτες όπως κάνναβη και THC. Εν τούτοις, μερικοί από αυτούς τους συνδέτες έχουν επίσης δειχθεί ότι αυξάνουν αντί να μειώνουν τις ιντερλευκίνες όπως IL-1, IL-4, IL-10 και IL-6, κυτοκίνες όπως TNF-άλφα και χημειοκίνες όπως IL-8, ΜΙΡ-1 και RANTES. Ο ενδογενής υποκαταστάτης προσδέματος, ανανδαμίδιο, έχει δειχθεί σε καλλιέργεια είτε για την καταστολή της απόκρισης πολλαπλασιασμού στην προλακτίνη είτε για την ενίσχυση της απόκρισης σε κυτοκίνες όπως IL-3 και IL-6. Αυτό το εικοσανοειδές έχει επίσης δειχθεί ότι αυξάνει την παραγωγή ιντερλευκίνης και άλλων κυτοκινών. Οι υποδοχείς κανναβινοειδών έχει αποδειχθεί ότι εμπλέκονται σε μερικά αλλά όχι σε όλα αυτά τα αποτελέσματα. Είναι σαφές ότι οι ψυχοδραστικές και οι μη ψυχοδραστικές ενώσεις έχουν επιδείξει αποτελέσματα in vivo και in vitro στην παραγωγή και λειτουργία μιας ποικιλίας κυτοκινών. Ανάλογα με το μοντέλο, αυτά τα αποτελέσματα είναι συχνά αντιφατικά και η συμμετοχή των κανναβινοειδών υποδοχέων είναι ασαφής. Ωστόσο, υπάρχουν αρκετά στοιχεία που υποδηλώνουν ότι το κανναβινοειδές σύστημα επηρεάζει σημαντικά τη λειτουργία του δικτύου κυτοκινών και ότι αυτή η συσχέτιση μπορεί να παράσχει ενδείξεις για τους μηχανισμούς ορισμένων ανοσολογικών ασθενειών και να αποτελέσει τη βάση για νέες ανοσοθεραπείες.”
[7] Do Y, McKallip RJ, Nagarkatti M, Nagarkatti PS, “Activation through cannabinoid receptors 1 and 2 on dendritic cells triggers NF-kappaB-dependent apoptosis: novel role for endogenous and exogenous cannabinoids in immunoregulation” (Η ενεργοποίηση μέσω των κανναβινοειδών υποδοχέων 1 και 2 στα δενδριτικά κύτταρα προκαλεί την εξαρτώμενη από την NF-kappaB απόπτωση: νέος ρόλος για τα ενδογενή και εξωγενή κανναβινοειδή στην ανοσορύθμιση) J Immunol. 2004 Aug 15;173(4):2373-82.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15294950
Περίληψη
“Ο ακριβής ρόλος των υποδοχέων κανναβινοειδών CB1 και CB2, καθώς και ενδογενών προσδεμάτων για αυτούς τους υποδοχείς, σε ανοσοκύτταρα παραμένει ασαφής. Στην τρέχουσα μελέτη, εξετάσαμε την επίδραση ενδογενών και εξωγενών κανναβινοειδών σε δενδριτικά κύτταρα προερχόμενα από μυελό των οστών (dendritic cells, DCs). Η προσθήκη της Δέλτα(9)-τετραϋδροκανναβινόλης (THC), ενός κύριου ψυχοδραστικού συστατικού που απαντάται σε κάνναβη ή το ανανδαμίδιο, ένα ενδογενές κανναβινοειδές, σε καλλιέργειες DC προκάλεσε απόπτωση στα DCs. Τα DCs εξέφραζαν υποδοχείς CB1 και CB2 και η δέσμευση και των δύο υποδοχέων ήταν απαραίτητη για την ενεργοποίηση της απόπτωσης. Θεραπεία με επαγόμενη από ΤΗC ενεργοποίηση κασπάσης-2, -8 και -9, διάσπαση του Bid, μειωμένη δυναμική μιτοχονδριακής μεμβράνης και απελευθέρωση του κυτοχρώματος c, γεγονός που υποδηλώνει εμπλοκή υποδοχέα-θανάτωσης και μιτοχονδριακών οδών. Τα DCs από τα ποντίκια knockout-bid ήταν ευαίσθητα στην απόπτωση που προκαλείται από THC υποδηλώνοντας έτσι ότι η προσφορά δεν ήταν αποδεκτή. Δεν υπήρξε επαγωγή του p44/p42 ΜΑΡΚ, p38 ΜΑΡΚ ή ενεργοποιημένης με στρες οδού πρωτεΐνης/JNK σε επεξεργασμένα με THC DCs. Ωστόσο, η θεραπεία με THC προκάλεσε τη φωσφορυλίωση του IkappaB-alpha και ενίσχυσε τη μεταγραφή αρκετών αποπτωτικών γονιδίων που ρυθμίζονται από το NF-kappaB. Επιπλέον, η αναστολή του NF-kappaB ήταν ικανή να μπλοκάρει την προκαλούμενη από THC απόπτωση σε DCs. Τέλος, in vivo θεραπεία ποντικών με THC προκάλεσε εξάντληση των σπληνικών DCs. Μαζί, η μελέτη μας αποδεικνύει για πρώτη φορά ότι τα ενδογενή και εξωγενή κανναβινοειδή μπορούν να καταστείλουν την ανοσοαπόκριση μέσω της ικανότητάς τους να επάγουν απόπτωση σε Dcs.”
Συγκριτικά υψηλότερη[8] έκφραση υποδοχέων CB2 από τους υποδοχείς CB1 έχει παρατηρηθεί στα ανοσοκύτταρα όπως τα δενδριτικά κύτταρα[9] και άλλα κύτταρα τελεστές του ανοσοποιητικού συστήματος. Η έκφραση των υποδοχέων κανναβινοειδών επηρεάζεται επίσης από παράγοντες ενεργοποίησης. Οι υποδοχείς CB2 προκαλούν ανασταλτικές επιδράσεις στα κύτταρα-τελεστές, συμπεριλαμβανομένων[10] των Τ-λεμφοκυττάρων, των μακροφάγων, των κυττάρων φυσικοί φονείς και επίσης των προφλεγμονωδών κυτοκινών Th1. Μελέτες έχουν δείξει τον βασικό ρόλο του ανοσο-κανναβινοειδούς συστήματος στην ανοσοδιαμόρφωση. Ερευνητικές μελέτες διαπίστωσαν ότι ο πολυμορφισμός (πολυμορφισμός δινουκλεοτιδίου) στους υποδοχείς CB2 αύξησε τον κίνδυνο εμφάνισης αυτοάνοσων διαταραχών λόγω της εξασθενημένης ανοσοτροποποιητικής απόκρισης των ενδογενών αμιδίων λιπαρών οξέων. Έτσι, μπορούμε να κατανοήσουμε τον ρόλο των υποδοχέων CB2 και των συνδετών/ αγωνιστών του στη διαμόρφωση της ανοσολογικής απόκρισης σε υγιείς και καταστάσεις ασθενείας[11] – συμπεριλαμβανομένων των αυτοάνοσων διαταραχών[12] όπως η πολλαπλή σκλήρυνση και η ρευματοειδής αρθρίτιδα.
[8] Galiègue S, Mary S, Marchand J, Dussossoy D, Carrière D, Carayon P, Bouaboula M, Shire D, Le Fur G, Casellas P “Expression of central and peripheral cannabinoid receptors in human immune tissues and leukocyte subpopulations” (Έκφραση κεντρικών και περιφερειακών υποδοχέων κανναβινοειδών σε ανθρώπινους ανοσοποιητικούς ιστούς και υποπληθυσμούς λευκοκυττάρων) Eur J Biochem. 1995 Aug 15;232(1):54-61.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7556170
Περίληψη
“Δύο πρωτεΐνες με επτά διαμεμβρανικές περιοχές που είναι τυπικοί γουανοσίνης-νουκλεοτιδίου-δεσμευτικοί-πρωτεΐνης υποδοχείς έχουν αναγνωριστεί ως υποδοχείς κανναβινοειδών. Ο κεντρικός κανναβινοειδής υποδοχέας CB1 και ο περιφερειακός κανναβινοειδής υποδοχέας CB2, που περιγράφηκαν αρχικά στον εγκέφαλο και στον σπλήνα αρουραίου, αντίστοιχα. Εδώ αναφέρουμε τα μοτίβα κατανομής τόσο για μεταγραφές CB1 όσο και για CB2 σε ανθρώπινα ανοσοκύτταρα και σε αρκετούς ανθρώπινους ιστούς, όπως αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας μία πολύ ευαίσθητη και ποσοτική μέθοδο με βάση την PCR. Ο CB1 εκφράστηκε κυρίως στο κεντρικό νευρικό σύστημα και, σε μικρότερο βαθμό, σε διάφορους περιφερειακούς ιστούς όπως επινεφρίδια, καρδιά, πνεύμονα, προστάτη, μήτρα, ωοθήκες, όρχεις, μυελό των οστών, θύμο και αμυγδαλές. Αντιθέτως, το γονίδιο CB2, το οποίο δεν εκφράζεται στον εγκέφαλο, ήταν ιδιαίτερα άφθονο στους ανοσοποιητικούς ιστούς, με επίπεδο έκφρασης 10-100 φορές υψηλότερα από αυτό του CB1. Αν και το mRNA του CB2 ανιχνεύθηκε επίσης σε μερικούς άλλους περιφερικούς ιστούς, το επίπεδό του παρέμεινε πολύ χαμηλό. Στον σπλήνα και στις αμυγδαλές, η περιεκτικότητα του mRNA CB2 ήταν ισοδύναμη με εκείνη του CB1 mRNA στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Μεταξύ των κυριότερων υποπληθυσμών ανθρώπινων κυττάρων του αίματος, το μοτίβο κατανομής του CB2 mRNA εμφάνισε σημαντικές παραλλαγές. Η τάξη των επιπέδων mRNA CB2 σε αυτά τα κύτταρα ήταν, κύτταρα Β > φυσικά κύτταρα φονείς >> μονοκύτταρα > πολυμορφοπύρηνα κύτταρα ουδετερόφιλων > κύτταρα Τ8 > κύτταρα Τ4. Η ίδια σειρά τάξης καθιερώθηκε επίσης σε ανθρώπινες κυτταρικές σειρές που ανήκουν στις μυελοειδείς, μονοκυτταρικές και λεμφοειδείς καταγωγές. Η επικρατούσα έκφραση του γονιδίου CB2 στους ανοσοποιητικούς ιστούς επιβεβαιώθηκε με ανάλυση Northern–blot. Επιπροσθέτως, η έκφραση της πρωτεΐνης CB2 καταδείχθηκε με ανοσοϊστολογική ανάλυση που εκτελέστηκε σε τομές παρωτίδας χρησιμοποιώντας ειδικό αντι-(ανθρώπινο CB2) IgG. Αυτό το πείραμα έδειξε ότι η έκφραση του CB2 περιοριζόταν στις εμπλουτισμένες σε λεμφοκύτταρα περιοχές του μανδύα των δευτερογενών λεμφοειδών θυλακίων. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι (α) οι CB1 και CB2 μπορούν να θεωρηθούν ως αντιγόνα εκλεκτικού ιστού του κεντρικού νευρικού συστήματος και του ανοσοποιητικού συστήματος, αντίστοιχα και (β) τα κανναβινοειδή μπορούν να ασκούν ειδικές δράσεις μέσω του υποδοχέα CB2 στο ανοσοποιητικό σύστημα.”
[9] Berdyshev EV “Cannabinoid receptors and the regulation of immune response” (Οι υποδοχείς κανναβινοειδών και η ρύθμιση της ανοσοαπόκρισης) Chem Phys Lipids. 2000 Nov;108(1-2):169-90.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11106790
Περίληψη
“Η έρευνα για τα κανναβινοειδή υπέστη τεράστια αύξηση τα τελευταία 10 χρόνια. Αυτή η πρόοδος κατέστη δυνατή με την ανακάλυψη των κανναβινοειδών υποδοχέων και των ενδογενών προσδεμάτων για αυτούς τους υποδοχείς. Η έρευνα για τα κανναβινοειδή αναπτύσσεται σε δύο κύριες κατευθύνσεις: τις νευρο-συμπεριφορικές ιδιότητες των κανναβινοειδών και την επίδραση των κανναβινοειδών στο ανοσοποιητικό σύστημα. Πρόσφατες μελέτες χαρακτηρίζουν την επαγόμενη από κανναβινοειδή απόκριση ως πολύ πολύπλοκη διαδικασία λόγω της εμπλοκής πολλαπλών οδών σηματοδότησης που συνδέονται με υποδοχείς κανναβινοειδών ή επιδράσεων που προκαλούνται από κανναβινοειδή χωρίς συμμετοχή του υποδοχέα. Ο στόχος αυτής της ανασκόπησης είναι να παρουσιάσει αυτή την πολυπλοκότητα καθώς εφαρμόζεται στην ανοσολογική απάντηση. Αναφέρονται οι λειτουργικές ιδιότητες των υποδοχέων κανναβινοειδών, οι οδοί σηματοδότησης που συνδέονται με τους υποδοχείς κανναβινοειδών και η διαμόρφωση της ανοσοαπόκρισης από τους συνδέτες υποδοχέα κανναβινοειδών. Ιδιαίτερη προσοχή δίνεται στα ‘ενδοκανναβινοειδή’ ως ανοσορυθμιστικά μόρια.”
[10] Parolaro D, Massi P, Rubino T, Monti E “Endocannabinoids in the immune system and cancer” (Ενδοκανναβινοειδή στο ανοσοποιητικό σύστημα και τον καρκίνο) Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2002 Feb-Mar;66(2-3):319-32.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12052046
Περίληψη
“Η παρούσα επισκόπηση εστιάζει στο ρόλο του ενδογενούς συστήματος κανναβινοειδών στη διαμόρφωση της ανοσολογικής απόκρισης και στον έλεγχο του πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων. Συμπεριλαμβάνεται η συμμετοχή κανναβινοειδών υποδοχέων, ενδογενών προσδεμάτων και ενζύμων για τη βιοσύνθεση και αποικοδόμησή τους, καθώς και γεγονότα ανεξάρτητα από υποδοχείς κανναβινοειδών. Η εικόνα που προκύπτει από την πρόσφατη βιβλιογραφία φαίνεται πολύ περίπλοκη, υποδεικνύοντας ότι τα αποτελέσματα που προκαλούνται από την διέγερση του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος εξαρτώνται αυστηρά από τις συγκεκριμένες ενώσεις και τους κυτταρικούς τύπους που εξετάζονται. Τόσο το ενδοκανναβινοειδές ανανδαμίδιο όσο και το παλμιτοϋλαιθανολαμίδιο του ομοιογενούς αυτού, ασκούν μια αρνητική δράση στην εμφάνιση ποικίλων παραμέτρων της ανοσοαπόκρισης. Ωστόσο, η 2-αραχιδονυλογλυκερόλη φαίνεται να είναι ο πραγματικός ενδογενής συνδέτης για περιφερειακούς υποδοχείς κανναβινοειδών, αν και η δράση της ως ανοσορυθμιστικού μορίου απαιτεί περαιτέρω χαρακτηρισμό. Η διαμόρφωση του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος παρεμποδίζει τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων είτε με αναστολή μιτογόνων αυτοκρινών / παρακρινικών βρόχων είτε με άμεση επαγωγή απόπτωσης. Ωστόσο, η προαποπτωτική επίδραση του ανανδαμιδίου δεν μοιράζεται με άλλα ενδοκανναβινοειδή και υποδηλώνει τη συμμετοχή μη-κανναβινοειδών υποδοχέων, δηλαδή της τάξης VR1 των βανιλλοειδών υποδοχέων. Συμπερασματικά, απαιτούνται περαιτέρω έρευνες για να διασαφηνιστεί η λειτουργία των ενδοκανναβινοειδών ως ανοσοκατασταλτικών και αντιπολλαπλασιαστικών / κυτταροτοξικών παραγόντων. Τα πειραματικά στοιχεία που εξετάζονται σε αυτό το άρθρο υποστηρίζουν το θεραπευτικό δυναμικό αυτών των ενώσεων σε ανοσολογικές διαταραχές και καρκίνο.”
[11] Zajicek J, Fox P, Sanders H, Wright D, Vickery J, Nunn A, Thompson A, UK MS Research Group “Cannabinoids for treatment of spasticity and other symptoms related to multiple sclerosis (CAMS study): multicentre randomised placebo-controlled trial” (Κανναβινοειδή για τη θεραπεία της σπαστικότητας και άλλων συμπτωμάτων που σχετίζονται με τη σκλήρυνση κατά πλάκας (μελέτη CAMS): πολυκεντρική τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη) Lancet. 2003 Nov 8;362(9395):1517-26.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14615106
Περίληψη
“ΙΣΤΟΡΙΚΟ: Η πολλαπλή σκλήρυνση σχετίζεται με μυϊκή δυσκαμψία, σπασμούς, πόνο και τρόμο. Πολλά ανεκδοτολογικά (μη-δημοσιευμένα) στοιχεία δείχνουν ότι τα κανναβινοειδή θα μπορούσαν να βοηθήσουν αυτά τα συμπτώματα. Στόχος μας ήταν να δοκιμάσουμε την ιδέα ότι τα κανναβινοειδή έχουν ευεργετική επίδραση στην σπαστικότητα και σε άλλα συμπτώματα που σχετίζονται με την πολλαπλή σκλήρυνση.
ΜΕΘΟΔΟΙ: Κάναμε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, στην οποία συμμετείχαμε 667 ασθενείς με σταθερή πολλαπλή σκλήρυνση και μυϊκή σπαστικότητα. 630 συμμετέχοντες υποβλήθηκαν σε θεραπεία σε 33 κέντρα στο Ηνωμένο Βασίλειο με εκχύλισμα από το στόμα από την κάνναβη (n = 211), Δέλτα9-τετραϋδροκανναβινόλη (Δέλτα9-THC, n = 206) ή εικονικό φάρμακο (n = 213). Η διάρκεια της δοκιμής ήταν 15 εβδομάδες. Το κύριο μέτρο του αποτελέσματος ήταν η μεταβολή των συνολικών βαθμολογιών σπαστικότητας, χρησιμοποιώντας την κλίμακα Ashworth. Η ανάλυση ήταν με πρόθεση να αντιμετωπιστεί.
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: 611 από τους 630 ασθενείς παρακολουθήθηκαν για το κύριο τελικό σημείο. Δεν παρατηρήσαμε κανένα αποτέλεσμα θεραπείας των κανναβινοειδών στην πρωτογενή έκβαση (p = 0,40). Η εκτιμώμενη διαφορά στη μέση μείωση του συνολικού βαθμού Ashworth για τους συμμετέχοντες που έλαβαν εκχύλισμα κάνναβης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν 0,32 (95% CI -1,04 έως 1,67) και για εκείνους που έλαβαν Δέλτα9-THC έναντι εικονικού φαρμάκου ήταν 0,94 (-0,44 έως 2,31). Υπήρξαν ενδείξεις θεραπευτικής επίδρασης στην αναφερθείσα από τον ασθενή σπαστικότητα και πόνο (p = 0,003), με βελτίωση της σπαστικότητας που αναφέρθηκε σε 61% (n = 121, 95% CI 54,6-68,2), 60% (n = 108 52,5- 66,8) και 46% (n = 91, 39,0-52,9) των συμμετεχόντων σε εκχύλισμα κάνναβης, Δέλτα9-THC και εικονικό φάρμακο αντίστοιχα.
ΕΡΜΗΝΕΙΑ: Η θεραπεία με κανναβινοειδή δεν είχε ευεργετική επίδραση στη σπαστικότητα όταν αξιολογήθηκε με την κλίμακα Ashworth. Ωστόσο, παρόλο που υπήρξε κάποια αποκάλυψη μεταξύ των ασθενών στις ομάδες ενεργού θεραπείας, η αντικειμενική βελτίωση της κινητικότητας και η γνώμη των ασθενών για βελτίωση του πόνου υποδηλώνουν ότι τα κανναβινοειδή μπορεί να είναι κλινικά χρήσιμα.”
[12] “Does the cannabinoid dronabinol reduce central pain in multiple sclerosis?” (Μειώνει το συνθετικό κανναβινοειδές dronabinol τον κεντρικό πόνο στη σκλήρυνση κατά πλάκας;) https://www.bmj.com/content/329/7460/253
Αν και ο σημαντικός ρόλος των υποδοχέων CB2 ως παράγοντα κινδύνου για αυτοανοσία δεν έχει διευκρινιστεί ευρέως, τα στοιχεία αυτά επιβεβαιώνουν τον πολυμορφισμό CB2 ως έναν από τους παράγοντες κινδύνου για αυτοανοσία. Αυτό σημαίνει ότι η ευαισθησία ενός ατόμου να αναπτύξει αυτοάνοση διαταραχή (συμπεριλαμβανομένου του συστηματικού ερυθηματώδους λύκου, ΣΕΛ) εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το ενδοκανναβινοειδές συστήματος (ΕΚΣ). Έτσι, η στόχευση του ΕΚΣ από τους συνδέτες του μπορεί να είναι χρήσιμο για τη θεραπεία αυτοάνοσων διαταραχών όπως ο ΣΕΛ, αντί να γίνεται προσπάθεια για την διαχείριση των συμπτωμάτων με συμβατικά θεραπευτικά φάρμακα.
Αντιμετώπιση του ΣΕΛ με τα κανναβινοειδή
Μελέτες έχουν δείξει[13] ότι τα ανθρώπινα ρυθμιστικά Τ κύτταρα (Tregs) παίζουν βασικό ρόλο στην πρόληψη της αυτοανοσίας και η καταστολή της λειτουργίας των Tregs μπορεί να συμβάλει[14] σε αυτοάνοσες διαταραχές. Η δυσλειτουργία των Tregs και η μετατροπή σε δραστικά κύτταρα ως απόκριση σε φλεγμονή έχει αναφερθεί[15] σε αυτοάνοσες διαταραχές. Η καταστολή του CD25 Treg με μειωμένη έκφραση FoxP3 mRNA και πρωτεΐνης ως αποτέλεσμα[16] της δυσλειτουργίας Treg έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς με πολλαπλή σκλήρυνση (RRMS). Παρομοίως, τα ανταποκρινόμενα Τ κύτταρα αντίδρασης στην καταστολή των Tregs έχει αναφερθεί[17] σε διάφορες αυτοάνοσες διαταραχές συμπεριλαμβανομένου[18] του διαβήτη τύπου 1 και του συστηματικού ερυθηματώδους λύκου.
[13] Oh S, Rankin AL, Caton AJ “CD4+CD25+ regulatory T cells in autoimmune arthritis” (CD4+CD25+ ρυθμιστικά Τ κύτταρα σε αυτοάνοση αρθρίτιδα) Immunol Rev. 2010 Jan;233(1):97-111.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20192995
Περίληψη
“Τα ρυθμιστικά Τ (Treg) κύτταρα CD4(+)CD25(+) μπορούν να διαδραματίσουν έναν κρίσιμο ρόλο στην πρόληψη της αυτοανοσίας, όπως αποδεικνύεται από την κατακλυσμική αυτοάνοση ασθένεια που αναπτύσσεται σε ποντικούς και στους ανθρώπους που δεν έχουν την πρωτεΐνη κυτταρικής διάταξης 3 (Foxp3). Επί του παρόντος, ωστόσο, το πώς και το εάν τα Treg κύτταρα συμμετέχουν στην ανάπτυξη ρευματοειδούς αρθρίτιδας (rheumatoid arthritis, RA), η οποία έχει τόσο συστηματικές εκδηλώσεις όσο και μια κοινή στοχευμένη παθολογία που χαρακτηρίζει την ασθένεια, παραμένει ασαφής. Σε αυτή την ανασκόπηση, περιγράφουμε την εργασία που έχει πραγματοποιηθεί με στόχο τον προσδιορισμό του ρόλου των Treg κυττάρων στην ανάπτυξη ασθενειών σε ασθενείς με RA και σε μοντέλα ποντικών με φλεγμονώδη αρθρίτιδα. Περιγράφουμε επίσης μελέτες σε ένα νέο μοντέλο αυθόρμητης αυτοάνοσης αρθρίτιδας (TS1 x HACII ποντικούς), όπου η ασθένεια προκαλείται από CD4(+) Τ κύτταρα που αναγνωρίζουν ένα νεο-αυτο-αντιγόνο που εκφράζεται από το σύστημα διανέμει αντιγονο–παρουσιαστικά κύτταρα. Δείχνουμε ότι τα ποντίκια TS1 x HACII αναπτύσσουν αρθρίτιδα παρά την παρουσία κυττάρων CD4(+)CD25(+)Foxp3(+) Treg, που αναγνωρίζουν αυτό το αυτοαντιγόνο στόχου και περιγράφουμε τα βήματα στην ανάπτυξη αρθρίτιδας ή αποτυγχάνουν να δράσουν, στην ανάπτυξη φλεγμονώδους αρθρίτιδας.”
[14] Kuhn A, Beissert S, Krammer PH “CD4(+)CD25(+) regulatory T cells in human lupus erythematosus” (CD4(+)CD25(+) ρυθμιστικά Τ κύτταρα σε ανθρώπινο ερυθηματώδη λύκο) Arch Dermatol Res. 2009 Jan;301(1):71-81.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18985367
Περίληψη
“Φυσικά CD4(+)CD25(+) ρυθμιστικά Τ κυττάρων (Τ(reg)) παρουσιάζουν μία ισχυρή ανοσοκατασταλτική λειτουργία και συμβάλλουν στην ανοσολογική αυτο-ανεκτικότητα δια καταστολής δυνητικά αυτο–αντιδρώντων Τ κυττάρων. Η εξάντληση αυτών των κυττάρων οδηγεί στην επαγωγή σοβαρών αυτοάνοσων ασθενειών σε ζωικά μοντέλα. Πιο πρόσφατα, αρκετές μελέτες έχουν επίσης αναφέρει μια βλάβη του αριθμού Τ (reg) ή/και τη λειτουργία σε διάφορες ανθρώπινες αυτοάνοσες ασθένειες. Για παράδειγμα, παρατηρήθηκαν ανώμαλοι αριθμοί κυκλοφορούντων CD4(+)CD25(+) Τ(reg) σε ασθενείς με διαβήτη τύπου Ι, μυκητίαση fungoides, αντίδραση μοσχεύματος έναντι ξενιστή και ρευματοειδή αρθρίτιδα. Επιπλέον, έχουν ανιχνευθεί αυξημένοι αριθμοί λειτουργικά ενεργών CD4(+)CD25(+) Τ(reg) στο αρθρικό υγρό ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα. Στον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (ΣΕΛ), αντικρουόμενα δεδομένα σχετικά με τον ρόλο των CD4(+)CD25(+) T(reg) στις ανθρώπινες αυτοάνοσες ασθένειες παρουσιάζονται στη βιβλιογραφία. Έχουν αναφερθεί μειωμένοι αριθμοί Τ(reg) περιφερικού αίματος από τις περισσότερες μελέτες σε ασθενείς με ΣΕΛ με ενεργό νόσο, αλλά έχουν επίσης περιγραφεί μη εξασθενημένοι ή ακόμη αυξημένοι αριθμοί CD4(+)CD25(+) T(reg). Επιπλέον, παρατηρήθηκε έλλειψη και φυσιολογική κατασταλτική ικανότητα απομονωμένων Τ(reg) στον ΣΕΛ. Η ανάλυση των CD4(+)FoxP3(+) T(reg) σε δερματικές βλάβες ασθενών με πρωταρχική δερματική εκδήλωση της νόσου έδειξε σημαντική μείωση των κυτταρικών αριθμών σε σύγκριση με άλλες φλεγμονώδεις δερματικές παθήσεις, προτείνοντας τη σημασία της ανάλυσης των αριθμών Τ(reg) στον προσβεβλημένο ιστό. Σε αυτήν την ανασκόπηση, συζητάμε το ρόλο των CD4(+)CD25(+) T(reg) στην αυτοανοσία και τα πρόσφατα δημοσιευμένα δεδομένα για τον ΣΕΛ. Επιπλέον, υπογραμμίζουμε την ανάγκη για πρόσθετες μελέτες που αντιμετωπίζουν συγκεκριμένα κενά γνώσης σχετικά με τους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς καθώς και την αναγνώριση μελλοντικών θεραπευτικών στρατηγικών για αυτοάνοσες ασθένειες.”
[15] Grant CR, Liberal R, Mieli-Vergani G, Vergani D, Longhi MS “Regulatory T-cells in autoimmune diseases: challenges, controversies and–yet–unanswered questions” (Ρυθμιστικά Τ-κύτταρα σε αυτοάνοσες ασθένειες: προκλήσεις, αντιπαραθέσεις και – ακόμη – αναπάντητες ερωτήσεις) Autoimmun Rev. 2015 Feb;14(2):105-16.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25449680
Περίληψη
“Τα ρυθμιστικά Τ κύτταρα (Tregs) είναι κεντρικά για τη διατήρηση της αυτο–ανοχής και της ομοιόστασης του ιστού. Οι δείκτες που χρησιμοποιούνται συνήθως για τον καθορισμό των ανθρώπινων Tregs στην ερευνητική ρύθμιση περιλαμβάνουν υψηλή έκφραση της CD25, FOXP3 θετικότητας και χαμηλής έκφρασης/αρνητικότητας για CD127. Έχουν προταθεί πολλοί άλλοι δείκτες, αλλά κανένας δεν ταυτοποιεί κατηγορηματικά τα bona fide Tregs. Τα Tregs είναι εξοπλισμένα με μία σειρά μηχανισμών καταστολής, συμπεριλαμβανομένης της διαμόρφωσης αντιγόνου που παρουσιάζει την ωρίμανση και τη λειτουργία των κυττάρων, τη θανάτωση των κυττάρων-στόχων, τη διακοπή των μεταβολικών οδών και την παραγωγή αντιφλεγμονωδών κυτοκινών. Διαταραχή Treg έχει αναφερθεί σε έναν αριθμό ανθρώπινων αυτοάνοσων καταστάσεων και περιλαμβάνει αριθμητικές και λειτουργικές ανωμαλίες Treg και μετατροπή σε κύτταρα τελεστών σε απόκριση φλεγμονής. Εκτός από την ενδογενή εξασθένηση Treg, έχει περιγραφεί η αντίσταση των Τ κυττάρων τελεστή στα Treg control. Οι διαφορές στη βιβλιογραφία είναι κοινές, αντανακλώντας τις διαφορές στην επιλογή των συμμετεχόντων στη μελέτη και τις τεχνικές προκλήσεις που σχετίζονται με την διερεύνηση αυτού του κυτταρικού πληθυσμού. Οι μελέτες διαφέρουν ως προς τη μεθοδολογία που χρησιμοποιείται για τον ορισμό και την απομόνωση των υποθετικών ρυθμιστικών κυττάρων και για την εκτίμηση της κατασταλτικής τους λειτουργίας. Σε αυτή την ανασκόπηση περιγράφονται μελέτες που περιγράφουν τη συχνότητα Treg και την κατασταλτική λειτουργία σε συστηματικές και εξειδικευμένες σε όργανα αυτοάνοσες νόσους, με ειδική εστίαση στις προκλήσεις που αντιμετωπίζουν κατά τη διερεύνηση Tregs σε αυτές τις συνθήκες.”
[16] Venken K, Hellings N, Thewissen M, Somers V, Hensen K, Rummens JL, Medaer R, Hupperts R, Stinissen P “Compromised CD4+ CD25(high) regulatory T-cell function in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis is correlated with a reduced frequency of FOXP3-positive cells and reduced FOXP3 expression at the single-cell level” (Η συντριπτική CD4+ CD25(υψηλό) ρυθμιστική λειτουργία Τ-κυττάρων σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας υποτροπής-αποβολής συσχετίζεται με μειωμένη συχνότητα FOXP3-θετικών κυττάρων και μειωμένη έκφραση FOXP3 στο επίπεδο ενός κυττάρου) Immunology. 2008 Jan;123(1):79-89.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17897326
Περίληψη
“Τα CD4+ CD25(υψηλό) ρυθμιστικά Τ-λεμφοκύτταρα (Tregs) ασθενών με υποτροπιάζουσα-παροδική (RR) πολλαπλή σκλήρυνση (MS), σε αντίθεση με εκείνα των ασθενών με δευτερογενή προοδευτική (SP) MS, παρουσιάζουν μειωμένη κατασταλτική λειτουργία. Σε αυτή τη μελέτη, αναλύσαμε το box P3 (FOXP3) στο επίπεδο ενός κυττάρου σε ασθενείς με MS και μάρτυρες (υγιή άτομα και ασθενείς με άλλες νευρολογικές παθήσεις) μέσω ενδοκυτταρικής κυτταρομετρίας ροής. Τα δεδομένα μας αποκάλυψαν ένα μειωμένο αριθμό των Τ κυττάρων CD4+ CD25(υψηλό) FOXP3+ και της χαμηλότερης έκφρασης πρωτεΐνης FOXP3 ανά κύτταρο σε ασθενείς με RR-MS σε σχέση με τους ασθενείς με SP-MS και τα άτομα ελέγχου, που συσχετίστηκε με την κατασταλτική ικανότητα των Tregs σε αυτούς τους ασθενείς. Είναι ενδιαφέρον ότι οι ασθενείς με RR-MS που έλαβαν θεραπεία με ιντερφερόνη(IFN)-βήτα έδειξαν αποκατασταθέντες αριθμούς FOXP3+ Tregs. Επιπλέον, ένα υψηλότερο ποσοστό CD4+ CD25(υψηλό) FOXP3+ Tregs σε ασθενείς με RR-MS, σε σύγκριση με μάρτυρες και ασθενείς με SP-MS, εξέφρασε CD103 και CD49d, μόρια προσκόλλησης που εμπλέκονται στην πρόσληψη Τ-κυττάρων προς φλεγμονώδεις ιστούς. Αυτό ήταν συνεπές με ένα σημαντικά αυξημένο αριθμό CD27+ CD25(υψηλό) CD4+ Τ κυττάρων στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (CSF), σε σύγκριση με το περιφερικό αίμα, σε ασθενείς με RR-MS. Λαμβανόμενα μαζί, αυτά τα δεδομένα δείχνουν ανώμαλη έκφραση FOXP3 στο επίπεδο ενός κυττάρου συσχετιζόμενη με δυσλειτουργία Treg σε ασθενείς με RR-MS. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν επίσης ότι Tregs συσσωρεύονται στο CSF των ασθενών με RR-MS, σε μια προσπάθεια να μειωθεί η ρύθμιση της τοπικής φλεγμονής στο κεντρικό νευρικό σύστημα.”
[17] Lawson JM, Tremble J, Dayan C, Beyan H, Leslie RD, Peakman M, Tree TI “Increased resistance to CD4+CD25hi regulatory T cell-mediated suppression in patients with type 1 diabetes” (Αυξημένη ανθεκτικότητα στην καταστολή με τη μεσολάβηση των ρυθμιστικών κυττάρων CD4+CD25hi σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1) Clin Exp Immunol. 2008 Dec;154(3):353-9.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19037920
Περίληψη
“Ο διαβήτης τύπου Ι (T1D) είναι μια αυτοάνοση ασθένεια με τη μεσολάβηση των Τ κυττάρων που χαρακτηρίζεται από απώλεια ανοχής στα αυτο-αντιγόνα των νησιδίων, οδηγώντας στην καταστροφή των β-κυττάρων που παράγουν ινσουλίνη. Η περιφερική αφ’ εαυτού ανοχή διατηρείται σε υγεία μέσω διαφόρων ρυθμιστικών μηχανισμών, συμπεριλαμβανομένου ενός πληθυσμού CD4+CD25hi φυσικών ρυθμιστικών Τ κυττάρων (Τ(regs)), όπου τα ελαττώματα τους θα μπορούσαν να συμβάλλουν στην απώλεια αυτο-ανοχής σε ασθενείς με T1D. Έχουμε αναφέρει προηγουμένως ότι κοντά στην έναρξη του T1D, οι ασθενείς παρουσιάζουν μειωμένο επίπεδο καταστολής από CD4+CD25hi T(regs) των αυτόλογων κυττάρων ανταποκριτών CD4+CD25-. Εδώ αποδεικνύουμε ότι αυτή η ελαττωματική ρύθμιση είναι επίσης παρούσα σε άτομα με μακροχρόνια T1D (> 3 χρόνια διάρκεια, P = 0,009). Δεν παρατηρήθηκε διαφορά στην έκφραση forkhead box P3 ή CD127 στα CD4+CD25hi Τ κύτταρα σε ασθενείς με T1D που θα μπορούσαν να εξηγήσουν αυτή την απώλεια καταστολής. Οι διασταυρούμενες δοκιμασίες συν-καλλιέργειας δείχνουν σχετική αντίσταση σε CD4+CD25hi T(reg) μεσολαβούμενη καταστολή εντός των CD4+CD25- Τ κυττάρων σε όλους τους ασθενείς της δοκιμής (Ρ = 0,002), ενώ φαίνεται ότι υπάρχει ετερογένεια στη λειτουργική ικανότητα των CD4+CD25hi T(regs) από τους ασθενείς. Συμπερασματικά, αυτή η εργασία καταδεικνύει ότι η ελαττωματική ρύθμιση είναι ένα χαρακτηριστικό του T1D ανεξαρτήτως της διάρκειας της ασθένειας και ότι η μειωμένη ικανότητα των Τ κυττάρων ανταποκριτών που καταστέλλονται συνεισφέρει σε αυτό το ελάττωμα.”
[18] Vargas-Rojas MI, Crispín JC, Richaud-Patin Y, Alcocer-Varela J “Quantitative and qualitative normal regulatory T cells are not capable of inducing suppression in SLE patients due to T-cell resistance” (Ποσοτικά και ποιοτικά κανονικά ρυθμιστικά Τ κύτταρα δεν είναι ικανά να προκαλέσουν καταστολή σε ασθενείς με SLE λόγω της ανθεκτικότητας των κυττάρων Τ) Lupus. 2008 Apr;17(4):289-94.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18413409
Περίληψη
“Προηγούμενες αναφορές έχουν προτείνει ότι τα ρυθμιστικά Τ κύτταρα (Tregs) είναι μη-φυσιλογικά σε ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (ΣΕΛ). Στην παρούσα εργασία, προσδιορίσαμε τα κύτταρα CD4+FOXP3+ Treg σε ασθενείς με ΣΕΛ και δεν βρέθηκαν ποσοτικές αλλοιώσεις. Ωστόσο, διαπιστώσαμε ένα σαφές ελάττωμα στις αναλύσεις καταστολής. Κατά εκπληκτικό τρόπο, τα Tregs κύτταρα που προέρχονται από ΣΕΛ παρουσίασαν φυσιολογικό φαινότυπο και λειτουργική ικανότητα. Αντιστρόφως, τα προερχόμενα από ΣΕΛ CD4+CD25(-) τελεστές Τ κύτταρα, αντέστρεψαν την καταστολή από αυτόλογα και αλλογενή ρυθμιστικά κύτταρα. Τα ευρήματά μας δείχνουν έντονα ότι το ελάττωμα της καταστολής των Τ-κυττάρων που παρατηρείται στον ΣΕΛ οφείλεται στην αντοχή των κυττάρων τελεστή και όχι λόγω μιας μη φυσιολογικής ρυθμιστικής λειτουργίας.”
Η κυρίαρχη παρουσία των υποδοχέων CB2 και η αραιή έκφραση του CB1 στο ανοσοποιητικό σύστημα υποδεικνύει τον ανοσορρυθμιστικό ρόλο των κανναβινοειδών. Η χορήγηση THC οδήγησε σε απόπτωση των δενδριτικών κυττάρων και Τ κυττάρων, οδηγώντας σε ανοσοκαταστολή. Τα κανναβινοειδή έχουν αποδειχθεί ότι ρυθμίζουν προς τα κάτω[19] τις κυτοκίνες και χημειοκίνες, ενώ ρυθμίζουν προς τα πάνω τα Tregs για να καταστείλουν τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις. Καθώς το ενδοκανναβινοειδές σύστημα εμπλέκεται επίσης στην ανοσορρύθμιση και τον χειρισμό των ενδοκανναβινοειδών, τότε η χορήγηση εξωγενών κανναβινοειδών θα μπορούσε να οδηγήσει σε ανοσοκαταστολή και πρόληψη ανοσο-μεσολαβούμενων τραυματισμών σε αυτοάνοσες διαταραχές. Επιπρόσθετα, τα ανοσορυθμιστικά Tregs και οι ρυθμισμένες προς τα κάτω προ-φλεγμονώδεις χημειοκίνες με την θεραπεία με κανναβινοειδή, μπορεί να είναι χρήσιμες για τη θεραπεία των συμπτωμάτων του Λύκου.
[19] Nagarkatti P, Pandey R, Rieder SA, Hegde VL, Nagarkatti M “Cannabinoids as novel anti-inflammatory drugs” (Τα κανναβινοειδή ως νέα αντιφλεγμονώδη φάρμακα) Future Med Chem. 2009 Oct;1(7):1333-49.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20191092
Περίληψη
“Τα κανναβινοειδή είναι μια ομάδα ενώσεων που μεσολαβούν τις επιδράσεις τους μέσω των υποδοχέων κανναβινοειδών. Η ανακάλυψη της Δ9-τετραϋδροκανναβινόλης (THC) ως κύριας ψυχοδραστικής ένωσης στην κάνναβη, καθώς και η ταυτοποίηση των κανναβινοειδών υποδοχέων και των ενδογενών τους προσδεμάτων έχει οδηγήσει σε σημαντική ανάπτυξη στην έρευνα που στοχεύει στην κατανόηση των φυσιολογικών λειτουργιών των κανναβινοειδών. Οι υποδοχείς κανναβινοειδών περιλαμβάνουν τον CB1, ο οποίος εκφράζεται κυρίως στον εγκέφαλο και τον CB2, ο οποίος βρίσκεται κυρίως στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Το γεγονός ότι και οι δυο υποδοχείς CB1 και CB2, έχουν βρεθεί σε ανοσοκύτταρα υποδηλώνει ότι τα κανναβινοειδή παίζουν σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος. Πρόσφατες μελέτες κατέδειξαν ότι η χορήγηση THC σε ποντίκια προκάλεσε αξιοσημείωτη απόπτωση σε Τ κύτταρα και δενδριτικά κύτταρα, με αποτέλεσμα την ανοσοκαταστολή. Επιπλέον, αρκετές μελέτες έδειξαν ότι τα κανναβινοειδή μειώνουν την παραγωγή της κυτοκίνης και της χημειοκίνης και, σε ορισμένα μοντέλα, ρυθμίζουν προς τα πάνω τα Τ-ρυθμιστικά κύτταρα (Tregs) ως έναν μηχανισμό καταστολής φλεγμονωδών αποκρίσεων. Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα εμπλέκεται επίσης στην ανοσορρύθμιση. Για παράδειγμα, η χορήγηση ενδοκανναβινοειδών ή η χρήση αναστολέων ενζύμων που διασπούν τα ενδοκανναβινοειδή, οδήγησε σε ανοσοκαταστολή και ανάκτηση από τραυματισμό που προκαλείται από ανοσοποιητικά όργανα όπως το ήπαρ. Η χειραγώγηση των ενδοκανναβινοειδών ή/και η χρήση εξωγενών κανναβινοειδών in vivo μπορεί να αποτελέσει ισχυρή θεραπευτική μέθοδο έναντι φλεγμονωδών διαταραχών. Αυτή η επισκόπηση θα επικεντρωθεί στην πιθανή χρήση των κανναβινοειδών ως μια νέα κατηγορία αντιφλεγμονωδών παραγόντων εναντίον ορισμένων φλεγμονωδών και αυτοάνοσων ασθενειών που προκαλούνται κυρίως από ενεργοποιημένα Τ κύτταρα ή άλλα κυτταρικά ανοσολογικά συστατικά.”
Η ιντερλευκίνη-6 (IL-6) είναι μια πολυλειτουργική κυτοκίνη που εμπλέκεται στη φλεγμονή και τον τραυματισμό του ιστού σε καταστάσεις νόσησης, συμπεριλαμβανομένων των αυτοάνοσων νόσων. Συνεπώς, η αναστολή της βιοσύνθεσης της IL-6 μπορεί να είναι χρήσιμη για τη θεραπεία του Λύκου. Η χορήγηση συνθετικού, μη ψυχοδραστικού κανναβινοειδούς (Ajulemic acid) αναστέλλει σημαντικά την έκφραση του mRNA της IL-6 και την επακόλουθη καταστολή της έκκρισης της IL-6.
[20] Parker J, Atez F, Rossetti RG, Skulas A, Patel R, Zurier RB “Suppression of human macrophage interleukin-6 by a nonpsychoactive cannabinoid acid” (Καταστολή της ανθρώπινης μακροφάγου ιντερλευκίνης-6 από ένα μη αφύσικο ενεργό κανναβινοειδές οξύ) Rheumatol Int. 2008 May;28(7):631-5.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18040689
Περίληψη
“Η ιντερλευκίνη-6 (IL-6) είναι μια πολυλειτουργική κυτοκίνη η οποία συμβάλλει στη φλεγμονή και τον τραυματισμό των ιστών σε διάφορες ασθένειες. Έτσι, η αναστολή της παραγωγής IL-6 μπορεί να είναι μια χρήσιμη στρατηγική για τη θεραπεία ασθενών με νόσους όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα (ΡΑ) και ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ). Ένα συνθετικό μη-ψυχοδραστικό κανναβινοειδές, το ajulemic οξύ (AjA), αποτρέπει την κοινή βλάβη στην πειραματική αρθρίτιδα. Τα αποτελέσματα των πειραμάτων που παρουσιάζονται εδώ υποδεικνύουν ότι η προσθήκη AjA (3-30μΜ) σε μακροφάγα προερχόμενα από ανθρώπινα μονοκύτταρα in vitro μειώνει τα επίπεδα σταθερής κατάστασης του mRNA της IL-6 και την επακόλουθη έκκριση της IL-6 από κύτταρα που διεγείρονται με LPS. Αν και το AjA δεσμεύεται και ενεργοποιεί το PPARgamma, τα αντι IL-6 αποτελέσματά του είναι ανεξάρτητα από το PPARgamma. Αυτές οι μελέτες παρέχουν στοιχεία που υποστηρίζουν την άποψη ότι το AjA μπορεί να αποδειχθεί αποτελεσματικός, ασφαλής αντιφλεγμονώδης παράγοντας.”
Σύμφωνα με πρόσφατα δημοσιευμένη μελέτη[21], η THC επάγει επιγενετικές αλλαγές στη ρύθμιση των γονιδίων και καταστέλλει τη φλεγμονή. Η μελέτη διαπίστωσε ότι η THC ενεργοποιεί την έκφραση ορισμένων γονιδίων μέσω της ενεργής σηματοδότησης τροποποίησης της ιστόνης των γονιδίων της κυτοκίνης Th2 (αντιφλεγμονώδες) και της κατασταλτικής σηματοδότησης τροποποίησης των γονιδίων των κυτοκινών Th1 (προ-φλεγμονώδες). Αυτό σημαίνει ότι τα κανναβινοειδή προάγουν την αλλαγή των Th1 σε Th2 και έτσι καταστέλλουν τις φλεγμονώδεις ανοσολογικές αντιδράσεις. Επιπλέον, τα κανναβινοειδή αυξάνουν[22] την έκφραση της αντιφλεγμονώδους πρωτεΐνης IL-10 και καταστέλλουν την έκφραση των προ-φλεγμονωδών πρωτεϊνών IL-2 και IL-6[23]. Με αυτό τον τρόπο, η κάνναβη μπορεί να διευκολύνει τον πόνο από τα συμπτώματα του Λύκου, καταστέλλοντας την φλεγμονώδη ανοσολογική αντίδραση. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν και σε άλλες ανεξάρτητες[24] μελέτες.
[21] Yang X, Hegde VL, Rao R, Zhang J, Nagarkatti PS, Nagarkatti M “Histone modifications are associated with Δ9-tetrahydrocannabinol-mediated alterations in antigen-specific T cell responses” (Οι τροποποιήσεις ιστονών συνδέονται με αλλοιώσεις που προκαλούνται από Δ9-τετραϋδροκανναβινόλη σε αντιγόνο-ειδικές αποκρίσεις Τ κυττάρων) J Biol Chem. 2014 Jul 4;289(27):18707-18.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24841204
Περίληψη
“Η κάνναβη είναι μια από τις πιο χρησιμοποιούμενες απαγορευμένες ουσίες λόγω των ψυχοτρόπων επιδράσεών της. Είναι ενδιαφέρον ότι χρησιμοποιείται επίσης για ιατρικούς σκοπούς. Το κύριο ψυχοτρόπο συστατικό στη κάνναβη, η Δ(9)-τετραϋδροκανναβινόλη (THC), έχει επίσης αποδειχθεί ότι μεσολαβεί σε ισχυρές αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες. Το εάν η ανοσορυθμιστική δραστικότητα της THC διαμεσολαβείται από επιγενετική ρύθμιση δεν έχει διερευνηθεί προηγουμένως. Σε αυτή τη μελέτη χρησιμοποιήσαμε την τεχνολογία ChIP-Seq για να εξετάσουμε την in vivo επίδραση της THC στην μεθυλίωση συνολικής ιστόνης σε κύτταρα λεμφαδένων ποντικών που ανοσοποιήθηκαν με μια υπεραντιγόνο σταφυλοκοκκική εντεροτοξίνη Β. Συγκρίναμε σεόλο το γονιδίωμα την τριμεθυλίωση ιστόνης H3 Lys-4, Lys-27, Lys-9, και Lys-36 και την μεθυλίωση ιστόνης Η3 Lys-9 σε λεμφοκύτταρα που εκτίθενται σε THC ή σε όχημα. Τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι η θεραπεία με THC οδηγεί στη συσχέτιση σημάτων τροποποίησης ενεργών ιστονών με γονίδια κυτοκίνης Th2 και κατασταλτικά σήματα τροποποίησης σε γονίδια κυτοκίνης Th1, υποδεικνύοντας ότι ένας τέτοιος μηχανισμός μπορεί να διαδραματίσει κρίσιμο ρόλο στην THC-διαμεσολαβούμενη διακοπή από Th1 σε Th2. Σε συνολικό επίπεδο, ένα σημαντικό τμήμα των περιοχών μεθυλίωσης και ακετυλίωσης ιστόνης μεταβλήθηκε με THC. Ωστόσο, η συνολική κατανομή αυτών των σημάτων μεθυλίωσης ιστόνης μεταξύ των γονιδιωματικών χαρακτηριστικών δεν μεταβλήθηκε σημαντικά από THC, γεγονός που υποδηλώνει ότι η THC ενεργοποιεί την έκφραση ενός υποσυνόλου γονιδίων ενώ καταστέλλει την έκφραση ενός άλλου υποσυνόλου των γονιδίων μέσω τροποποίησης ιστόνης. Λειτουργική ταξινόμηση αυτών των γονιδίων σήμανσης που σχετίζεται με ιστόνη έδειξε ότι αυτά τα διαφορικά συνδεδεμένα γονίδια που εμπλέκονται σε διάφορες κυτταρικές λειτουργίες, από τη ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου με τον μεταβολισμό, γεγονός που υποδηλώνει ότι η THC είχε μια πλειοτροπική επίδραση επί της έκφρασης γονιδίου σε κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Συνολικά, η τρέχουσα μελέτη καταδεικνύει για πρώτη φορά ότι η THC μπορεί να τροποποιήσει την ανοσολογική απόκριση μέσω επιγενετικής ρύθμισης που περιλαμβάνει τροποποιήσεις ιστονών.”
[22] Clayton N, Marshall FH, Bountra C, O’Shaughnessy CT “CB1 and CB2 cannabinoid receptors are implicated in inflammatory pain” (Οι CB1 και CB2 υποδοχείς κανναβινοειδών εμπλέκονται στον φλεγμονώδη πόνο) Pain. 2002 Apr;96(3):253-60.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11972997
Περίληψη
“Ο αγωνιστής κανναβινοειδούς HU210 έχει αξιολογηθεί in vivo σε μοντέλα αλγαισθητικού και φλεγμονώδους πόνου σε αρουραίο. Το ED50 για την επίδραση αλγαισθησίας (αυξανόμενο μηχανικό κατώφλι απόσυρσης) ήταν 0,1mg/kg-1 i.p., και για την αντι-υπερευαισθησία και αντι-φλεγμονώδη δραστικότητα ήταν 5g/kg-1 i.p. (στο μοντέλο καρραγενάνης). Ο επιλεκτικός ανταγωνιστής CB1, AM281 (0,5microg/kg-1 i.p.) αντέστρεψε τις επιδράσεις του HU210 (10 και 30microg/kg-1 i.p.) σε αμφότερα τα αισθητικά και φλεγμονώδη μοντέλα υπερευαισθησίας. Ο εκλεκτικός ανταγωνιστής CB2, SR144528 (1mg/kg-1 i.p.) ανταγωνίστηκε επιδράσεις του HU210 (30microg/kg-1 i.p.) στην επαγόμενη από καρραγενάνη φλεγμονώδους υπερευαισθησίας. Ο αγωνιστής CB2, 1-(2,3-Dichlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-(2-(morpholin-4-yl)ethyl)-1H-indole (GW405833) ανέστειλε την υπερευαισθησία και ήταν αντιφλεγμονώδης in vivo. Αυτά τα αποτελέσματα παρεμποδίστηκαν από το SR144528. Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι οι υποδοχείς CB1 εμπλέκονται σε αλλεργικό πόνο και ότι αμφότεροι οι υποδοχείς CB1 και CB2 εμπλέκονται σε φλεγμονώδη υπερευαισθησία. Μελλοντικές μελέτες θα διερευνήσουν τις επιδράσεις στα εντοπισμένα φλεγμονώδη κύτταρα εντός του φλεγμονώδους ιστού για την περαιτέρω αποσαφήνιση του ρόλου των υποδοχέων κανναβινοειδών.”
[23] Chang YH, Lee ST, Lin WW “Effects of cannabinoids on LPS-stimulated inflammatory mediator release from macrophages: involvement of eicosanoids” (Επιδράσεις των κανναβινοειδών σε απελευθέρωση διεγερτικού μεσολαβητή που διεγείρεται από LPS από μακροφάγα: εμπλοκή εικοσανοειδών) J Cell Biochem. 2001;81(4):715-23.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11329626
Περίληψη
“Η Δέλτα(9)-τετραϋδροκανναβινόλη (Δέλτα(9)-ΤΗC) είναι το κύριο ψυχοδραστικό συστατικό στην κάνναβη και εκμαιεύει φαρμακολογικές δράσεις μέσω των υποδοχέων κανναβινοειδών. Το ανανδαμίδιο (ΑΕΑ) και η 2-αραχιδονυλογλυκερόλη (2-AG) είναι ενδογενείς υποκαταστάτες υποδοχέων κανναβινοειδών, οι οποίοι εξαιτίας των δομικών ομοιότητών τους με το αραχιδονικό οξύ (ΑΑ), τα ΑΕΑ και 2-AG μπορούν να χρησιμεύσουν ως υποστρώματα λιποξυγενάσης και κυκλοοξυγενάσης (COXs) που μεταβολίζουν πολυακόρεστα λιπαρά οξέα σε ισχυρά βιοδραστικά μόρια. Σε αυτή τη μελέτη, συγκρίναμε τις επιδράσεις των Δέλτα(9)-THC, AEA, 2-AG και άλλου κανναβινοειδούς ανταγωνιστή της ινδομεθακίνης μορφολινυλαμίδης (IMMA), σε προκαλούμενο από λιποπολυσακχαρίτη (LPS) ΝΟ, IL-6 και PGE(2) απελευθέρωσης από J774 μακροφάγα. Τα Δέλτα(9)-THC, ΙΜΜΑ και ΑΕΑ μειώνουν την προκαλούμενη από LPS παραγωγή ΝΟ και IL-6 κατά τρόπο εξαρτώμενο από τη συγκέντρωση. Η 2-AG αναστέλλει την παραγωγή της IL-6 αλλά ελαφρά αυξάνει την παραγωγή εξαρτώμενης από iNOS, NO. Τα Δέλτα(9)-THC και IMMA αναστέλλουν επίσης την παραγωγή PGE(2) που προκαλείται από LPS και την επαγωγή COX-2, ενώ τα ΑΕΑ και 2-AG δεν έχουν αποτελέσματα. Αυτά τα αντιφατικά αποτελέσματα της 2-AG στις iNOS και COX-2 επαγωγή μπορεί να οφείλεται σε βίο-ενεργούς μεταβολίτες της, ΑΑ και PGE(2), των οποίων η επώαση προκαλεί την δυναμικοποίηση της επαγωγής τόσο iNOS όσο και COX-2. Αντίθετα, ο μεταβολίτης AEA, PGE(2)-αιθανολαμίδιο, δεν επηρεάζει ούτε την παραγωγή ΝΟ ούτε την IL-6 που προκαλείται από LPS. Συνολικά, η άμεση ενεργοποίηση του υποδοχέα κανναβινοειδών οδηγεί σε αντιφλεγμονώδη δράση μέσω αναστολής της λειτουργίας των μακροφάγων. Το ενδογενές κανναβινοειδές, 2-AG, χρησιμεύει επίσης ως υπόστρωμα για την παραγωγή COG που καταλύει την PGE(2), η οποία με τη σειρά της ρυθμίζει τη δράση του CB2.”
[24] Burstein SH, Audette CA, Breuer A, Devane WA, Colodner S, Doyle SA, Mechoulam R “Synthetic nonpsychotropic cannabinoids with potent antiinflammatory, analgesic, and leukocyte antiadhesion activities” (Συνθετικά μη ψυχοτρόπα κανναβινοειδή με δραστικές αντιφλεγμονώδεις, αναλγητικές και λευκοκυτταρικές δραστηριότητες κατά της προσκόλλησης) J Med Chem. 1992 Aug 21;35(17):3135-41.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1507202
Περίληψη
“Δύο στρατηγικές για τον σχεδιασμό θεραπευτικώς χρήσιμων κανναβινοειδών έχουν συνδυαστεί για την παραγωγή ενώσεων με πολύ αυξημένη αντιφλεγμονώδη δράση και με χαμηλό δυναμικό για δυσμενείς παρενέργειες. Τα εναντιομερικά κανναβινοειδή με ομάδα καρβοξυλικού οξέος στη θέση 7 και με επιμήκη και διακλαδισμένη αλκυλική πλευρική αλυσίδα στη θέση 5′ έχουν συντεθεί και δοκιμαστεί για αντιφλεγμονώδη δράση. Αυτά ήταν αποτελεσματικά όταν χορηγήθηκαν από το στόμα σε δόσεις των 10micrograms/kg στο μειωτικό οίδημα ποδιού σε ποντίκια που είχε προκληθεί είτε από αραχιδονικό οξύ η από παράγοντα ενεργοποίησης αιμοπεταλίων. Η προσκόλληση λευκοκυττάρων σε τρυβλία καλλιέργειας μειώθηκε επίσης στα περιτοναϊκά κύτταρα από ποντίκια στα οποία τα κανναβινοειδή χορηγήθηκαν στοματικά στην ίδια περιοχή δόσεων όπως για τις δοκιμασίες με το οίδημα του ποδιού. Μπορεί να παρατηρηθεί αντι-αναλγησία στην δοκιμασία ζεστής πλάκας σε ποντικό. Ωστόσο, παρατηρήθηκε μικρή στερεοχημική προτίμηση σε αντίθεση με τις παραπάνω δοκιμές όπου οι ενώσεις 3R, 4R είναι περισσότερο δραστικές από τα 3S, 4S εναντιομερή. Τέλος, σύμφωνα με προηγούμενες αναφορές για τα φυσικώς απαντώμενα οξέα πλευρικής αλυσίδας πεντυλίου, τα συνθετικά οξέα έδειξαν μικρή δραστικότητα στην παραγωγή καταληψίας στον ποντικό, υποδηλώνοντας ότι θα ήταν μη-ψυχότροπες στον άνθρωπο.”
Όπως γνωρίζουμε, ο Λύκος είναι μια φλεγμονώδης και ανοσοποιητική δυσλειτουργία, επομένως η στόχευση των φλεγμονωδών και συναφών ανοσολογικών αποκρίσεων μπορεί να είναι μια βιώσιμη θεραπευτική επιλογή για τη θεραπεία του ΣΕΛ.
Τα κανναβινοειδή δεν είναι μόνο για την ανακούφιση της φλεγμονής και της ανοσολογικής δυσλειτουργίας. καθώς οι ασθενείς με ΣΕΛ τείνουν να υποφέρουν από πόνο στο σώμα και γενικευμένο πόνο, η χρήση κάνναβης θα μπορούσε να βοηθήσει στην αντιμετώπιση των συμπτωμάτων του πόνου και στη βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών με ΣΕΛ. Σύμφωνα με μια μελέτη[25] που περιελάμβανε 209 χρόνιους ασθενείς με μη-καρκινικό πόνο, η χρήση κάνναβης βελτίωσε τον πόνο, την ποιότητα του ύπνου και τη διάθεση και προκαλούσε μόνο ανεκτές ανεπιθύμητες ενέργειες συμπεριλαμβανομένης της ευφορικότητας και της ξηροστομίας.
[25] Ware MA, Doyle CR, Woods R, Lynch ME, Clark AJ “Cannabis use for chronic non-cancer pain: results of a prospective survey” (Η χρήση κάνναβης για χρόνιο μη καρκινικό πόνο: αποτελέσματα μιας προοπτικής έρευνας) Pain. 2003 Mar;102(1-2):211-6.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12620613
Περίληψη
“Έχει σημειωθεί ραγδαία αύξηση του ενδιαφέροντος για τη χρήση κάνναβης στον Καναδά. Διεξήγαμε μια έρευνα ερωτηματολογίου για να προσδιορίσουμε τον τρέχοντα επιπολασμό της φαρμακευτικής χρήσης κάνναβης σε ασθενείς με χρόνιο μη-καρκινικό πόνο, για να εκτιμήσουμε το μέγεθος της δόσης και τη συχνότητα χρήσης κάνναβης και να περιγράψουμε τα κύρια συμπτώματα για τα οποία ζητείται η ανακούφιση. Σε μια περίοδο 6 εβδομάδων στα μέσα του 2001, 209 ασθενείς με χρόνιο μη-καρκινικό πόνο προσλήφθηκαν σε ανώνυμη δια-τομεακή έρευνα. Εβδομήντα δύο (35%) άτομα ανέφεραν ότι έχουν χρησιμοποιήσει κάποτε κάνναβη. Τριάντα δύο (15%) ανέφεραν ότι είχαν χρησιμοποιήσει κάνναβη για ανακούφιση από τον πόνο (χρήστες πόνου) και ότι 20 (10%) άτομα χρησιμοποιούσαν επί του παρόντος κάνναβη για ανακούφιση από τον πόνο. Τριάντα οκτώ άτομα αρνήθηκαν ότι έκαναν χρήση κάνναβης για ανακούφιση από τον πόνο (χρήστες αναψυχής). Σε σύγκριση με τους μη χρήστες, οι χρήστες πόνου ήταν σημαντικά νεότεροι (P = 0,001) και ήταν πιθανότερο να είναι και χρήστες καπνού (P = 0,0001). Η μεγαλύτερη ομάδα ασθενών που έκαναν χρήση κάνναβης είχε πόνο που προκλήθηκε από τραύμα ή/και χειρουργική επέμβαση (51%) και η θέση του πόνου ήταν κατά κύριο λόγο στο λαιμό/το άνω μέρος του σώματος και στο μυοσκελετικό (68% και 65% αντιστοίχως). Η μέση διάρκεια του πόνου ήταν παρόμοια τόσο στους χρήστες πόνου όσο και στους χρήστες αναψυχής (8 έναντι 7 ετών, P = 0,7). Υπήρξε ευρύ φάσμα ποσοτήτων και συχνότητα χρήσης κάνναβης. Από τα 32 άτομα που χρησιμοποίησαν κάνναβη για πόνο, 17 (53%) χρησιμοποίησαν τέσσερις ρουφηξίες ή λιγότερο σε κάθε διάστημα δοσολογίας, οκτώ (25%) καπνίζουν ένα ολόκληρο τσιγάρο κάνναβης (joint) και τέσσερις (12%) καπνίζουν περισσότερα από ένα joints. Επτά (22%) από αυτά τα άτομα χρησιμοποίησαν κάνναβη περισσότερο από μία φορά την ημέρα, πέντε (16%) την χρησιμοποιούσαν καθημερινά, οκτώ (25%) την χρησιμοποιούσαν εβδομαδιαίως και εννέα (28%) την χρησιμοποιούσαν σπάνια. Ο πόνος, ο ύπνος και η διάθεση αναφέρθηκαν συχνότερα ως βελτίωση με τη χρήση κάνναβης και η ευφορικότητα και η ξηροστομία ήταν οι συχνότερα αναφερόμενες παρενέργειες. Καταλήγουμε στο συμπέρασμα ότι η χρήση κάνναβης επικρατεί στον πληθυσμό με χρόνιο μη-καρκινικό πόνο, για ένα ευρύ φάσμα συμπτωμάτων, με σημαντική μεταβλητότητα των χρησιμοποιούμενων ποσοτήτων. Οι συζητήσεις μεταξύ ασθενών και παρόχων υγειονομικής περίθαλψης σχετικά με τη χρήση κάνναβης μπορούν να διευκολύνουν την εκπαίδευση και την παρακολούθηση και θα επιτρέψουν την παρακολούθηση των παρενεργειών και των πιθανών αλληλεπιδράσεων με άλλα φάρμακα. Οι κλινικές δοκιμές κάνναβης για τον χρόνιο μη-καρκινικό πόνο δικαιολογούνται.”
Συμπέρασμα
Δεδομένου ότι τα διαθέσιμα ερευνητικά στοιχεία περιορίζονται για να προτείνουμε κάνναβη ως μονοθεραπεία για την θεραπεία του Λύκου, είναι πάντα καλό να την χρησιμοποιήσει κάποιος ως συμπληρωματική θεραπεία με τις συμβατικές θεραπείες για καλύτερη αντιμετώπιση των συμπτωμάτων. Καθώς τα συμπτώματα κάθε ατόμου είναι διαφορετικά και ανταποκρίνονται διαφορετικά στη θεραπεία της κάνναβης, συνιστάται να ξεκινήσει κάποιος με μια μικρή δόση κανναβινοειδών, η οποία μπορεί να βελτιστοποιηθεί αργότερα με βάση την ανταπόκριση στην θεραπεία.
